ARTERIAS RADIALES HUMANAS AISLADAS
VASODILATADORES EN ARTERIAS RADIALES HUMANAS AISLADAS
GUSTAVO RINALDI1, DANIEL
NAVIA2, GUILLERMO VACCARINO2, ELISEO SEGURA2, JORGE ALBERTAL2
1 Departamento de
Ciencias Biológicas, Facultad de Ciencias Exactas, Universidad
Nacional de La Plata;
2 Servicio de Cirugía Cardiovascular, Instituto Cardiovascular de
Buenos Aires
Key words: radial artery, aortocoronary bypass,
mibefradil, diltiazem, verapamil, nitroglycerin
Resumen
Este
trabajo se diseñó para evaluar la efectividad de diversos
vasodilatadores aplicados tópicamente para prevenir la
hiperreactividad de las arterias radiales (AR) implantadas como
bypass aortocoronario. De cada uno de los remanentes de AR
provenientes de 20 pacientes operados se obtuvieron 4 anillos que se
incubaron por 30 minutos en condiciones control (n = 20) o en
presencia de 30 µM de diltiazem (DILT, n = 6), mibefradil (MIBE, n
= 4) o mezcla de verapamil + nitroglicerina (VP-NTG, n = 6). La
subsiguiente exposición a CIK 80 mM (en ausencia de
vasodilatadores) provocó una contracción sostenida en los anillos
control, que fue atenuada en un 35 ± 9% por DILT, 48 ± 13% por
VP-NTG y 69 ± 20% por MIBE (p < 0.05). La preincubación con
vasodilatadores provocó también la disminución de frecuencia e
intensidad de contracciones rítmicas espontáneas de la AR. En
anillos almacenados en frío por 24 hs y luego reestimulados con CIK
80 mM el efecto depresor fue aun evidente: DILT 53 ± 6%, VP-NTG 46
± 14% y MIBE 61 ± 9% (p < 0.05). El efecto del MIBE fue más
intenso y persistente que el de DILT o VP-NTG, aún a
concentraciones que provocan un igual efecto depresor inicial. Se
concluye que la exposición a vasodilatadores durante un período
equivalente a la duración de la preparación de la AR a implantar
produce una atenuación de la reactividad arterial que
proporcionaría una protección adicional contra el espasmo durante
el postoperatorio inmediato.
Abstract
Vasodilators
in isolated human radial arteries. This paper was designed to
evaluate the effectivity of several vasodilators, applied topically,
to attenuate the hyperreactivity of radial arteries (RA) implanted
as aorto-coronary bypass. Remnant segments of the RA were obtained
from 20 operations, and each of the segments was divided into 4
rings. The rings were incubated for 30 minutes in control conditions
(n = 20) or in presence of 30 µM of Diltiazem (DILT, n = 6), 30 µM
of mibefradil (MIBE, n = 4) or a mixture of 30 µM of verapamil + 30
µM of nitroglycerin (VP-NTG, n = 6). A subsequent exposure to KCI
80 mM (in absence of vasodilators) evoked a sustained contraction in
control rings, which was attenuated by 35 ± 9% by DILT, 48 ± 13%
by VP-NTG and by 69 ± 20% by MIBE (p < 0.05). Preincubation with
vasodilators also attenuated the rate and intensity of rythmic
contractions of the RA. In rings that were cold-stored during 24 hs
and then restimulated with KCI 80 mM the depressing effect was still
evident: DILT 53 ± 6%, VP-NTG 46 ± 14% and MIBE 61 ± 9% (p <
0.05). The effect of MIBE was more intense and persistent than that
of DILT or VP-NTG, even at concentrations eliciting a similar
initial depression of contraction. It is concluded that the exposure
to vasodilators during a period equivalent to the duration of the
surgical preparation of the RA produces an attenuation of the
arterial reactivity that might provide an additional protection
against RA spasm during the immediate postoperative period.
Dirección postal: Dr. Gustavo Rinaldi, Departamento de
Ciencias Biológicas, Facultad de Ciencias Exactas, 47 y 115, 1900
La Plata, Argentina
Fax: 54-0221-15-4592506 e-mail: rinaldi@nahuel.biol.unlp.edu.ar
Recibido: 9-XI-1999 Aceptado: 3-V-2000
Desde la introducción de las técnicas de revascula-rización
miocárdica directa1, 2 se han utilizado con este propósito
diversos vasos como la vena safena, las arterias mamaria interna y
radial, y algunas arterias viscerales3. El uso de la arteria radial
fue propuesto y realizado inicialmente por Carpentier en 19714, 5,
pero dos años más tarde el mismo autor recomendó el abandono de
la técnica debido a la alta incidencia de espasmo u oclusión de
este vaso demostrados en controles angiográficos postoperatorios.
Sin embargo, quince años más tarde se encontraron arterias
radiales funcionantes en pacientes en los cuales inicialmente se las
había considerado ocluidas6. Este hecho, unido a la disponibilidad
de vasodilatadores más efectivos y a técnicas más cuidadosas para
la exéresis y preservación del vaso, llevó a que este equipo
quirúrgico retomara el uso de la arteria radial para la
revascularización miocárdica6.
Para prevenir la aparición de espasmos se han utilizado dos
técnicas principales, a veces combinadas entre sí6, 9: 1) El
tratamiento tópico de la arteria con diversos vasodilatadores,
unido a su dilatación hidrostática, y 2) El tratamiento sistémico
intra y postoperatorio con vasodilatadores. Debido a los riesgos que
implica la administración sistémica de vasodilatadores,
especialmente en pacientes con disfunción ventricular severa, es
interesante la posibilidad de disponer de tratamientos tópicos
efectivos que permitan eliminar o al menos disminuir
cuantitativamente el tratamiento sistémico.
En este trabajo intentamos evaluar, utilizando segmentos de arterias
radiales humanas en una cámara de órgano aislado, la efectividad
de diversos vasodilatadores aplicados tópicamente para atenuar la
reactividad de la arteria radial frente a un estímulo contráctil.
A diferencia de otros estudios existentes en vasos aislados, no nos
proponíamos detectar la relajación vascular en presencia de
vasodilatadores, sino la persistencia de dicho efecto residual
cuando la droga ya no estaba en contacto con el preparado. Nuestra
hipótesis de trabajo fue que la exposición in vitro a las drogas
mencionadas durante un período breve podría atenuar la posterior
respuesta contráctil de la arteria radial aislada. Si esto
ocurría, podría interpretarse como un efecto protector de la droga
ante la aparición de espasmos, y las condiciones más controladas
que se emplean in vitro permitirían comparar la efectividad de las
diferentes drogas utilizadas.
Materiales y métodos
Obtención de las muestras
Las muestras de arteria radial empleadas en este estudio fueron
obtenidas de 20 pacientes operados en el Servicio de Cirugía
Cardiovascular del Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, en los
cuales este vaso fue usado para el bypass aortocoronario. Una vez
que la arteria fue extraída y en forma previa a otro tratamiento,
se obtuvo un segmento de 10 a 15 mm de largo, el cual se colocó en
un frasco plástico con solución fisiológica. Dicho frasco fue
transportado en hielo hasta la ciudad de La Plata, donde los vasos
fueron estudiados in vitro en el Departamento de Ciencias
Biológicas de la Facultad de Ciencias Exactas, UNLP. Debido al
tiempo transcurrido entre la obtención de la muestra y la llegada
al laboratorio, en 15 casos los segmentos se guardaron en el mismo
frasco en la heladera hasta el día siguiente, cuando fue iniciado
el estudio experimental. En los restantes 5 casos el estudio fue
comenzado el mismo día de obtención de las muestras. Algunos datos
clínicos de los enfermos pueden consultarse en la Tabla 1.
Registro de la fuerza de contracción arterial
El segmento arterial fue colocado en una cápsula de Petri
conteniendo una solución de Krebs-Henseleit (SKH) modificada,
burbujeada con una mezcla de 95% O2 y 5% CO2. La composición de la
SKH fue la siguiente (en mM): CINa 130, CIK 4.7, PO4H Na2 1.17, SO4
Mg 1.16, CO3 HNa 24.0, Cl2 Ca 1.6 y glucosa 11.0. Luego de extirpar
el tejido conectivo circundante, el segmento se cortó en 4 anillos
de 2-3 mm de largo y cada uno de ellos se montó en una cámara de
órgano aislado mantenida a 37 °C y llena de SKH burbujeada con la
mezcla mencionada. Cada anillo se suspendió entre dos alambres de
acero inoxidable, uno de ellos fijo y el otro vinculado a un
transductor de fuerza Grass modelo FT.03D (Astro-Med, West Warwick,
RI, USA). Los alambres podían ser separados con un micrómetro,
permitiendo así aplicar una fuerza de reposo al preparado. La
señal del transductor fue amplificada e introducida en una placa
conversora analógico-digital (DT 16 EZ, Data Translation Inc.,
Marlboro, MA, USA) montada en una computadora personal. Un software
especial (Labtech Notebook Pro, Laboratory Technology Corp.,
Wilmington, MA, USA) permitió obtener registros on line en pantalla
y archivos en disco rígido para su posterior procesamiento y
análisis10.
Protocolo experimental
Después de cortados, los anillos fueron transferidos durante 30
minutos a cápsulas de Petri descartables de 5 ml, una de ellas
llena con SKH (control) y las otras tres con una solución de 1)
mibefradil, 2) nitroglicerina + verapamil o 3) diltiazem. En una
serie inicial de experimentos la concentración de las drogas fue de
30 µM en todos los casos; y en una serie posterior la
concentración de mibefradil fue disminuida a 15 µM y la de
diltiazem fue aumentada a 50 µM por razones que se mencionarán en
Resultados y en Discusión.
Es necesario destacar que los anillos arteriales fueron expuestos a
los vasodilatadores únicamente durante estos 30 minutos. Todo lo
que sigue del protocolo se realizó en ausencia de vasodilatadores,
de modo que los efectos a describir reflejan una acción residual de
las drogas emergente de esos 30 minutos de exposición a las mismas.
Una vez colocados los anillos en las cámaras, se los sometió a una
fuerza de reposo de aproximadamente 4 g, y se dejaron estabilizar
por 60 minutos, con reajustes de la fuerza cada 20 minutos. Al fin
del período de estabilización los anillos fueron expuestos a una
SKH con CIK elevado (80 mM) con una correspondiente disminución de
la concentración de CINa para preservar la isoosmolaridad. Esta
maniobra provocó una contracción sostenida de los anillos, que fue
seguida durante 2 hs. En 16 casos los anillos fueron desmontados y
guardados toda la noche en la heladera en frascos rotulados y llenos
con SKH; y al día siguiente se repitió el protocolo descripto,
pero esta vez sin una nueva exposición a vasodilatadores (Fig. 1).
Al final de cada estudio los anillos fueron secados en papel de
filtro y pesados, y la superficie de sección de los mismos fue
calculada en base al peso y dimensiones de los anillos, asumiendo
una densidad tisular de 1.05 g/cm3.11. Las fuerzas se expresaron en
g/mm2 o en porcentajes con respecto a la respuesta del anillo
control en los mismos tiempos.
Drogas
Las drogas utilizadas en la preparación de la SKH fueron de
grado analítico y adquiridas a proveedores locales. Se utilizaron
preparados comerciales de verapamil y nitroglicerina, y el
mibefradil (droga pura) fue una donación de Hoffmann-La Roche AG
(Basilea, Suiza). El diltiazem (droga pura) se adquirió en Sigma
Chemical Company.
Estadística
Los datos fueron expresados como la media ± 1 error estándar de
la media. Las diferencias entre grupos fueron evaluadas mediante el
test de t de Student o mediante el análisis de varianza de una
vía, utilizando un software comercial (Sigma Stat, Jandel Corp.).
Resultados
En total se enviaron para su estudio in vitro 23 anillos, de los
cuales 3 fueron descartados por defectos de preservación durante el
transporte. El peso, superficie de sección y fuerza de reposo de
los anillos finalmente utilizados están detallados en la Tabla 2.
El registro de un experimento individual en 4 anillos estudiados
simultáneamente puede verse en la parte derecha de la Fig. 1.
Los anillos de arteria radial controles, es decir los no incubados
con vasodilatadores, fueron difíciles de montar sobre los alambres
para el registro de fuerza in vitro debido a su marcada tendencia al
espasmo. Por el contrario, una vez incubados con vasodilatadores, y
especialmente con mibefradil, se volvieron más distensibles. Esto
se reflejó en los milímetros de estiramiento necesarios para
obtener cada gramo de fuerza de reposo, que como puede observarse en
la Fig. 2 mostraron un incremento en el caso de todos los
vasodilatadores estudiados, alcanzando significación en el caso del
mibefradil. En los anillos controles aparecieron contracciones
espontáneas rítmicas en un 60% de los casos, que desaparecieron
luego de la incubación con vasodilatadores. Un ejemplo de
contracción espontánea y su desaparición con verapamil +
nitroglicerina puede observarse en la Fig. 3.
En los 20 anillos control, la exposición a CIK 80 mM el mismo día
de recibidas las arterias provocó una contracción sostenida
durante las 2 hs del experimento, y el almacenamiento en frío
durante 24 hs provocó una muy ligera disminución de la fuerza
desarrollada (Tabla 3). No obstante lo anterior, hay que tener en
cuenta que como 15 experimentos se comenzaron luego de 24 hs de
almacenamiento en frío y solamente 5 en el mismo día de la
operación, los datos mencionados podrían estar enmascarando un
deterioro ocurrido selectivamente en estos 5 anillos durante las
primeras 24 hs. La Tabla 3 muestra que no fue así, ya que las
contracciones en los 5 anillos control utilizados el mismo día de
la operación no muestran valores significativamente diferentes del
resto de los anillos, y conservan también intacta la relajación
endotelial durante las primeras 24 hs.
En una primera serie de experimentos en 16 arterias radiales, los
anillos se incubaron con una concentración de 30 µM de cada
vasodilatador: mibefradil (n = 4), diltiazem (n = 6) o verapamil +
nitroglicerina (n = 6). La exposición posterior a CIK 80 mM produjo
los efectos mostrados en la Fig. 4, en la cual la fuerza promedio
obtenida en los anillos preincubados con droga, medida en el pico de
la contracción, se muestra junto a la fuerza desarrollada por los
respectivos anillos controles (no incubados con ninguna droga) en el
mismo tiempo. Midiendo en la contracción pico de cada grupo (10 a
13 minutos luego de la exposición a CIK 80 mM), la preincubación
con los tres vasodilatadores produjo una disminución significativa
de la fuerza con respecto al control: verapamil + nitroglicerina =
48 ± 13% (p < 0.05), diltiazem = 35 ± 9% (p < 0.05), y
mibefradil 69 ± 20% (p < 0.05) (ANOVA por rangos [test de
Kruskal-Wallis], método de Dunn). Los efectos producidos por los
diferentes vasodilatadores no fueron significativamente diferentes
entre sí. Midiendo a los 120 minutos de la exposición a CIK 80 mM
la depresión producida por los vasodilatadores fue aún más
pronunciada: verapamil + nitroglicerina = 84 ± 9% (p < 0.05),
diltiazem = 62 ± 10% (p < 0.05), y mibefradil 94 ± 4% (p <
0.05). La depresión producida por mibefradil fue significativamente
superior a la del diltiazem pero no a la de la mezcla
verapamil-nitroglicerina (ANOVA por rangos [test de Kruskal-Wallis],
método de Dunn).
Al final de estos 16 experimentos, los anillos fueron guardados
durante la noche en la heladera en SKH, y al día siguiente se
repitió el protocolo del día anterior pero sin nueva exposición a
las drogas. El efecto depresor fue aún evidente, ya que midiendo a
los 8-12 minutos de la exposición a CIK 80 mM la depresión
porcentual con respecto al control fue de: verapamil +
nitroglicerina = 46 ± 14% (p < 0.05), diltiazem = 53 ± 6% (p
< 0.05), y mibefradil 61 ± 9% (p < 0.05) (ANOVA por rangos
[test de Kruskal-Wallis], método de Dunn). Los efectos producidos
por los diferentes vasodilatadores no fueron significativamente
diferentes entre sí. Midiendo a los 120 minutos de la exposición a
CIK 80 mM la depresión producida por los vasodilatadores fue:
verapamil + nitroglicerina = 76 ± 27% (p < 0.05), diltiazem = 51
± 6% (p < 0.05), y mibefradil 93 ± 7% (p < 0.05). La
depresión producida por mibefradil fue significativamente superior
a la del diltiazem pero no a la de la mezcla
verapamil-nitroglicerina (ANOVA por rangos [test de Kruskal-Wallis],
método de Dunn).
En los experimentos vistos el mibefradil se mostró aparentemente
como más potente con respecto a los otros vasodilatadores
empleados, pero eso podría deberse a que el efecto precoz (8 a 12
minutos) fue también más pronunciado que para el resto de las
drogas. Por este motivo se realizaron experimentos adicionales en 5
arterias en las cuales la concentración de diltiazem se incrementó
de 30 a 50 µM y la del mibefradil se disminuyó de 30 a 15 µM. En
estos experimentos el efecto depresor temprano fue similar para
todos los agentes empleados: verapamil + nitroglicerina = 35 ± 9%,
diltiazem = 57 ± 4% y mibefradil = 45 ± 10% (NS). A pesar de esto,
el efecto a los 120 minutos fue el siguiente: verapamil +
nitroglicerina = 82 ± 10% (p < 0.05), diltiazem = 55 ± 7% (p
< 0.05) y mibefradil = 91 ± 4% (p < 0.05). La depresión
producida por mibefradil fue significa-tivamente superior a la
producida por el diltiazem pero no a la producida por la mezcla
verapamil-nitroglicerina (ANOVA por rangos [test de Kruskal-Wallis],
método de Dunn).
Discusión
Para facilitar el implante de la arteria radial en el bypass
aortocoronario se suele recurrir a vasodilatadores aplicados en
forma tópica al segmento a implantar con el objeto de suprimir la
tendencia al espasmo. Combinando la irrigación con vasodilatadores
con una suave dilatación hidrostática la arteria se relaja y se
vuelve más adecuada para la anastomosis. Algunos vasodilatadores
que han sido usados in vitro con este propósito son la papaverina,
el diltiazem, la nitroglicerina, o mezclas de algunos de ellos6, 8,
12, 13. El objetivo de este trabajo fue doble: 1) evaluar dichos
vasodilatadores de forma más sistemática en un preparado de
arteria radial humana aislada bajo condiciones controladas y
procurando respetar in vitro los tiempos de exposición a los
vasodila-tadores que se usan intraoperatoriamente; y 2) incluir
además en el estudio un antagonista cálcico como el mibefradil que
tiene marcada selectividad por el músculo liso vascular14, 19.
En los trabajos que abordaron más específicamente el tema12, 13 lo
que se hizo fue evaluar, en cámaras de órgano aislado, la
efectividad de diversos vasodilatadores para inhibir la contractura
provocada por agonistas en presencia continua de la droga,
situación que se asemeja más a un uso postoperatorio sistémico de
vasodilatadores. Teniendo en cuenta que en su uso tópico los
vasodilatadores están solamente en contacto con la arteria durante
el período de preparación pre-implante (aproximadamente 30
minutos), incubamos los anillos arteriales durante ese tiempo. Sin
embargo, a diferencia del resto de los trabajos evaluamos su efecto
sobre la contracción en ausencia de la droga. De este modo, todo el
efecto observado fue debido a la acción residual de la droga,
similar al que se obtendría en el postoperatorio con la aplicación
tópica.
Utilizamos en nuestro estudio tres drogas ampliamente estudiadas: el
diltiazem y el verapamil, que son drogas bloqueantes de la entrada
de calcio y actúan en distintos sitios receptores vinculados a los
canales lentos de entrada de calcio19; y la nitroglicerina,
vasodilatador clásico que estimula a la gluanilato ciclasa
incrementando los niveles de GMP cíclico intracelular20.
Otro aspecto novedoso del estudio fue utilizar el mibefradil14, 19,
bloqueante de la entrada de calcio de acción prolongada y marcada
selectividad vascular con escasos efectos inotrópicos negativos, y
que se caracteriza por tener más afinidad por los canales de calcio
de tipo T (activados por bajo voltaje) que por los de tipo L
(activados por alto voltaje).
En más de la mitad de los preparados se observaron contracciones
espontáneas, que desaparecieron luego de la incubación con los
vasodilatadores. Esta tendencia a las contracciones ha sido
descripta en coronarias humanas21, 23, y ha sido atribuida a
oscilaciones del calcio citosólico provocadas por secuestros y
liberaciones sucesivas en el retículo sarcoplásmico. Sin embargo,
la abolición de las mismas por antagonistas cálcicos hace que no
se pueda descartar una participación del calcio extracelular, cuyo
ingreso es bloqueado por estas drogas.
Dada la ubicación distante del lugar de extracción de las arterias
y el laboratorio donde se llevó a cabo el estudio experimental (60
km), se hizo necesario preservar y transportar las muestras y
utilizarlas en la mayoría de los casos al día siguiente de la
operación, lo cual puede crear una incógnita acerca de la
viabilidad de los preparados en estas condiciones. Sin embargo, ha
sido reiteradamente demostrado que, si se lo preserva en frío y en
una solución adecuada, el músculo liso vascular conserva su
respuesta contráctil por varios días24, 25, y durante los primeros
dos días casi sin modificaciones con respecto a la respuesta
contráctil del primer día. En forma coincidente, nosotros no
observamos disminuciones significativas de la fuerza en los
preparados a las 24 hs de la primera estimulación con CIK 80 mM.
Incluso tomando en cuenta que 15 arterias fueron usadas por primera
vez a las 24 hs de la operación (lo que hace que la primera
estimulación sea en realidad a las 24 hs y la segunda a las 48 hs),
su primera respuesta (a las 24 hs reales de la operación) no
difiere significativamente de la respuesta a las 24 hs en las 5
arterias que se usaron por primera vez el mismo día de la
operación.
En las arterias usadas a las 48 hs podría estar algo deteriorada la
vasodilatación mediada por endotelio, pero si así ocurriera este
efecto se opondría a la vasodilatación observada con las drogas
que empleamos, es decir que su efecto con el endotelio presente
eventualmente se magnificaría. Por otra parte, el deterioro
endotelial sería un factor común a todos los experimentos y que no
anularía las diferencias observadas con los diferentes
vasodilatadores.
El vasodilatador que se une al anillo de arteria radial durante el
período de incubación es lavado durante la permanencia en la
cámara de órgano aislado, cuyo volumen (40 ml) es unas 3.500 veces
superior al de un anillo promedio. Esta situación la homologamos a
la que ocurre in vivo cuando un segmento irrigado con
vasodilatadores se implanta y la droga es lavada por los líquidos
corporales.
El estímulo que usamos para contraer las arterias fue la
exposición a una alta concentración de potasio extracelular, que
despolariza la membrana, abre canales voltaje-operados, promueve
influjo de calcio, y desencadena de esta forma la contracción
vascular. A pesar de que es obviamente no fisiológico, elegimos
este estímulo porque produce una respuesta confiable, reproducible,
y que se sostiene bien en el transcurso del tiempo por períodos al
menos tres veces más largos que el usado por nosotros20.
Adicionalmente, no puede descartarse que haya ocurrido un cierto
grado de estimulación adrenérgica, ya que el alto potasio
extracelular produce liberación de noradrenalina de las terminales
nerviosas de la pared arterial, pero la misma no es máxima a la
concentración de CIK usada por nosotros26.
A concentraciones equimolares (30 µM), el mibefradil fue el más
potente de los vasodilatadores usados, si bien todos ejercieron una
significativa depresión de la respuesta contráctil. A pesar de la
falta de diferencia significativa con respecto a la combinación de
verapamil-nitroglicerina, debe tenerse en cuenta que en este caso se
trata de la mezcla de dos vasodilatadores en forma simultánea. El
mayor efecto observado con mibefradil fue evidente aun cuando se
usaron concentraciones equipotentes a un tiempo precoz en lugar de
equimolares, demostrando que el efecto observado a concentraciones
equimolares no se debió solamente a la mayor depresión precoz
ejercida por el mibefradil.
En cuanto al modo de acción de las drogas estudiadas, en todos los
esquemas experimentales había presente un bloqueante de la entrada
de calcio, razón por la cual al abrirse los canales
voltaje-operados por exposición a CIK 80 mM el ingreso de este
catión hacia el citosol está reducido, y de allí el menor pico de
fuerza en los segmentos incubados. La evolución posterior de la
fuerza refleja un balance entre la efectividad de los mecanismos
extrusores y/o secuestradores de calcio y el efecto residual de la
droga (que tienden a disminuirla) y el del CIK elevado (que tiende a
aumentarla). Como se encuentra descripto, el efecto del mibefradil
es muy persistente14, 19, y al oponerse efectivamente a la entrada
de calcio, los mecanismos extrusores y/o secuestradores llevan la
fuerza casi hasta la línea de base y la conservan en esa situación
por un tiempo prolongado. Probablemente el resto de las drogas haya
tenido menor acción residual, y los mecanismos extrusores y/o
secuestradores no pudieron oponerse eficazmente a un mayor ingreso
de calcio por los canales, estabilizándose la fuerza en un nivel
mayor.
Si bien son conocidas las diferencias que necesariamente separan a
la situación in vivo de los diseños in vitro que intentan
emularla, creemos que los experimentos presentados en este trabajo
permiten concluir que el uso tópico de diltiazem, verapamil +
nitroglicerina, y muy especialmente mibefradil en el segmento de
arteria radial a implantar proporcionan los siguientes efectos
beneficiosos:
a) Mayor distensibilidad del segmento a implantar.
b) Eliminación de las contracciones espontáneas.
c) Menor reactividad a estímulos contráctiles durante un tiempo
equivalente al postoperatorio inmediato.
Agradecimientos: Los autores agradecen el aporte
económico y la provisión de mibefradil por parte de los
Laboratorios Roche.
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TABLA 1.– Datos de 20 pacientes del sexo masculino cuyas arterias
se utilizaron en el estudio
Edad (años) Fumadores Diabéticos
58 ± 2 12 (60%) 4 (20%)
(rango de 46 a 71)
TABLA 2.– Datos morfológicos en 20 anillos de arteria radial en
condiciones control
Peso (mg) Superficie de sección Fuerza de reposo Volumen de los
de los anillos (mm2) (g/mm2) anillos (cm3)
12.5 ± 1.7 3.7 ± 0.05 0.99 ± 0.16 0.011 ± 0.006
TABLA 3.– Fuerza de contracción con CIK 80 mM y relajación de la
misma con acetilcolina
1 µM en 5 arterias usadas el mismo día de la operación y
nuevamente a las 24 hs
Fuerza de contracción con CIK 80 mM Relación con
(g/mm2) acetilcolina 1 µM
(% de la respuesta con
CIK 80 mM)
Mismo día A las 24 hs Mismo día A las 24 hs
10 min 120 min 10 min 120 min 45 ± 6% 43 ± 8%
1.28 ± 0.28 1.01 ± 0.29 1.18 ± 0.27 0.82 ± 0.27
Fig. 1.– Esquema del protocolo empleado para el estudio del efecto
de la preincubación con vasodilatadores. Los trazados ubicados a la
derecha corresponden a un experimento en 4 anillos de una misma
arteria radial, uno sin incubar (control) y los restantes incubados
con vasodilatadores. Todas las incubaciones fueron previas al
comienzo del experimento, y durante el trazado mostrado ninguno de
los anillos estuvo en contacto con vasodilatadores. SKH: solución
Krebs-Henseleit; VP-NTG: verapamil + nitroglicerina.
Fig. 2.– Distensibilidad de los anillos de arteria radial y efecto
sobre la misma de los distintos vasodilatadores. Si bien la
preincubación con todos ellos hace a la arteria más distensible
con respecto al control, solamente es significativo el efecto del
mibefradil.
Fig. 3.– Contracciones espontáneas rítmicas de la arteria radial
desarrolladas en forma espontánea, durante el período de reposo
(CIK 5 mM) y durante la contracción por CIK 80 mM. Recuérdese (ver
métodos) que la arteria no estuvo expuesta a vasodilatadores
durante el período que se muestra en la figura, sino durante 30
minutos previos a su montaje en la cámara de órgano aislado. La
subida de la fuerza al comienzo del trazado es pasiva, por
estiramiento del preparado. El retorno a la línea de base previo al
CIK elevado se efectuó electrónicamente para ver mejor la
contracción siguiente.
Fig. 4.– Fuerza por unidad de superficie desarrollada por anillos
de arteria radial en respuesta a CIK 80 mM, medida en el pico de la
contracción. Previamente a su montaje en las cámaras, los anillos
de la columna de la izquierda (controles) fueron incubados
simplemente en SKH; y los del resto de las barras en SKH más 30 µM
de cada uno de los vasodilatadores mostrados. Durante el experimento
ninguno de los anillos estuvo en contacto con vasodilatadores.
Controles n = 16, diltiazem n = 6, VP-NTG n = 6, mibefradil n = 4.