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AUTOTRASPLANTE EN NEOPLASIAS
OCHO AÑOS DE EXPERIENCIA EN UNA SOLA INSTITUCION EN TRASPLANTE
AUTOLOGO DE CELULAS PROGENITORAS HEMATOPOYETICAS EN ENFERMEDADES
HEMATOLOGICAS MALIGNAS Y EN TUMORES SOLIDOS*
GUSTAVO A. MILONE,
JULIANA MARTINEZ ROLON, ISOLDA I. FERNANDEZ, CLAUDIA S. CORRADO,
PABLO M. DESMERY, MARIA CECILIA DIGNANI, MARIANA JUNI, SANTIAGO
PAVLOVSKY
FUNDALEU, Centro de
Internación e Investigación Clínica Angélica Ocampo, Buenos
Aires
* Este trabajo mereció el Premio «Academia Nacional de
Medicina 1999»
Resumen
Entre
agosto 1991 y diciembre 1998, 400 pacientes (linfoma: 197,
leucemia aguda: 86, mieloma múltiple: 70 y tumores sólidos 47)
recibieron un trasplante autólogo. Todos los pacientes fueron
movilizados con quimioterapia más G-CSF. Luego de la infusión se
utilizó G-CSF. La recuperación de neutrófilos fue similar en
todos los grupos; en pacientes con leucemia aguda y mieloma
múltiple la recuperación de plaquetas fue más lenta. La muerte
relacionada al trasplante fue 4.5%. El estado de la enfermedad al
momento del procedimiento fue el principal factor pronóstico. Con
una mediana de seguimiento de 23 meses la SLE a 60 meses fue de
46% para linfomas de bajo grado, 44% para linfomas de grado alto e
intermedio, 58% para enfermedad de Hodgkin, 45% para leucemia
mieloblástica aguda, 38% para tumores sólidos y 15% para mieloma
múltiple. A 60 meses la probabilidad actuarial de supervivencia
fue 67% para linfomas de bajo grado, 47% para linfomas de grado
alto e intermedio, 75% para enfermedad de Hodgkin, 52% para
leucemia mieloblástica aguda, 54% para tumores sólidos y 25%
para mieloma múltiple. Se concluye que el trasplante autólogo de
progenitores hematopoyéticos indujo una recuperación
hematopoyética rápida y completa. Los resultados obtenidos son
similares a los publicados en la literatura, siendo discutido el
rol en pacientes con tumores sólidos. La muerte relacionada fue
baja sin fallos tardíos del injerto.
Abstract
Eight
years of autologous progenitor cell transplantation in patients
with hematological diseases and solid tumors in a single
institution. Between August 1991 and December 1998, 400
patients (lymphomas: 197; acute leukemia: 86; multiple myeloma: 70
and solid tumors: 47) were admitted for autologous
transplantation. All patients were mobilized with chemotherapy
plus G-CSF. The hematological recovery was similar in all disease
groups. Patients with acute leukemias and multiple myeloma had a
slower platelet recovery. Treatment-related death was 4.5%. The
status of the disease at diagnosis was the most significant
prognostic factor. With a median follow-up of 23 months the
probability of event-free survival at 60 months was 46% for low
grade lymphoma, 44% for intermediate and high grade lymphoma, 58%
for Hodgkin’s disease, 45% for acute myeloblastic leukemia, 38%
for solid tumors and 15% for multiple myeloma. The probability of
survival at 60 months was 67% for low grade lymphoma, 47% for
intermediate and high grade lymphoma, 75% for Hodgkin’s disease,
52% for acute myeloblastic leukemia, 54% for solid tumors and 25%
for multiple myeloma. It can be concluded that autologous
progenitor cell transplantation induces a complete and faster
hematological recovery in all groups of patients without any late
graft failure. Results are similar to those published in the
literature. The treatment-related death was low and acceptable.
Dirección postal: FUNDALEU, J.E. Uriburu 1450, 1114
Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4807-1313 E-mail:fundaleu@datamarkets.com.ar
El empleo de células progenitoras periféricas (CPP) y/o médula
ósea (MO) como rescate de la hematopoyesis luego de terapias
mieloablativas, se ha ido incrementando en los últimos años en
pacientes con leucemia, linfoma, mieloma múltiple y tumores
sólidos.
En sus inicios las CPP fueron utilizadas como una fuente de
células madres hematopoyéticas para tratar pacientes que
presentaban infiltración medular o extensas áreas de
radioterapia que comprometían sobre todo la región pelviana. Con
el fin de lograr una recolección adecuada de células
mononucleares y obtener un inóculo que produjera una
recuperación hematológica adecuada estos pacientes necesitaban
realizar entre 6 y 10 procedimientos de leucoféresis1, 2. Esta
recuperación no difería de la observada en pacientes en los que
se utilizaba la médula ósea como fuente de células madres
hematopoyéticas.
Por otro lado, con la utilización de CPP no movilizadas más MO,
no se aceleraba la recuperación hema-tológica3. Diversos
estudios demostraron que se producía una recuperación
hematológica más rápida en un grupo de pacientes que utilizaban
factores estimulantes de colonias granulocito macrófago (GM-CSF)
y granu-locítico (G-CSF) luego del trasplante de MO cuando se los
comparaba con pacientes que habían recibido placebo4, 8. Sin
embargo, en ninguno de estos estudios se observaron diferencias en
la recuperación plaquetaria.
La utilización de CPP movilizadas con quimioterapia o factores
estimulantes de colonias G-CSF o GM-CSF han producido un
incremento en el número de células madres hematopoyéticas
recolectadas9, 12. Estos estudios demostraron que dichas células
movilizadas reducen el período de neutropenia y el requerimiento
trans-fusional de plaquetas luego de la terapia mieloablati- va12,
13.
El uso de altas dosis de quimioterapia asociadas a factores
estimulantes de colonias mejora aún más la recolección de
células madres hematopoyéticas14, 17. La combinación de CPP
asociadas a MO también demostró acelerar la recuperación
hematológica18. La eficacia de este procedimiento se ha basado en
su utilidad como consolidación en pacientes de alto riesgo con
enfermedades hematológicas malignas y tumores sólidos en primera
línea o en recaída24, 37.
En este trabajo evaluamos el programa de trasplante autólogo de
progenitores hematopoyéticos en pacientes con enfermedades
hematológicas malignas y tumores sólidos, al cabo de 8 años de
experiencia consecutiva, analizando la recuperación
hematopoyética, el soporte y su efecto en la supervivencia global
y libre de eventos en los pacientes.
Pacientes y métodos
Características de los pacientes
Entre agosto 1991 y diciembre 1998 se realizaron 400
trasplantes autólogos de células progenitoras hematopoyéticas
en pacientes con distintas enfermedades hematológicas y tumores
sólidos. Todos los pacientes fueron evaluados a marzo de 1999 con
un tiempo mínimo de seguimiento de 90 días y una mediana de 23
meses.
Los pacientes ingresaron al programa de acuerdo a criterios de
elegibilidad definidos previamente, los cuales fueron: pacientes
con enfermedad quimiosensible, definida la misma como una
respuesta al esquema de quimioterapia superior o igual al 50%,
edad menor de 70 años, un performance status por escala de
Karnofsky > 80% y sin disfunción orgánica. Las
características de los pacientes de acuerdo al diagnóstico, edad
y sexo, se detallan en Tabla 1.
Movilización y recolección de células progenitoras
hematopoyéticas
Todos los pacientes fueron movilizados con quimioterapia
seguidos de factor estimulante de colonias granulocítico (G-CSF)
que se inició 24 hs después de finalizada la quimioterapia, a
una dosis de 5 mcg/kg/día SC; la recolección de los progenitores
hematopoyéticos periféricos se realizó con una cifra de
leucocitos > 5,0 x 109/l y determinación diaria de células
CD34+ en sangre periférica. En 110 pacientes se realizó una sola
leucoaféresis para obtener un producto óptimo y en sólo 5
pacientes se hicieron tres procedimientos consecutivos para
alcanzar un número mínimo de células CD34+; el resto de la
población realizó 2 procedimientos.
En 50 pacientes la MO fue obtenida al día siguiente de
finalizadas las leucoaféresis en forma programada, a través de
múltiples punciones en ambas crestas ilíacas bajo anestesia
general en quirófano.
La quimioterapia de movilización dependió de cada patología.
Los pacientes con leucemia mieloblástica aguda (LMA) fueron
movilizados con altas dosis de citosina arabinósido 12 gr/m2 y
mitoxantrona 24 mg/m2. La ciclofosfamida a una dosis de 3 a 4
gr/m2 fue utilizada en pacientes con LMA y leucemia linfoblástica
aguda (LLA) y 4.5 gr/m2 en pacientes con mieloma múltiple (MM).
Para los pacientes con linfomas se utilizó el esquema de
quimioterapia convencional (CAVPE, ESHAP, MINE, DHAP, ICE).
Para realizar las leucoaféresis se colocó un catéter de doble
lumen de 12 French (Quinton, Arrow, Cook). Las mismas fueron
realizadas en los primeros años con la Haemonetics V50 plus
procesándose 10.000 ml de sangre durante cada recolección; a
partir de julio de 1996 se comenzó a utilizar el procesador
celular de flujo continuo Fenwal CS 3.000 plus procesándose entre
5 y 6 volemias por día. No se utilizaron técnicas de purga para
MO.
Criopreservación
Los productos obtenidos de las leucoaféresis y de la
recolección de MO fueron procesados con el objetivo de disminuir
el volumen total y la concentración final de hematíes < 20%
en MO y < 10% en los progenitores periféricos; luego el
producto se criopreservó en igual volumen con una solución de
40% de RPMI 1.640 + 40% de plasma autólogo o albúmina humana +
20% de dimetil-sulfóxido (DMSO) para llegar a una concentración
final del mismo del 10%. Todos los productos fueron procesados en
una cámara de descenso programado de temperatura (Cryo-Med,
MtClemens, MI) y almacenados en nitrógeno líquido.
En los productos obtenidos se evaluó el número de células
nucleadas totales, células mononucleadas y CD34+ y CD45 dim + por
citometría de flujo.
Terapia ablativa e infusión de progenitores hematopoyéticos
El tipo de régimen empleado varió de acuerdo a cada
patología y se detalla en la Tabla 2.
Los pacientes de alto riesgo con leucemia mieloblástica o
linfoblástica aguda fueron aquellos que necesitaron 2 cursos de
inducción para obtener remisión completa, o se encontraban en
segunda remisión completa al momento del trasplante.
En los pacientes con cáncer de mama se cambió de esquema de
condicionamiento ICE por CVB a partir de septiembre de 1995; las
dosis de busulfán se redujeron de 16 mg/kg a 14 mg/kg a partir de
marzo de 1996 y en noviembre del mismo año todas las leucemias
recibieron busulfán y ciclofosfamida sin etopósido.
El procedimiento de infusión de las CPP y MO se realizó a
través de un catéter central en un tiempo de 30 minutos, previo
descongelamiento de cada bolsa en un baño térmico a 40°C. A
partir de junio de 1995 todos los productos fueron descongelados y
posteriormente lavados con partes iguales de solución
fisiológica con la finalidad de disminuir la cantidad de DMSO y
hemoglobina libre y evitar efectos tóxicos indeseados.
Luego de la infusión todos los pacientes recibieron G-CSF en
forma subcutánea en 4 formas diferentes: a partir del día +1 los
tres primeros grupos a una dosis de 10 mcg/kg/día (22 ptes), 5
mcg/kg/día (26 ptes) y 2.5 mcg/kg/día (167 ptes), el último
grupo recibió 100 mcg/día a partir del día +5 (185 ptes); el
mismo se discontinuó una vez obtenido un recuento de neutrófilos
³ 2.0 x109/l en 2 días consecutivos. Todos los pacientes fueron
internados en habitaciones privadas con unidades de flujo laminar
o con filtros de partículas de alta eficacia (HEPA) hasta
alcanzar una cifra de neutrófilos > 0.5x109/l.
Todos los productos sanguíneos fueron irradiados con 20 Gy. Las
transfusiones de plaquetas de dador único fueron indicadas cuando
los pacientes tenían un recuento de plaquetas < 10.0x109/l o
< 20.0x109/l en caso de presentar fiebre o hemorragia. La
transfusión de glóbulos rojos se utilizó para mantener un
hematocrito > 25%.
La profilaxis antibiótica utilizada fue fluorquinolonas más
fluconazol desde el día -3 hasta la aparición de fiebre o la
recuperación de neutrófilos ³ 1.0x109/l. Ante el primer
episodio de fiebre ³ 38°C todos los pacientes recibieron
antibióticos de amplio espectro; luego del tercer día de
persistencia de fiebre se inició Anfotericina B. El aciclovir fue
utilizado desde el día -3 hasta la recuperación de neutrófilos
³ 0.5 x 109/l.
Consideraciones estadísticas
El estudio fue aprobado por el comité de ética de la
institución. Todos los pacientes dieron su consentimiento para
ingresar a este programa. El tiempo de recuperación hematológica
fue determinado por el número de días luego del trasplante en
obtener una cifra de neutrófilos ³ 1.0 x 109/l y de plaquetas ³
25.0x109/l. Todas las comparaciones numéricas entre los grupos
que recibieron CPP y CPP más MO fueron realizadas con el test
no-paramétrico Mann-Whitney. La recuperación hematológica y el
soporte también fue analizado con dicho test.
Se realizaron varios análisis de regresión múltiple lineal con
el fin de hallar posibles factores pronósticos en la
recuperación hematológica. La probabilidad de supervivencia y
supervivencia libre de eventos fue determinada por el test de
Kaplan-Meier y la comparación estadística (remisión completa
versus remisión parcial) fue comparada con el Log-Rank test.
Resultados
Recuperación hematológica de acuerdo a la fuente de células
Se comparó la recuperación hematopoyética en 50 pacientes
que recibieron altas dosis de quimioterapia seguido de CPP
movilizadas más MO y 350 pacientes que recibieron CPP solas. No
hubo diferencias en la media de días para obtener una cifra de
neutrófilos ³ 1.0x109/l siendo 12 días para ambos grupos. La
recuperación de plaquetas a un recuento ³ 25.0x109/l fue 14
días para los dos grupos. No hubo diferencias en la media del
número de unidades de glóbulos rojos y plaquetas transfundidas,
en los días de fiebre ³ 38°C, días de antibióticos y en los
días de internación.
Recuperación hematológica de acuerdo al diagnóstico
No se observaron diferencias estadísticas significativas en la
mediana de días para la recuperación de neutrófilos a ³
1.0x109/l en pacientes con tumores sólidos, mieloma múltiple,
leucemia aguda y linfoma (12, 12, 11 días respectivamente). La
mediana de días para recuperación de plaquetas a ³ 25.0x109/l
fue más lenta para los pacientes con leucemia aguda (49 días) y
MM (29 días), comparado con aquellos pacientes con linfoma (16
días) y tumores sólidos (14 días) (p = 0.006).
No hubo diferencias en la recuperación hematológica cuando se
comparó a los pacientes por grupos etarios, estado de la
enfermedad al trasplante, sexo, número de células mononucleadas
y células CD34+ infundidas. (Tabla 3).
Dosis de G-CSF post-trasplante
Se analizaron cuatro grupos de pacientes (ptes) en forma
retrospectiva de acuerdo a las dosis de G-CSF recibidas: 10
µg/kg/día (22 ptes), 2 µg/kg/día (26 ptes), 2.5 µg/kg/día
(167 ptes), todos a partir del día +1 y 185 ptes que recibieron
100 µg/día desde el día +5. No se observaron diferencias en la
recuperación de neutrófilos entre los cuatro grupos, pero se
observó una recuperación plaquetaria más rápida en los
pacientes que recibieron 100 µg/kg desde el día +5. El mismo se
discontinuó una vez obtenido un recuento de neutrófilos ³
2.00x109/l en 2 días consecutivos.
Toxicidad
La toxicidad y el soporte clínico y transfusional durante la
internación se detallan en la Tabla 4.
La mortalidad relacionada al procedimiento fue 4.5%. Una paciente
de 18 años de edad con diagnóstico de LMA en primera remisión
completa que recibió la combinación de CPP más MO, desarrolló
una hemorragia en SNC durante el período de trombocitopenia
severa con refractariedad a la transfusión de plaquetas,
falleciendo el día +47 luego de una cirugía para drenaje de un
hematoma intracerebral. Diecisiete pacientes que recibieron CPP
fallecieron, de los cuales 5 con diagnóstico de LMA de 62, 57,
54, 39 y 25 años (2 por CMV al día +52 y +66, y 3 por sepsis el
día +9, +10 y +34); 3 pacientes con enfermedad de Hodgkin (Eh) de
29, 35 y 50 años (1 por hiponatremia dilucional con edema cerebal
agudo, uno por muerte súbita y otro por sepsis, al día +1, +4, y
+ 10); 2 pacientes con linfoma no Hogdkin (LNH) de 54 y 61 años
de edad por sepsis el día +34 y +41; 5 pacientes con MM de 64,
55, 54, 48 y 48 años de edad (1 fallecido sin recuperación
hematológica y con progresión de enfermedad al día +60, 1 por
sepsis al día +85, 3 por enfermedad venooclusiva hepática (EVH)
al día +52, +23 y +14 respectivamente). En seis pacientes se
realizó el diagnóstico de EVH, en dos casos se confirmó por
biopsia transyugular (una LMA y un meduloblastoma al día +28 y
+25); en estos últimos pacientes la recuperación fue completa.
Ciento veintinueve pacientes (32%) fallecieron por otras causas:
119 por progresión de enfermedad, 1 por suicidio por cuadro
depresivo y 4 pacientes desarrollaron segundas neoplasias: 3
pacientes con mieloma múltiple presentaron 2 LMA y 1 linfoma
asociado a virus de Epstein Barr y un paciente con un tumor
germinal presentó una LMA; 2 pacientes por tromboembolismo de
pulmón, 1 por un accidente y 1 por sepsis alejada del trasplante.
Diecisiete pacientes presentaron reactivación de herpes zoster
sin complicaciones.
Supervivencia libre de eventos
Del total de 400 pacientes evaluados, 206 se encuentran vivos y
libres de eventos. La probabilidad actuarial de mantenerse libre
de eventos a 60 meses es del 57% para 147 pacientes trasplantados
en primera remisión completa (1RC), 44% para 101 pacientes en
segunda remisión completa (2RC+) y 15% para 152 pacientes
trasplantados en remisión parcial (RP+) (P=.00091) (Fig. 1). De
acuerdo a cada patología, la supervivencia libre de eventos a 60
meses para 105 pacientes con linfoma no Hodgkin de grado alto e
intermedio es del 44%, 46% para 35 pacientes con linfomas de bajo
grado y 58% para 57 pacientes con enfermedad de Hodgkin (Fig. 2).
En 77 pacientes con LMA la supervivencia libre de eventos al mismo
período de tiempo es del 45%, en 47 pacientes con tumores
sólidos 38% y en 70 pacientes con mieloma múltiple 15% (Fig. 3).
En la evaluación independiente considerando a los 140 pacientes
con diagnóstico de linfoma no Hodgkin de acuerdo al estado de la
enfermedad previo al trasplante se pudo observar una diferencia
estadísticamente significativa a favor de 51 pacientes en primera
remisión completa (66%) a 60 meses versus 36% y 19% en 45
pacientes en segunda remisión completa o más y en 44 pacientes
en remisión parcial respectivamente (p=0.0001) (Fig. 4). No se
consideró para este análisis a pacientes con LLA y tumores
sólidos por su pequeño número.
Supervivencia global
Ciento diecinueve pacientes fallecieron por progresión de
enfermedad y 29 por otras causas. A 60 meses la probabilidad
actuarial de supervivencia es del 63% para 147 pacientes
trasplantados en primera remisión completa, 55% y 32% para 101
pacientes trasplantados en segunda remisión completa y 152 en
remisión parcial respectivamente (P=0.031) (Fig. 5). De acuerdo a
cada patología, la probabilidad actuarial de supervivencia a 60
meses para 105 pacientes con linfoma no Hodgkin de grado alto e
intermedio (LNHAIG) es del 47%, 67% para 35 pacientes con linfoma
no Hodgkin de bajo grado (LNHBG) y 75% para 57 pacientes con
enfermedad de Hodgkin (Fig. 6). En los 77 pacientes con LMA la
probabilidad de supervivencia a 60 meses fue de 52%, en 70
pacientes con mieloma múltiple 25% y 54% en los 47 pacientes con
tumores sólidos (Fig. 7).
En el grupo de pacientes con LLA el número fue muy pequeño al
igual que la diversidad de diagnósticos en el grupo de pacientes
con tumores sólidos como para realizar un análisis estadístico
independiente.
Discusión
En este estudio se demuestra que la recuperación hematológica
luego del trasplante autólogo con CPP movilizadas con
quimioterapia más G-CSF o la utilización de la combinación de
CPP movilizadas y MO, resultó ser similar para ambos grupos. La
muerte relacionada al trasplante fue baja, 4.5%. No hubo
fallecidos por toxicidad en el grupo de pacientes con tumores
sólidos. El total de células nucleadas recolectadas fueron
infundidas en todos los pacientes, observándose falla parcial de
injerto en un solo paciente de 64 años con MM. En los inicios,
las CPP no movilizadas fueron utilizadas en pacientes que
presentaban infiltración neoplásica de la médula ósea o
irradiación extensa de la región pelviana. Este grupo requería
de 6 a 12 aféresis para alcanzar un número suficiente de
células nucleadas en el inóculo1, 2. No se observaron
diferencias en la recuperación hematológica cuando se comparó a
este grupo con aquellos que habían recibido MO sola o MO más CPP
no movilizadas3. Varios estudios demostraron que el empleo de
GM-CSF o G-CSF en trasplante autólogo aceleraba la recuperación
hematológica cuando se comparaba con pacientes que habían
recibido placebo. Sin embargo, no hubo impacto en cuanto a la
recuperación plaquetaria.
En un estudio previo analizamos la recuperación hematopoyética
en 174 pacientes con enfermedades hematológicas malignas y
tumores sólidos sometidos a trasplante autólogo que recibieron
células progenitoras hematopoyéticas periféricas solas o la
combinación con médula ósea no observándose diferencias entre
ambos grupos19.
Spitzer y col.20 demostraron que pacientes que recibieron CPP
movilizadas con G-CSF y GM-CSF y factores estimulantes
post-trasplante obtuvieron una recuperación de neutrófilos más
rápida (12 vs 21 días, P = 0.0008) y una internación más breve
(19 vs 21 días, P = 0.01) que el grupo control. No hubo
diferencias en las dos ramas en cuanto a días de fiebre,
episodios de sepsis y requerimiento transfusional. En un trabajo
previo realizado en nuestra institución comparamos diferentes
dosis de G-CSF luego de la infusión de células progenitoras y
diferentes días de inicio; en este trabajo no observamos
diferencias entre los distintos grupos, concluyendo que dosis
bajas de G-CSF a partir del día +5 son igualmente efectivas que
dosis altas a partir del día +1 para obtener una recuperación
hematopoyética rápida y completa21.
Varios investigadores han demostrado que se produce un aumento en
el número de células progenitoras en circulación, cuando se
utiliza movilización con quimioterapia y/o factores estimulantes
de colonias9, 12. Los pacientes que recibieron CPP movilizadas con
altas dosis de quimioterapia tuvieron un período de neutropenia
sustancialmente menor. También la recuperación plaquetaria fue
significativamente más rápida en este grupo de pacientes
comparado con aquellos que recibieron CPP no movilizadas o MO, 13
a 15 días versus 30 a 39 días1, 12, 13. Bishop y col1 observaron
que cuando se utilizaban CPP movilizadas con GM-CSF a dosis de 125
y 250 mcg/m2/día obtenían una recuperación de neutrófilos ³
0.5 x 109/l de 23 y 18 días respectivamente. En nuestro grupo los
pacientes con MM y leucemias agudas tuvieron una recuperación de
plaquetas más lenta que el resto. Esto probablemente se deba a la
exposición previa a agentes quimioterápicos que producen un
severo deterioro del compartimento medular de células madres
hematopoyéticas, como el melfalan por un lapso prolongado de
tiempo en pacientes con MM o varios ciclos de altas dosis de
Citosina arabinosida en pacientes con leucemias agudas. Otros
autores han encontrado que la exposición previa a altas dosis de
quimioterapia y el empleo de campos extensos de radioterapia
afectan en forma adversa el número de células CD34+, provocando
un retraso en la recuperación hematológica4, 18. Pettengell y
col23 han demostrado que una sola aféresis es suficiente para
obtener un inóculo rico en células nucleadas y células CD34+,
inclusive en pacientes que previamente habían recibido varios
esquemas de quimioterapia. En este trabajo la media de días para
alcanzar neutrófilos ³ 0.5x109/l y plaquetas ³ 25.0x109/l fue
de 9 y 10 días respectivamente.
Peters y col.24 publicaron los resultados de la recuperación
hematológica en un estudio secuencial no randomizado en pacientes
que recibieron CPP o MO movilizadas con GM o G-CSF. El uso de
G-CSF se asoció con una salida más rapida y un mayor número de
leucocitos durante la movilización, como así también se obtuvo
un mayor número de células nucleadas y células CD34+ luego de 3
aféresis, cuando se utilizó G-CSF en comparación con el GM-CSF.
Además el uso CPP movilizadas con G-CSF se asoció con una
reducción significativa del material hospitalario utilizado y de
los costos.
En nuestro grupo, los pacientes con leucemia mieloblástica aguda
tuvieron una supervivencia libre de eventos de 45% y sobrevida
global de 52%. Estos resultados son comparables con otros grupos
internacionales. Nuestro grupo en un trabajo previo demostró en
56 pacientes con LMA trasplantados en primera remisión completa
una SLE y SV a 30 meses de 61% y 62% respectivamente25. Schiller y
col.26 evaluaron la efectividad del procedimiento en 59 pacientes
con las mismas características demostrando 42% de los pacientes
se encontraban vivos y libres de enfermedad a 36 meses con una SV
de 49%. Harousseau y col.27 demostraron resultados similares
cuando compararon quimioterapia convencional, trasplante autólogo
y alogénico, no hallando diferencias significativas entre los
tres grupos. Burnett y col.28 analizaron 381 pacientes con LMA en
primera remisión completa que fueron randomizados a recibir
autotrasplante o quimioterapia convencional y observaron que la
SLE a 7 años fue estadísticamente diferente para los que
recibieron el trasplante (53%) comparado con el otro grupo (40%).
Otros autores han obtenido resultados similares utilizando el
trasplante como consolidación29.
Cuando analizamos los pacientes con linfomas encontramos una
diferencia estadística significativa en la SLE, de acuerdo al
estado pretrasplante, comparando primera remisión completa (78%),
segunda remisión completa (36%) y respuesta parcial (19%); con
una SV global de 59%. En el estudio de Parma30 se analizaron 188
pacientes con linfomas no Hodgkin de grado alto e intermedio en
recaída que fueron randomizados a recibir quimioterapia DHAP y
trasplante o DHAP sólo, habiendo una diferencia significativa a 8
años en la SLE y SV para la rama de trasplante confirmando un mal
pronóstico en el grupo de recaídas tempranas. Vitolo y col.31
utilizando al trasplante como tratamiento de primera línea en 50
pacientes con linfomas difusos a grandes células de alto riesgo
obtuvieron un 72% de remisiones completas con 69% de pacientes
vivos y libres de enfermedad y una supervivencia global de 50% a
32 meses. Otros autores32, 33 han demostrado una superioridad en
la utilización de altas dosis de quimioterapia y trasplante al
diagnóstico, en pacientes con linfoma, comparado con terapia
convencional.
En el grupo de pacientes con enfermedad de Hodgkin la SLE y SV a
60 meses es 74 y 58% respectivamente. El ABMTR34 evaluó 122
pacientes con enfermedad de Hodgkin que nunca obtuvieron remisión
y demostraron que a 36 meses la SLE y SV fue 38 y 50%
respectivamente.
Los 70 pacientes con mieloma múltiple se analizaron globalmente
en un solo grupo, obteniendo una SLE a 60 meses de 15% y con un
25% de pacientes vivos. Attal y col.35 evaluaron 200 pacientes con
mieloma múltiple y los randomizaron a recibir quimioterapia
convencional o autotrasplante obteniendo una diferencia
estadística-mente significativa a favor de las altas dosis con un
22 y 5% de remisiones completas respectivamente y una SLE a 5
años de 28 y 10% respectivamente. Harousseau y col.36 comparando
la utilidad de médula ósea y células progenitoras
hematopoyéticas periféricas obtuvieron resultados similares, con
una recuperación hematopoyética más rápida para el segundo
grupo.
En tumores sólidos el lugar que ocupa el trasplante debe aún ser
definido. El ABMTR37 analizó 1992 pacientes con cáncer de mama
reportadas al registro con una probabilidad de SLE a 36 meses de
65% para estadios II y 60% para los estadios III, comparado con
32% para pacientes metastásicas trasplantadas en remisión
completa versus 7% para el mismo grupo pero con respuesta parcial.
Analizando los 8 años de trabajo en nuestra institución podemos
concluir que las CPP obtenidas luego de la movilización con
quimioterapia y G-CSF tienen un impacto favorable en la
recuperación hematológica, similar a la que se observa con la
utilización de CPP movilizadas más MO. La utilización de una
sola aféresis, como así también las bajas dosis de G-CSF, en el
futuro pueden producir un impacto aún mayor en la disminución de
costos del trasplante con iguales resultados en la recuperación
hematológica. La eficacia del procedimiento ha sido demostrada en
nuestro grupo de pacientes con linfomas, sobre todo en aquellos en
remisión completa al momento del trasplante y en leucemia
mieloblástica aguda en primera remisión completa. En mieloma
múltiple se observó un aumento del porcentaje de remisión
completa, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia
global. El impacto del autotrasplante en tumores sólidos se
encuentra en revisión38, siendo su lugar de mayor eficacia la
utilización como consolidación en pacientes con buena respuesta
a la quimioterapia convencional.
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Abreviaturas
CMV citomegalovirus
CPP células progenitoras periféricas
DMSO dimetil-sulfóxido
EH enfermedad de Hodgkin
EVH enfermedad venooclusiva hepática
G-CSF factor estimulante de colonias granulocítico
GM-CSF factor estimulante de colonias granulocito-macrófago
LLA leucemia linfoblástica aguda
LMA leucemia mieloide aguda
LNH linfoma no-Hodgkin
MM mieloma múltiple
1RC primera remisión completa
2RC segunda remisión completa
RP remisión parcial
SLE supervivencia libre de eventos
SNC sistema nervioso central
SV supervivencia global
TABLA 1.– Características de los pacientes
Número de pacientes 400
Sexo: Masculino / Femenino 213/187
Edad: 0-21/ > 22 años 81/319
Leucemia mieloblástica aguda/ 77/9
Diag- Leucemia linfoblástica
nós- Linfoma no Hodgkin/ 140/57
tico Enfermedad de Hodgkin
Mieloma múltiple 70
Tumores sólidos 47
TABLA 2.– Esquemas ablativos
Linfomas no Hodgkin/ Hodgkin / Cancer de mama
BCNU 3000 mg/m2 IV día -6
VP16 2.4 gr/m2 infusión de 34 hs EV día -5 y -4
CFM 60 mg/kg/d IV + MESNA 60 mg/kg/d días -3 y -2
Mieloma múltiple
Melfalan 100 mg/m2/d IV días -4 y -3
Leucemias
Bajo riesgo:
Busulfán 1 mg/kg cada 6 horas PO días -7, -6, -5 y -4
CFM 60 mg/kg/d IV más MESNA 60 mg/kg/d días -3 y -2
Alto riesgo:
Busulfán 1 mg/kg cada 6 horas PO días -7, -6, -5, -4
VP16 2.4 gr/m2 infusión de 34 hs EV día -5 y -4
CFM 60 mg/kg/d IV + MESNA 60 mg/kg/d días -3 y -2
Tumores sólidos
Ifosfamida 10 g/m2 en 6 días, -7 a -3
Carboplatino 1.8 g/m2 en 6 días, -7 a -3
VP16 2.4 g/m2 en 6 días, -7 a -3
TABLA 3.– Recuperación hematopoyética
PMN > Plaq. >
# Pts 1x109/L 25x109/L
Diag- LMA/LLA 86 12 49
nós- LNH/EH 197 11 16
tico MM 70 12 29
Tumores sólidos 47 12 14
Status Remisión completa 240 12 14
R. parcial/refractaria 160 12 13
Sexo Masculino 202 11 14
Femenino 181 12 14
CMNx £ 10.0 117 11 12
108xkg 10.0-15.0 95 12 15
³ 15.0 188 12 14
CD34+ < 2.0 107 13 22
x 106xkg > 2.0-5.0 63 12 19
> 5.0 230 11 23
E 0-25 109 12 14
D 26-50 176 11 14
A > 50 115 12 14
D
TABLA 4.– Soporte y toxicidad de acuerdo al diagnóstico
Tumores
Diagnóstico Leucemias Linfomas Mielomas sólidos Total
Días con fiebre 5 3 3 4 4
% con anfotericina 50 24 23 40 31
Días con antibióticos 10 8 7 8 8
# Transfusiones de glóbulos rojos 6 3 6 5 4
# Transfusiones de plaquetas 10 3 8 7 6
% Mortalidad relacionada 8 2.5 7 4 4.7
al tratamiento
% EVH 1 0 6 2 1.5
% H. Zoster 6 5 3 0 4
Fig. 7.– Supervivencia global de acuerdo al diagnóstico
Fig. 2.– Supervivencia libre de eventos en linfomas: grado alto
e intermedio versus bajo grado versus Enfermedad de Hodgkin
Fig. 1.– Supervivencia libre de eventos de acuerdo al estado de
la enfermedad pretrasplante
Fig. 3.– Supervivencia libre de eventos de acuerdo al
diagnóstico
Fig. 4.– Supervivencia libre de eventos de acuerdo al estado de
la enfermedad pretrasplante
Fig. 6.– Supervivencia global en linfomas: grado alto e
intermedio versus bajo grado versus Enfermedad de Hodgkin
Fig. 5.– Supervivencia global de acuerdo al estado de la
enfermedad pre-trasplante
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