PROLACTINA E INFECCION POR HIV
LA HIPERPROLACTINEMIA ES UN HALLAZGO FRECUENTE EN INFECTADOS
POR HIV PERO NO SE CORRELACIONA CON LA CARGA VIRAL
ANTONIO MONTERO*1, ADRIA
G. GIOVANNONI1, LUISA SEN**2
1 Hospital Centenario,
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario; 2
Hospital de Pediatría J.P. Garrahan, Buenos Aires
* Miembro de la Carrera del Investigador Científico, Consejo de
Investigaciones de la Universidad Nacional de Rosario, (CIUNR)
** Miembro de la Carrera del Investigador del CONICET (Consejo
Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas)
Key words:
prolactin, hyperprolactinemia, cytokines, AIDS, HIV infection
Resumen
Aunque
algunos autores han comunicado hiperprolactinemia durante la
infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), las
circunstancias que determinan el aumento de las concentraciones de
prolactina (PRL) en sangre son poco conocidas. Con el objetivo de
estudiar la relación entre PRL en suero y otras variables clínicas
en infectados por el HIV se estudiaron 46 infectados y 17 controles
seronegativos. Las concentraciones de PRL en suero fueron
significativamente mayores en el grupo de infectados por el HIV (p =
0.022; Prueba de la U de Mann-Whitney), y exhibieron algún grado de
correlación con el título de IgG en suero (Rs = 0.42; p = 0.05,
Spearman-Rank). Por el contrario, los valores de PRL en suero no
guardaron correlación alguna con la carga viral de ARN-HIV-1
plasmática (Rs = 0.039; p = 0.841, Spearman-Rank). Estos datos
confirman el frecuente hallazgo de hiperprolactinemia en el curso de
la infección causada por el virus HIV con independencia de la tasa
de replicación viral. Tomando en cuenta el cierto grado de
correlación existente entre inmunoglobulinas y PRl en suero es
posible hipotetizar que la concentración de PRL en sangre podría
elevarse en respuesta a estímulos provenientes del sistema
inmunológico, como activación inmune inespecífica o secundaria a
infecciones se-veras.
Abstract
Hyperprolactinemia
is frequently observed during HIV infection but does not correlate
with viral burden. Although many authors have reported the finding
of hyperprolactinemia during the course of HIV infection, the
circumstances determining the rise of prolactin (PRL) concentrations
in serum are poorly understood. To analyze the relationships between
serum PRL and other clinical variables in HIV-infected patients, 46
HIV-infected patients and 17 seronegative controls were studied.
Serum PRL concentrations were significantly higher in the
HIV-infected group (p = 0.022). Furthermore, Serum PRL and serum IgG
correlated positively (Rs = 0.42; p = 0.05, Spearman-Rank). On the
contrary, serum PRL concentrations did not correlate with the
plasmic viral burden (Rs 0.039; p = 0.841), Our data confirm that
hyperprolactinemia is a frequent finding during the course of HIV
infection, and that serum PRL are independent of viral replication
kinetics. Considering that a positive correlation was found between
serum PRL and immunoglobulins, it is possible that serum PRL might
increase in response to non specific immunological activation, or
even in response to immunological activation at the onset of
infections.
Dirección postal: Dr. Antonio Montero, Dorrego 156, 2000
Rosario, Argentina
Fax: (54-0341) 4402768 e-mail: amontero@sede.unr.edu.ar
Recibido: 13-IX-1999 Aceptado: 2-VI-2000
Existen datos escasos y contradictorios acerca del rol cumplido
por la hormona prolactina (PRL) en el curso de la infección por el
virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). El análisis de los
resultados comunicados por un pequeño número de autores permite
asumir que la aparición de hiperprolactinemia resulta frecuente
durante la infección por HIV, como lo documentan el 50% de las
publicaciones que han analizado la cuestión1-4. Sin embargo, un
número similar de autores han hallado niveles normales de
prolactina en el suero de infectados por HIV, indicando que la
hiper-prolactinemia no es un fenómeno constante durante la
infección por HIV5-8.
Material y métodos
Población en estudio
Todos los infectados por el HIV asistidos durante un período de
dos meses se incluyeron en el presente estudio. Como controles se
tomó un grupo de pacientes libres de infección por el HIV que no
presentaban ninguna patología reconocida como causa de
hiperprolactinemia, definiendo como tal a toda concentración de PRL
en suero que exceda los 25 ng/ml. Los pacientes infectados por el
HIV fueron estratificados de acuerdo con la clasificación clínica
del Centro para Control de Enfermedades de Atlanta (CDC), y se
registraron los datos correspondientes a tratamiento antirretroviral
y duración del mismo.
Un diagnóstico de embarazo, colagenopatía, endocri-nopatía, tumor
de hipófisis, falla renal o cirrosis hepática, o la
administración regular de agentes dopaminérgicos o
antidopa-minérgicos, esteroides o contraceptivos orales fueron
criterios de exclusión para estudios y controles.
Determinaciones de laboratorio
En las muestras de sangre obtenidas de los infectados por el HIV
se cuantificaron las siguientes variables: subpoblaciones
linfocitarias (CD3+, CD8+, CD4+, CD19+ y células NK), carga viral,
PRL, inmunoglobulinas (Ig-) IgG, IgA e IgM. Las subpo-blaciones
linfocitarias se determinaron mediante citometría de flujo con
triple marcación mediante anticuerpos monoclonales. La carga viral
plasmática de ARN-HIV-1 en plasma se midió utilizando la técnica
Quantiplex branched-DNA (Chiron, Emeryville, CA), calibrada para un
umbral de detección de 500 copias de ARN por ml.
La concentración de PRL en suero fue medida mediante inmunoensayo
enzimático por micropartículas (MEIA) utilizando un equipo
Prolactin Reagent Pack (Abbott Labs, Chicago, Ill) en un
autoanalizador Abbott IMX de acuerdo con las especificaciones del
fabricante.
La medición de las concentraciones de IgG, IgA e IgM en suero se
realizó mediante una técnica de inmunoensayo turbidimétrico
usando los respectivos equipos IgG, IgA o IgM System Multi-test
(Merck Diagnostica, Darmstadt, Germany).
Consideraciones éticas: El presente estudio fue sometido a
evaluación y aprobado por el comité de ética de la Universidad
Nacional de Rosario.
Análisis estadístico
Los resultados correspondientes a pacientes y controles se
compararon mediante la prueba de la U de Mann-Whitney. El
coeficiente de correlación de Spearman-Rank fue utilizado para
analizar el grado de correlación entre dos variables cuantitativas
medidas con error estadístico.
Resultados
Se incluyeron 46 pacientes infectados por el HIV (33 hombres y 13
mujeres; 71.74% vs 28.26%) y 17 controles seronegativos (12 hombres
y 5 mujeres; 70.59% vs 29.41%). De acuerdo con los criterios del CDC
para la definición de caso clínico de SIDA, 15 infectados
pertenecían al estadio III y 31 al estadio IV. La distribución por
edad resultó similar en infectados y controles (promedio ± desvío
estándar: 35.10 ± 16.14 años vs 31.60 ± 7.09 años
respectivamente).
Las concentraciones de PRL en suero fueron signi-ficativamente
mayores en el grupo de pacientes infectados por el HIV al
compararlas con los valores hallados en los controles seronegativos
(p = 0.022; Prueba de la U de Mann-Whitney). La Fig. 1 muestra los
niveles de PRL en suero correspondientes a ambos grupos. Se detectó
hiperprolactinemia en 10 de los 46 infectados por el HIV (21.74%),
pero en ninguno de los 17 controles seronegativos (p = 0.032; prueba
de significación exacta de Fisher). Al analizar el grupo de
infectados por el HIV, 4 de los 10 pacientes que presentaron
hiperprolactinemia y 19 de los 36 pacientes que exhibieron
concentraciones normales de PRL en suero se hallaban bajo
tratamiento antirretroviral. Estas diferencias no resultaron
estadísticamente significativas (p = 0.48; prueba de significación
exacta de Fisher).
Las concentraciones de PRL en el suero de los 21 infectados que se
hallaban bajo tratamiento antirretroviral no mostraron diferencias
estadísticamente significativas al compararlas con los valores
hallados en los restantes 25 pacientes que no recibían tratamiento
antirretroviral (p = 0.339; prueba de la U de Mann-Whitney). Todos
los pacientes bajo tratamiento antirretroviral recibieron el mismo
esquema terapéutico (AZT+3TC+Indinavir).
La Tabla 1 muestra los valores del coeficiente de correlación R de
Spearman calculados en los infectados por el HIV tomando las
concentraciones plasmáti-cas de prolactina por un lado, y las
mediciones de subpo-blaciones linfocitarias CD3+, CD4+, CD8+, CD19+
y NK, carga viral plasmática, e inmunoglobulinas por el otro.
Cuando la población estudiada fue estratificada de acuerdo a la
presencia de niveles elevados de carga viral plasmática (superiores
a 10.000 copias/ml), no se hallaron diferencias estadísticamente
significativas en los niveles séricos de PRL hallados en ambos
grupos (p = 0.731; Prueba de la U de Mann-Whitney). La Fig. 2
muestra que los valores de PRL en suero no guardaron correlación
alguna con la carga viral plasmática (Rs = 0.039; p = 0.841,
Spearman-Rank). Por el contrario, las concentraciones de PRL en
suero mostraron algún grado de correlación con la concentración
de IgG en suero (Rs = 0.42; p = 0.05, Spearman-Rank).
Discusión
Aunque la PRL es actualmente reconocida como una citoquina9-10, y
la activación inmune persistente es una característica
inmunopatogénica común durante la infección por HIV, la causa y
el significado del hallazgo frecuente pero no constante de
hiperprolactinemia durante la infección causada por este agente
continúa por esclarecerse. Existen escasos y a veces
contradictorios datos acerca del rol que la hormona PRL cumple
durante la infección por HIV, y diferentes autores han obtenido
resultados opuestos al estudiar las concentraciones de PRL en el
suero de infectados por HIV. El análisis de esos hallazgos permite
concluir que la hiperprolactinemia es un hallazgo frecuente en
infectados por el HIV, ya que el 50% de las comunicaciones
informaron el hallazgo de hiperprolactinemia1-5. Sin embargo, este
fenómeno no constituye un hallazgo constante puesto que un número
similar de autores han hallado niveles normales de PRL en el suero
de infectados por el HIV6-9.
Los resultados del presente trabajo confirman que la detección de
hiperprolactinemia es un hallazgo frecuente durante el curso de la
infección por HIV. Asimismo, la falta de una correlación
significativa entre las concentraciones de PRL en suero y la carga
viral plasmática permite inferir que estas variables no están
directamente relacionadas. De este modo, aunque la aparición de
hiperprolactinemia probablemente resulte favorecida por la
infección por HIV, ella no puede considerarse como consecuencia
directa de esta infección. Naturalmente, si la hiperprolactinemia
fuese consecuencia directa de la infección por el HIV sería
lógico hallar una buena correlación con la carga viral
plasmática, conclusión que nuestros resultados no avalan.
Cuando se analizan las relaciones entre hiperprolac-tinemia y otros
parámetros clínicos conviene tomar en cuenta la prevalencia global
de hiperprolactinemia en humanos. A este respecto, dos
comunicaciones sirven para ilustrar la bajísima frecuencia de esta
condición clínica: En 1922, Batrinos y cols.11 estudiaron 4199
mujeres en edad fértil que presentaban trastornos mens-truales,
infertilidad, galactorrea o hirsutismo, hallando que el 3%
presentaban concentraciones plasmáticas de PRL superiores a 20
ng/ml. La prevalencia de hiperprolac-tinemia más pronunciada parece
todavía menos común: Un grupo de investigadores nipones que
condujo un estudio masivo de detección de hiperprolactinemia sobre
10.550 compatriotas en buen estado de salud halló concentraciones
de PRL superiores a 75 ng/ml en 1.2% de 2100 mujeres y 0.17% de 8450
hombres12. La comparación de estos guarismos con nuestros hallazgos
evidencia que los infectados por el HIV padecen una prevalencia de
hiperprolactinemia notablemente mayor que la población general13.
Dado que la PRL ejerce una actividad bifásica (activación a dosis
fisiológica e inhibición a altas dosis) sobre la síntesis de
IgG14, este efecto bien conocido sobre la síntesis de
inmunoglobulinas podría explicar parcialmente la débil
correlación hallada entre ambas variables de nuestra serie.
Nuestros resultados confirman la frecuente aparición de
hiperprolactinemia en el curso de la infección causada por el HIV,
sugiriendo fuertemente que este hallazgo es independiente del grado
de replicación viral. Considerando la correlación parcial hallada
entre inmuno-globulinas y PRL en suero es posible hipotetizar que la
concentración de PRL en sangre aumentaría en respuesta a
estímulos inmunológicos como la presencia de infecciones severas.
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TABLA 1.– Coeficientes de correlación entre prolactinemia y
otras variables inmunológicas
Pares de variables n Spearman R p
Prolactinemia y células CD3+ 35 – 0.057 ns
Prolactinemia y células CD4+ 46 0.033 ns
Prolactinemia y células CD8+ 35 – 0.113 ns
Prolactinemia y células CD19+ 35 – 0.115 ns
Prolactinemia y células NK 35 0.010 ns
Prolactinemia y carga viral 28 0.039 ns
Prolactinemia e IgG en suero 21 0.420 0.05
Prolactinemia e IgM en suero 21 0.073 ns
Prolactinemia e IgA en suero 21 – 0.105 ns
ns: no significativo
Fig. 2.– Carga viral plasmática y prolactinemia en infectados
por HIV.
Rs=0.039; p = 0.841, Spearman-Rank