SINDROME ANTIFOSFOLIPIDICO CATASTROFICO
COMUNICACION DE DOS FORMAS DE PRESENTACION

ALEJANDRO R. GRINBERG1, PAULA G. HELLER2, GABRIEL CORREA3, JUDITH F. SARANO4, FELISA C. MOLINAS2, MARIO A. NICASTRO5, CLARISA L. ALVAREZ6

1 Servicio de Clínica Médica, 2 Laboratorio Hematología Investigación, 3 Laboratorio Hematología Clínica, 4 Servicio de Inmunología, 5 Servicio de Hematología Clínica y 6 Servicio de Anatomía Patológica, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

Key words: antiphospholipid syndrome, systemic lupus erythematosus, antiphospholipid antibodies, thromboses

Resumen

El síndrome antifosfolipídico (SAFL) se caracteriza por la presencia de abortos espontáneos, trombo- sis arteriales y venosas, trombocitopenia y el hallazgo de anticuerpos antifosfolipídicos en sangre. En una minoría de los casos tiene un curso rápidamente fatal. Presentamos dos pacientes jóvenes con lupus eritematoso sistémico (LES) y anticuerpos antifosfolipídicos, que desarrollaron un cuadro agudo que rápidamente les provocó la muerte. Si bien el cuadro clínico y de laboratorio fue distinto –en una paciente había predominantemente microtrombosis con anemia hemolítica microangiopática, similar a la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT), mientras que en la otra se evidenció trombosis de vasos pequeños y medianos, sin hemólisis–, en la autopsia de ambas pacientes se encontraron trombosis en múltiples órganos, configurando el cuadro de SAFL catastrófico. No hay casos descriptos de este síndrome desencadenado por neumonía por Pneumocistis carinii como se observó en una de nuestras pacientes.

Summary

Catastrophic antiphospholipid syndrome. Two forms of presentation. Antiphospholipid syndrome is characterized by recurrent fetal loss, arterial and venous thromboses, thrombocytopenia and circulating antiphospholipid antibodies. Few patients have a rapidly progressive, fatal outcome. We report two young patients with systemic lupus erythematosus and antiphospholipid antibodies who died after a short course of disease. Although clinical and laboratory findings differed in both patients –small vessel thromboses and microangiopathic hemolytic anemia mimicking thrombotic thrombocytopenic purpura predominated in one of the patients while small and medium size vessel thromboses without hemolysis were present in the other case– autopsy revealed widespread visceral thromboses in both of them, features consistent with a diagnosis of catastrophic antiphospholipid syndrome. This syndrome has not been reported to occur in association with Pneumocistis carinii pneumonia as we describe in one of our patients.

Dirección postal: Dr. Alejandro R. Grinberg, Servicio de Clínica Mëdica, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Combatientes de Malvinas 3150, 1427 Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11)4514-8707 E-mail: alejandrogrinberg@yahoo.com.

Recibido: 2-VIII-1999 Aceptado: 15-X-1999

El síndrome antiphospholipídico (SAFL) consiste en una combinación de eventos trombóticos, ya sea abortos espontáneos o episodios de trombosis arteriales y/o venosas, además de trombocitopenia y elevación de los títulos de anticuerpos antifosfolipídicos en sangre, sea anticuerpos anticardiolipina (ACL) o anticoagulante lúpico (AL)1. Este síndrome puede ser primario o asociarse a enfermedades autoinmunes2. En los últimos años se ha observado que una minoría de estos pacientes presentan clínicamente una forma aguda devastante3. Asherson denominó a esta forma de presentación «síndrome antifosfolipídico catastrófico», caracterizado por evidencia clínica de compromiso de múltiples órganos y evidencia histopatológica de oclusiones vasculares múltiples4. Describimos dos pacientes lúpicas que desarrollaron un SAFL catastrófico.

Casos clínicos

Caso 1

Paciente de 33 años de sexo femenino con diagnóstico de LES desde 1974 que desarrolló un curso crónico por lo cual fue tratada con prednisona y ciclofosfamida con buena respuesta clínica y de laboratorio. En 1991 se internó por fiebre y psicosis. Desarrolló rápidamente fenómeno de Raynaud, livideces, necrosis digitales, proctorragia, metrorragia, insuficiencia renal aguda, shock y coma. Al ingreso presentaba un hematocrito de 25%; 12.500 leucocitos/µl, recuento plaquetario normal, función renal normal, eritrosedimentación de 132 mm, factor anti-núcleo (FAN) positivo, anticuerpos anti-DNA negativo, test de Coombs negativo y niveles de complemento normales. Se detectaron ACL IgG e IgM en títulos elevados: Binding index ELISA: 227 (normal: 1.13 ± 0.21) y 5.9 (normal: 1.02 ± 0.34) respectivamente y tenía pruebas para AL y VDRL positivas. El electrocardiograma mostraba ondas Q prominentes en DII, DIII y avF. La radiografía de tórax era normal. Posteriormente la paciente desarrolló plaquetopenia de 4.000/µl, insuficiencia renal aguda, LDH de 1.200 UI/l y el examen de sangre periférica demostró numerosos esquistocitos. Los dosajes de productos de degradación del fibrinógeno (PDF) y de Dímeros D fueron negativos. Se realizó una tomografía computada de cerebro que demostró múltiples imágenes hipodensas en ambos hemisferios. La punción lumbar reveló un líquido cefalorraquídeo normal. Una biopsia rectal demostró trombosis de pequeños vasos. Se administró prednisona y ciclofosfamida en pulsos y aspirina. La paciente falleció y en la autopsia se encontró trombosis en la microcirculación, en capilares y arteriolas del cerebro, bazo, miocardio (Figura 1); severa colitis y pancreatitis isquémicas y endocarditis trombótica no bacteriana. Tenía además un carcinoma escamoso de cuello uterino con metástasis pleurales, óseas y hepáticas.

Caso 2

Paciente de 28 años de sexo femenino con antecedentes de lupus eritematoso sistémico desde 1995. En abril de 1998 se internó por actividad lúpica, se trató con prednisona y evolucionó favorablemente. En junio de 1998 se internó por fiebre e insuficiencia respiratoria, constatándose un distress respiratorio agudo del adulto, por lo cual inició asistencia respiratoria mecánica. Presentaba acrocianosis, livideces en miembros inferiores y lesiones purpúricas en manos y pies. Tenía hematocrito de 34%; función renal normal; pO2, 26 mm Hg; pCO2, 22 mm Hg; pH, 7.48; bicarbonato, 21 meq/l; a/A 0.19; PA/FIO2; 123; LDH; 1097 UI/l; eritrosedimentación, 98 mm; pruebas de coagulación normales y plaquetas en el límite inferior normal, FAN, anti-DNA y anticuerpos anti-Ro positivos, complemento normal y anticuerpos anti-HIV negativos. El dosaje de ACL de isotipo IgG fue positivo débil (Densidad Optica > a +3 DS y < a +5 DS normales). El dosaje de anticuerpos anti-B2 glicopro-teínas fue negativo. En el frotis periférico no había esquistocitos pero mostraba desviación a la izquierda con aumento de formas en cayado, así como de la granulación y vacuolas citoplasmáticas en polimorfonucleares. La radiografía de tórax mostró infiltrados difusos intersticio-alveolares bilaterales. El electrocardiograma demostró supradesnivel del ST en cara inferior e infradesnivel del ST en la cara anterolateral. Posteriormente desarrolló neumotórax bilateral espontáneo por lo que se colocaron tubos de drenaje pleural. Se realizó un lavado broncoalveolar y se diagnosticó neumonía por Pneumo-cistis carinii, por lo que recibió trimetroprima-sulfametoxazol. Evolucionó desfavorablemente, se constató plaquetopenia de 16.000/µl, el dosaje de PDF fue positivo en títulos bajos (1/20), pero no se detectaron dímeros D, desarrolló shock y falleció. La autopsia reveló múltiples trombosis venosas y arteriales en bazo, pulmón, riñón (Figura 2A), estómago y corazón con endocarditis trombótica no bacteriana en la válvula mitral (Figura 2B). Se hallaron signos anatómicos de LES y una neumonía bilateral por Pneumocistis carinii.

Discusión

En los últimos años se observó que los pacientes con SAFL pueden presentarse en una forma devastadora, llamada catastrófica, caracterizada desde el punto de vista clínico por compromiso de múltiples órganos y desde el punto de vista histopatológico por oclusiones vasculares múltiples, que provocan como resultado la muerte de los pacientes3. En 1991 Greisman publicó dos casos de pacientes con vasculopatía oclusiva de pequeños vasos, diseminada, no inflamatoria que tenían diagnóstico de síndrome antifosfolipídico asociado a LES5. Asherson fue el primero que en 1992 revisó y analizó esta forma de presentación en 10 pacientes y propuso el término síndrome antifosfolipídico catastrófico4. El diagnóstico diferencial de esta entidad con la vasculitis, el síndrome PTT o la coagulación intravascular diseminada (CID) es dificultoso, dado que el cuadro clínico y de laboratorio de estas entidades se superponen6. La primera paciente tenía los cinco criterios de PTT: anemia hemolítica microangiopática, púrpura trombocitopénica, manifestaciones neurológicas, fiebre, enfermedad renal y microtrombosis diseminada. Tenía además esquis-tocitos en el frotis de sangre periférica. De esta manera, fue difícil descartar un síndrome PTT asociado a LES7 o a cáncer8, enfermedades que la paciente padecía. La ausencia de actividad clínica, de laboratorio e histológica de LES alejó la posibilidad de asociación con esta entidad. Tampoco se encontraron signos histológicos de vasculitis. Con respecto a las neoplasias, la mayoría de los casos reportados de PTT ocurren en pacientes con adenocarcinomas8 y excepcionalmente se ha reportado la PTT asociada a carcinoma epidermoide9. La CID fue descartada dada la ausencia de PDF y de dímeros D. En esta paciente, los elevados títulos de anticuerpos antifosfolipídicos, sumados a la trombosis en la micro-circulación en varios órganos, de rápida evolución, avalan el diagnóstico de SAFL catastrófico6. En ausencia de anticuerpos antifosfolípidos el cuadro hubiera sido indistinguible del PTT clásico. La segunda paciente no tenía criterios de PTT y la CID también fue descartada dado que tenía títulos bajos de PDF y de dímero D y porque tenía compromiso de vasos de mayor calibre. Tampoco se encontraron signos clínicos ni histológicos de actividad lúpica ni de vasculitis. En esta paciente llamaron la atención los títulos bajos de ACL, pero está descripto el consumo de estos anticuerpos durante el curso de los eventos trombóticos10 e inclusive se ha publicado el síndrome antifosfolipídico en ausencia de anticuerpos anticardiolipina IgG11. Alrededor del 80% de los pacientes con síndrome antifosfolipídico catastrófico tienen compromiso renal, que por frecuencia es el órgano más comprometido y usualmente se acompaña de hiperten-sión arterial. Desde el punto de vista histopatológico presentan, al igual que estas dos pacientes, una microan-giopatía trombótica3. El pulmón es el segundo órgano más frecuentemente compometido (66%), se han descripto pacientes con múltiples émbolos pulmonares3 y pacientes con trastorno respiratorio agudo del adulto12, asociados al síndrome antifosfolipídico catastrófico. La segunda paciente tuvo trombosis en la vasculatura pulmonar, sin embargo el trastorno respiratorio agudo del adulto podría justificarse por la neumonía por Pneumocistis carinii que padeció. En la revisión de 50 pacientes con AFL catastrófico, el 22% tenía una causa desencadenante como infección, drogas, cirugía, postparto y/o suspensión del tratamiento anticoagulante o antiagregante3. No hay casos descriptos de neumonía por Pneumocistis carinii como causa desencadenante como podría ser el cuadro de la segunda paciente. El 56% de los pacientes tenían compromiso del sistema nervioso central; en la mayoría de los casos se evidenciaron microtrombos en el cerebro3, como se observó en la primer paciente. El 38% tenía compromiso del tracto gastrointestinal; la primer paciente tenía trombosis mesentérica y pancreática y solamente hay referencia de 6 pacientes descriptos con trombosis pancreática3. El compromiso cardíaco se describió en un 50% de los pacientes; la mayoría tenía múltiples microtrombos miocárdicos en la autopsia3 al igual que nuestras dos pacientes. Además en la autopsia de ambas se evidenciaron lesiones valvulares cardíacas, descriptas en el 32% de los pacientes con SAFL, porcentaje significativa-mente mayor que en pacientes con LES sin SAFL3. La rapidez y la gravedad de la evolución de estas dos pacientes no permitieron realizar el diagnóstico de su enfermedad en vida. Nosotros concluimos que estas dos pacientes lúpicas desarrollaron una complicación poco habitual, el SAFL catastrófico. Esta entidad debe ser tenida en cuenta en enfermos con anticuerpos antifosfo-lipídicos, que sin evidencias de actividad lúpica o CID presenten trombosis en la microcirculación de rápida evolución, asociada a signos de disfunción multiorgánica, o en aquellos pacientes que desarrollen un síndrome similar a la PTT.

Bibliografía

1. Hughes GVR. The anticardiolipin syndrome. Clin Exp Rheumatol 1985; 3: 285-6.
2. Asherson RA, Piette JC, Cervera R. Primary, secondary, catastrophic and other variants of the antiphospholipid syndrome. In: RA Asherson et al (eds). The antiphos-pholipid syndrome. Boca Raton Fla.; CRC Press, 1996; p 249-57.
3. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Medicine 1998; 77: 195-207.
4. Asherson RA. The catastrophic antiphospholipid syndro-me. J Rheumatol 1992; 19: 508-12.
5. Greisman SG, Thayparan RS, Godwin TA, et al. Occlusive vasculopathy in systemic lupus erythematosus. Asso-ciation anticardiolipin antibodies. Arch Intern Med 1991; 151: 389-92.
6. Asherson RA, Cervera R, Font J. Multiorgan thrombotic disorders in systemic lupus erythematosus: A common link? Lupus 1992; 1: 199-203.
7. Musio F, Bohen EM, Yuan CM, et al. Review of thrombotic thrombocytopenic purpura in the setting of systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1998; 28: 1-19.
8. Gordon LI, Kwaan HC. Cancer and drug-associated thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome. Semin Hematol 1997; 34: 140-7.
9. Tapp E, Ralston A: Thrombotic microangiopathy asso- cia-ted with squamous carcinoma. Br Med J 1969; 4: 209-10.
10. Drenkard C, Sánchez-Guerrero J, Alarcón-Segovia D. Fall in antiphospholipid antibody at time of thrombooclussive episodes in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1989; 16: 614-617.
11. Kennedy M, Jackson J, Khan I, et al. Catastrophic anti-phospholipid syndrome in the abscence of IgG anti-cardiolipin antibodies. Scand J Rheumatol 1995; 24: 389-92.
12. Ghosh S, Walters HD, Joist JH, et al. Adult respiratory distress syndrome associated with antiphospholipid antibody syndrome. J Rheumatol 1993; 20: 1406-8.

Fig. 1.– Trombosis en capilares miocárdicos.
Fig. 2A.– Trombosis en capilares glomerulares.
Fig. 2B.– Endocarditis atípica no bacteriana de válvula mitral.