8° CONGRESO INTERNACIONAL DE MEDICINA INTERNA
del Hospital de Clínicas
Buenos Aires, 28-31 agosto 2000
AVANCES EN DIABETOLOGÍA
Director: MAXIMINO RUIZ
Prevención de la
diabetes mellitus
Maximino Ruiz
La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica crónica
producida por una insuficiente secreción o acción de la insulina,
que se define y diagnostica por la presencia de hiperglucemia
persistente.
A medida que se prolonga la expectativa de vida en la población y
que se han modificado los criterios diagnósticos, comienza a
destacarse como un problema de salud publica y se prevé un aumento
en su prevalencia en los próximos años.
De hecho, la tasa de aumento es tal que se ha planteado la
existencia de una “epidemia” de esta enfermedad a nivel mundial.
En 1985, la OMS estimó que 30 millones de personas padecían
diabetes, mientras que en 1990, la Federación Internacional
calculó más de 100 millones, lo que constituye alrededor del 6% de
la población mundial.
Hoy existen muchos factores ambientales claramente definidos que
contribuyen al desarrollo de la enfermedad en personas
genéticamente susceptibles.
Llama especialmente la atención que las poblaciones rurales
sometidas durante milenios a restricciones calóricas adquieran una
elevada prevalencia de diabetes tras acceder a una dieta rica en
calorías y disminuir su actividad física, cambios claramente
vinculados a la industrialización.
La obesidad, en especial con distribución central de la grasa
corporal; el aumento del valor calórico total de la dieta, con
alimentos ricos en grasas saturadas e hidratos de carbono refinados
y simples con escasa fibra; el sedentarismo y el estrés importante
y prolongado han sido definidos como los factores mas importantes en
incidir en la diabetes y sin duda, pueden ser modificados a través
de una buena educación.
Está claro que la remoción de los mismos puede aumentar la
sensibilidad a la insulina, disminuyendo el componente fundamental
en la producción de este tipo de diabetes que es la
insulinorresistencia.
Por lo tanto, en individuos con factores de riesgo para diabetes,
como antecedentes familiares de diabetes, diabetes gestacional
previa, antecedentes obstétricos de riesgo como macrosomía fetal,
abortos a repetición, morbimortalidad neonatal o polihidramnios, o
presencia de algún otro componente del síndrome
plurimetabólico(obesidad central, hipertensión arterial o
dislipidemias) debemos trabajar intensamente para poder prevenir o
retardar la aparición de la enfermedad.
Se están planeando varios trabajos de investigación al respecto,
en especial trabajando con cambio de hábitos de vida y existen
varios trabajos en curso con medicaciones (fundamentalmente
metformina) que todavía no han dado resultados concretos respecto a
la prevención primaria de la diabetes mellitus.
Clasificación y
diagnóstico de diabetes mellitus
María Lidia Ruiz
Morosini
Los criterios de clasificación y diagnóstico de la diabetes
mellitus (DM) elaborados en 1979 por el National Diabetes Data Group
han sido revisados por el Comité de Expertos para el Diagnóstico y
Clasificación de la Diabetes Mellitus de la Asociación Americana
de Diabetes (ADA) con el objetivo de elaborar una nueva
clasificación, dejando de lado el criterio terapéutico y teniendo
en cuenta la etiología de la enfermedad y nuevos criterios de
diagnóstico, para minimizar el subdiagnóstico de la enfermedad.
La nueva clasificación divide a la diabetes en cuatro grupos
I. Diabetes tipo 1 (destrucción de las células b, que
generalmente conduce a un déficit absoluto de insulina)
A- Diabetes inmunomediada
B- Diabetes idiopática
II. Diabetes tipo 2 (Se caracteriza por insulinorresistencia
asociada a insulinopenia de grado variable).
III. Otros tipos específicos (incluyen 8 subgrupos)
A. Defectos genéticos en la función de la células ß (antes
MODY)
B. Defectos genéticos de la acción de la insulina (Las mutaciones
del receptor son la causa de alteraciones metabólicas que varían
desde hiperinsulinemia e hiperglucemia moderada hasta diabetes
severa.
C. Enfermedades del páncreas exocrino
D. Endocrinopatías (acromegalia, Cushing, glucagono-ma,
feocromocitoma, hipertiroidismo, somatostati-noma, aldosteronoma)
E. Diabetes inducida por drogas o agentes químicos (vacor,
pentamidina, ácido nicotínico, glucocor-ticoides, hormona
tiroidea, interferón, diazóxido, agonistas b - adrenérgicos,
tiazidas, dilantina),
F. Infecciones (rubéola congénita, citomegalovirus, otras)
G. Formas no comunes de diabetes inmunome-diada.(síndrome del
hombre rígido, anticuerpos de los receptores de insulina)
H. Otros síndromes genéticos ocasionalmente asociados con la
diabetes (síndrome de Down, de Klinefelter, de Turner, otros)
IV- Diabetes Mellitus Gestacional (DMG)
Se define como la intolerancia a los hidratos de carbono, de
severidad variable, que se reconoce durante la presente gestación
Se han determinado también estados metabólicos intermedios
entre la homeostasis glucémica normal y la diabetes mellitus:
Ellos son la tolerancia a la glucosa alterada (TGA) y la glucemia de
ayunas alterada (GAA).
Criterios para el diagnóstico de diabetes mellitus
1. Síntomas de diabetes más valores de glucosa plasmática ³
200 mg/dl (11.1 mmol/L), obtenidas al azar.
Al azar significa en cualquier momento del día, sin considerar el
tiempo transcurrido desde la última ingesta.
Los síntomas clásicos de la diabetes incluyen poliuria, polidipsia
y pérdida de peso sin motivo aparente.
2. GPA ³ 126 mg/dl (7.0 mmol/L).
Se define como ayuno a la ausencia de ingesta calórica durante por
lo menos 8 h.
3. Glucemia ³ 200 mg/dl, 2ª h. poscarga, durante la POTG.
La prueba se debe realizar como la describe la OMS, mediante una
carga que contenga el equivalente a 75 g de glucosa anhidra disuelta
en 375 ml de agua.
Las categorías definidas basándose en la GPA son las siguientes
GPA (mg/dl) Diagnóstico
< 110 GPA normal.
>110 y < de 126 GAA
³ 126 Diagnóstico provisorio de DM
(debe ser confirmado)
Cuando se emplea la POTG las categorías correspondientes son:
PTOG 2ª hora Diagnóstico
(mg/dl)
< 140 Normal (TGN)
> 140 y < 200 Alterada (TGA)
³ 200 Diagnóstico provisorio de DM
(debe ser confirmado)
Genética de la
diabetes
Gustavo Frechtel
La diabetes es una enfermedad frecuente en nuestra población, su
prevalencia es de alrededor del 7% en población caucasiana, de
éstos el 90% pertenece a la forma de diabetes tipo 2 y el 10%
restante a diabetes tipo 1.
La diabetes tipo 2 tiene como causas fisiopatológicas la
resistencia periférica a la insulina, hiposecreción de insulina, y
aumento de la producción hepática de glucosa. El 80% de los
diabéticos tipo 2 son obesos con insulinorresistencia y alteración
en la secreción de insulina, el 20 % restante son individuos con
peso normal en los que predomina la hiposecreción de insulina.
La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune en el 90% de los
casos mientras que en el 10% restante se desconoce la etiopatogenia.
Ambas formas de diabetes son clasificadas como enfermedades
complejas o de tipo poligénico. En la diabetes tipo 2 se hallan
involucrados un número importante de genes relacionados con la
secreción de insulina y la acción periférica y hepática de la
misma, así también como con el metabolismo intermedio y la
regulación energética.
Mientras que en la diabetes tipo 1 se hallan invo-lucrados genes
reguladores del sistema inmune, así también como genes implicados
en la secreción de insulina.
La diabetes tipo 2 tiene una alta agregación heredofamiliar; 90% de
los diabéticos tipo 2 tiene un familiar de primer grado con la
enfermedad, por otro lado la concordancia en el desarrollo de la
enfermedad es de 90% en gemelos univitelinos.
Se trata además de una enfermedad heterogénea tanto desde el punto
de vista del fenotipo como del genotipo. En esta forma de diabetes
las alteraciones genéticas se constituyen en factores
predisponentes que interaccionan con factores ambientales
desencadenantes (obesidad, sedentarismo, dieta) del síndrome de
hiperglucemia crónica. Por otra parte, esta entidad, suele estar
acompañada de comorbilidades metabólico-vasculares (hiperten-sión
arterial, dislipidemia, obesidad androide, etc.) constituyendo el
denominado síndrome plurimetabólico, que tiene su propio
componente genético, agregando así gran complejidad al estudio
genético de la diabetes.
En la diabetes tipo 1 la agregación familiar es menor, alrededor
del 10%, siendo la concordancia en gemelos univitelinos entre el 30
y el 40% .
En la diabetes tipo 2 se heredan alteraciones en los genes, mientras
que en la diabetes tipo 1 alelos de predisposición.
Es importante en ambas formas de diabetes la interacción entre
diferentes genes y de éstos con los factores ambientales
desencadenantes.
Una forma de diabetes poco frecuente (alrededor del 5%), semejante a
la diabetes tipo 2, pero de comienzo en menores de 25 años, es la
denominada MODY (maturity onset diabetes in the youth) que
constituye una forma de diabetes monogénica con un tipo de herencia
autosómica dominante. En ésta, se hallan involucrados genes
relacionados con la secreción de insulina como por ejemplo el de la
glucoquinasa, enzima encargada de fosforilar la glucosa a glucosa 6
fosfato en la célula b en la diabetes tipo MODY 2 ó el del factor
nuclear hepático 1 alfa (HNF 1a) factor que activa al gen de la
insulina para aumentar su síntesis.
La importancia en la determinación de estas alteraciones genéticas
están dada en el hecho que los pacientes con diabetes tipo MODY 2
responden adecuadamente al tratamiento con dieta o con
hipoglucemiantes orales, por el contrario los pacientes con la forma
3 de MODY deben ser tratado con insulinoterapia.
En la diabetes tipo 2 clásica se han detectado mutaciones en genes
relacionadas con la secreción de insulina: como el del receptor de
glucagon, ADN mitocondrial, factores de transcripción que activan
la secreción de insulina, etc. Además se han hallado mutaciones en
genes relacionados con la acción hepática y periférica de la
insulina: sustrato del receptor de insulina 1, receptor de insulina,
lipoproteína lipasa, factor de necrosis tumoral a,
fosfofructoquinasa, etc.
Las determinaciones genéticas en enfermedades poligénicas como la
diabetes tipo 2 tienen sumo interés, ya que permitirán conocer la
etiopatogenia de la enfermedad, poder llevar a cabo una terapéutica
eficaz de acuerdo a la falla molecular involucrada, llevar a cabo
una medicina predictiva, que detecte precozmente al futuro paciente
y llevar a cabo medidas de prevención de la enfermedad, la
fabricación de nuevas drogas que traten en forma específica el
defecto molecular involucra-do.
En la diabetes tipo 1, la determinación de alelos de protección o
de predisposición en el sistema HLA permite asegurar o descartar la
puesta en marcha de autoinmunidad que conjuntamente con la pérdida
del primer pico de secreción de insulina marcan una progresión a
la enfermedad; actualmente se llevan a cabo trabajos de
investigación que apuntan a intervenir (cuando aún se mantiene la
normoglucemia) con el objetivo de evitar la evolución a la
enfermedad.
Current treatment of
type 2 diabetes
Bruce R. Zimmerman
Endocrinology & Internal Medicine. Mayo Clinic.
Minnesota. USA.
Introduction
There is now compelling evidence from the United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS) that effective control of
hyperglycemia in people with Type 2 diabetes mellitus will reduce
the development and progression of microvascular complications of
diabetes in a similar manner to that demonstrated conclusively by
the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) in Type 1
diabetes. The situation is more controversial in regard to the
atherosclerotic, macrovascular complications which represent the
major cause of morbidity and mortality in people with Type 2
diabetes. At the present time this controversy cannot be resolved.
Nonetheless, the impact of improved control on microvascular
complications alone justifies an effort to achieve good glycemic
control in most people with diabetes. There is also increasing
interest in the significance of postprandial glucose levels.
Fortunately, the spectrum of medications available to treat patients
with Type 2 diabetes has significantly expanded in the last several
years and promises to continue to expand. This presentation will
attempt to briefly review information about the newer agents and
place them in perspective in comparison to sulfonylureas and insulin
in treatment of Type 2 diabetes.
Alpha glucosidase inhibitors
Acarbose (Precose) was the first agent available in the United
States in this class. It is a complex oligosaccharide, which
inhibits pancreatic alpha-amylase and intestinal alpha-glucosidase,
when it is administered orally. Less than 2% of intact acarbose is
absorbed, however, acarbose is metabolized in the intestinal tract
and about one third of the inactive metabolites are absorbed and
subsequently excreted in the urine.
Miglitol (Glyset) is the second agent available in the US. In
contrast to acarbose, is nearly totally absorbed but there is no
evidence that the absorption contributes to its effect. Miglitol is
excreted unchanged in the urine within 24 hours.
Acarbose or miglitol treatment results in delayed intestinal
absorption of carbohydrates and lower peak postprandial blood
glucose levels. Although delayed, total absorption of
monosaccharides is approximately the same with treatment as without
and prolonged malabsorption doesn’t occur. Inhibition of
alpha-glucosidase by acarbose or miglitol results in undigested
carbohydrate in the lower intestinal tract, which accounts for the
most common side effects of increased flatulence, diarrhea, and
cramping. Intestinal adaptation occurs over time with activation of
alpha-glucosidase in the distal small intestine, and the problems
caused by delayed digestion decrease.
Most clinical trials of acarbose and miglitol have used it as
monotherapy or in combination with a sulfonylurea for the treatment
of Type 2 diabetes. In summary, these studies have generally shown a
reduction in 1 hour postprandial blood glucose of about 50 mg/dl,
fasting glucose of 10 to 20 mg/dl, and HbA1c of 0.5 to 1.0%.
Gastrointestinal symptoms consisting of flatulence, cramps, and
diarrhea occur in 30 to 40% of patients. Starting with a low dose
can attenuate these symptoms and slowly increasing the dose as
tolerance develops. An initial acarbose dose of 25 mg daily at the
beginning of a meal once daily is recommended with dosage increases
based on GI tolerance to a maximum of 100 mg tid in patients
weighing > 60 Kg and 50 mg tid in lighter patients. Monitoring
patients with AST (SGOT) determinations every 3 months for the first
year is recommended even though the incidence of elevations should
be very low if dosing recommendations are followed. Miglitol is also
started at 25-mg daily and increased gradually as tolerated to 50-mg
tid. AST monitoring is not necessary with miglitol.
Experience with alpha glucosidase inhibitor treatment in patients
with renal failure is limited so use in patients with serum
creatinine >2.0 mg/dl is not recommended. The indications for use
of the alpha glucosidase inhibitors are still being refined by
experience. As monotherapy they will probably be most effective in
patients with only moderate hyperglycemia who do not achieve
treatment goals on diet alone. The lack of hypoglycemia makes their
use in the elderly appealing, and the lack of weight gain suggests
they may be helpful in the obese. They might be particularly
beneficial in patients with marked postprandial glucose elevations
early in the course of Type 2 diabetes.1
Biguanides
Metformin (Glucophage) has been available since 1995 in the
United States although it has been used for many years in other
parts of the world. Metformin has been shown to reduce hepatic
glucose over-production and may increase muscle glucose utilization.
The double blind studies used to support the release of metformin in
the United States demonstrated a HbA1c ~1.8% lower than in placebo
treated patients and a similar reduction when metformin was added to
glyburide therapy. Switching from glyburide to metformin was not an
effective treatment strategy. Unfortunately, only 22% of subjects
achieved ADA recommended HbA1c goals probably because baseline
control was poor on enrollment into the studies. Metformin therapy
is often associated with modest weight loss, and it does not cause
hypoglycemia when used alone, both desirable features. Metformin
also improves the dyslipidemic pattern of high triglycerides and low
HDL cholesterol frequently found in Type 2 diabetes. The UKPDS
suggested that metformin might be of special benefit in the
treatment of obese patients. This study also suggested metformin
might reduce macrovascular disease in monotherapy but confounded
this finding by noting an inexplicable increase with
metformin/sulfonylurea combination therapy.
Based on its mechanism of action, metformin should be most effective
in patients with significant insulin resistance. Clinically these
patients can be identified by abdominal (visceral) obesity
associated with dyslipidemia and hypertension. Upon initiation of
metformin treatment almost one third of patients will have transient
diarrhea, nausea, or anorexia. The symptoms usually subside and only
about 5% of patients discontinue therapy because of them. Starting
at a low dose and increasing gradually and taking metformin with
meals can attenuate the symptoms. An example of a typical dosing
schedule is to begin with 500 mg with one meal and increase the dose
weekly as tolerated. The therapeutic advantage of increasing the
dose above 2000 mg daily in most patients is limited. The most
worrisome side effect of metformin is lactic acidosis. The worldwide
experience with metformin suggests the risk of lactic acidosis is
very low when the drug is used appropriately. Stringent guidelines
to avoid lactic acidosis are recommended. Serum creatinine should be
<1.5 mg/dl in men and <1.4 mg/dl in women. In the very elderly
a serum creatinine within these guidelines does not assure normal
renal function and either a creatinine clearance measurement should
demonstrate normal renal function or metformin should be avoided.
Other patients at increased risk of lactic acidosis are also not
candidates for metformin therapy. The United States experience has
found lactic acidosis in patients with congestive heart failure, and
it is now recommended that metformin not be used in patients
requiring pharmacological therapy for congestive heart failure. The
practical importance of this recommendation in a patient with
compensated failure on a simple treatment program is unclear. Most
hospitalized patients have contraindications to metformin. Because
of the risk of acute renal impairment with radiological contrast
material, metformin should be discontinued before studies using
contrast material and not be restarted until normal renal function
is found after the study.
Meglitinides
Repaglinide (Prandin) is the only agent available in this class
so far. Others are in clinical trials. Repaglinide works by binding
to and closing ATP-dependent potassium channels on the beta cell
ultimately stimulating insulin secretion in a manner similar to the
action of sulfonylureas. It is rapidly absorbed with peak blood
levels occurring about 1 hour after oral administration. It is also
rapidly cleared from the blood with a half-life of 1 hour. Taking
advantage of the pharmacokinetics, it is used prior to meals to
stimulate insulin release in response to glucose and prevent
excessive postprandial glucose elevations with a low risk of late
hypoglycemia.
Repaglinide use in combination with metformin has been reported in
one small study demonstrating a synergistic effect. Similar to other
oral agents the HbA1c reduction is generally about 1-2%. Repaglinide
is available in 0.5, 1, and 2-mg tablets. The recommended starting
dose depends on the degree of hyperglycemia and previous treatment.
For patients not previously treated or with HbA1c <8%, 0.5 mg
prior to each meal should be used whereas with those with poorer
control and previous treatment a higher dose can be started. About 1
week should elapse before a dose increase. Patients should not take
repaglinide if they won’t eat within 30 minutes. Hypoglycemia is
the most frequent side effect, with a rate slightly lower than that
of long-acting sulfonylureas. Repaglinide is generally well
tolerated with few side effects otherwise. The dose should be
increased more cautiously in patients with impaired renal function
although it is a safer drug with impaired renal function than the
sulfonylureas. Metabolism is by the liver, and repaglinide should be
used very cautiously in patients with impaired liver function. At
this time the most appropriate patients for repaglinide and the
potential therapeutic advantages in comparison to sulfonylureas are
uncertain. It may be that repaglinide will be found to be most
beneficial early in the course of type 2 diabetes when the
postprandial glucose elevation is the major treatment problem.
Sulfonylureas
Sulfonylureas have been available since the 1950’s. In the 1970’s
their use decreased because of the University Group Diabetes Program
(UGDP) findings suggesting tolbutamide might have adverse
cardiovascular effects. Since then there has been a resurgence of
use of sulfonylureas as newer formulations entered the market,
concerns about the validity of the UGDP conclusions increased, and
the importance of glycemic control was recognized. The sulfonylureas
all work by stimulating insulin release through a receptor mediated
mechanism. The various formulations differ in metabolism, potency,
and duration of effect, but no studies have demonstrated a clear
advantage of one formulation over the others. Generally the longer
acting formulations glyburide and chlorpropamide are associated with
more hypoglycemia, and chlorpropamide is more apt to cause
dermatitis, cholestasis, flushing, and hyponatremia. Sulfonylureas
are well tolerated and initially effective if patients are well
selected. Secondary failure of effectiveness is common, occurring in
5 to 10% of patients per year in some studies. Sulfonylurea use is
associated with weight gain in most studies. Sulfonylureas should
not be used in patients with significant hepatic or renal
impairment. Recently the concern about the cardiac safety of
sulfonylureas has returned. In addition to the beta cell the
sulfonylurea “receptor” ATP-dependent potassium channels are
present in the myocardium and vascular smooth muscle. In an adaptive
response to ischemia these channels should open. Sulfonylurea
binding to the channels has been shown to inhibit the response to
ischemia and potentially could delay the recovery of contractile
function and increase infarct size during a myocardial infarction.
On the other hand, the UKPDS showed no adverse influence of the
sulfonylureas on cardiovascular events.
Thiazolidinediones
Troglitazone (Rezulin) was the first member of a new class of
pharmacological agents, the thiazolidinediones, to be available for
patient care with release in 1997. The FDA withdrew Troglitazone
from the US market in April 2000 because of severe hepatotoxicity.
In 1999 rosiglitazone (Avandia) and pioglitazone (Actos) became
available. All thiazolidinediones are felt to exert their effects
through activation of peroxisome-activated receptors. These
receptors are felt to be regulators of insulin action, lipid
homeostasis, and adipocyte differentiation. Studies have
consistently shown that thiazolidinediones improve peripheral
insulin action in the muscle. Basal hepatic glucose production is
reduced by troglitazone treatment in some studies. All
thiazolidinediones have been most effective in conditions associated
with insulin resistance such as type 2 diabetes, obesity, impaired
glucose tolerance, and polycystic ovary syndrome. The effect of
thiazolidinedione treatment on the dyslipidemia of type 2 diabetes
has varied among studies and drugs. There has been no good
randomized, comparative studies published. Often triglycerides and
free fatty acids decrease and HDL-cholesterol increases but
LDL-cholesterol may increase also. Marketing campaigns for each drug
have tried to claim unique benefits for each. Except for the
hepatotoxicity, these claims are not well supported yet. The
hepatotoxicity issue should have a major impact on prescribing
habits. Although was a major concern with troglitazone, it seems not
to be a concern with rosiglitazone and pioglitazone if the
investigational trial findings hold true in clinical practice.
Rosiglitazone and pioglitazone require liver function monitoring
only every other month.
Thiazolidinediones have been shown to be modestly effective in
monotherapy, in patients failing sulfonylureas, in improving
glycemic control and reducing insulin doses in insulin treated
patients, and in combination with metformin. Overall 20-30% of
patients failed to respond when troglitazone was used in
monotherapy. Because of differences in study design and patient
selection comparison is difficult but the other drugs may be more
effective in monotherapy. With thiazolidinediones the time course of
onset of action requires 1-4 weeks to see an initial response and
6-8 weeks for maximal response. The response is generally modest
ranging from 0.8 to 1.5-% reduction in HbA1c.
Rosiglitazone is available in 4 and 8 mg tablets. The usual starting
dose is 4 mg daily with an increase to 8 mg daily after 12 weeks if
the response is inadequate. For reasons that are unclear 4 mg BID
may be more effective than 8 mg daily. Pioglitazone is available in
15,30, and 45-mg tablets with a maximum dose of 45 mg daily. The
starting dose is 15 or 30 mg daily. The major unanswered issue with
all the thiazolidinediones is their long-term safety. Short-term
most studies show a tendency to weight gain, fluid retention
sometimes with significant edema, and mild anemia is the main side
effects.
Treatment selection
How should a treatment selection for the individual patient be
made from among the various options? In the selection process
physician and patient preference usually determine the first choice.
There are a number of studies that give a general sense of the
effectiveness of the pharmacological agents alone or in combination
in a variety of situations. However, the grouping and averaging of
results when the data is presented tends to obscure individual
variability and subtle clinical differences among the subjects. Few
studies have tried to very carefully characterize the subjects and
examine differences in response to the various agents. In theory,
the pharmacological differences of the medications should allow
tailoring the choice to the specific characteristics of the patient.
In practice, this may be difficult.
When deciding on treatment the definition of treatment goals is
extremely important. American Diabetes Association recommendations
for treatment goals are provided in Table I for reference. When
goals are not achieved, before jumping to medication changes the
appropriateness of the goals should be examined. Education of the
patient is a vital part of this process. Unless the patient
understands the full treatment plan, success is unlikely. No patient
will follow all aspects of the treatment plan perfectly. Reasons for
failure should be identified and corrected when possible.
The initial treatment selection is based on the severity of symptoms
and degree of elevation of the glucose. Most patients with marked
symptoms and fasting plasma glucose (FPG) >300 mg/dl should be
started on insulin treatment. Patients with FPG 200 - 300 mg/dl fall
in an intermediate group. One option is to treat them with diet and
exercise alone with close follow-up. Failure to respond with
improved control should quickly lead to oral agent monotherapy. Most
often starting immediately with diet, exercise, and oral agent
monotherapy is successful and a better strategy if the patient is
symptomatic. In patients with visceral obesity, dyslipidemia, and
hypertension, who are apt to have more marked insulin resistance,
metformin is a good initial choice followed by acarbose if the HbA1c
isn’t too high. Rosiglitazone or pioglitazone may be effective in
monotherapy. Patients who appear to have more beta cell failure do
better on insulin or sulfonylurea treatment. Patients with FPG
<200 mg/dl and HbA1c <8% usually don’t need medication
immediately, but as experience is gained alpha glucosidase
inhibitors may be found to have advantages in this group.
Over time oral agent monotherapy fails in most patients. In the
past, the recommendation was to increase sulfonylurea doses to the
maximum recommended dose before changing therapy. This approach is a
mistake. The incremental improvement when glyburide is increased
above 10 mg daily or glipizide above 20 mg daily is not impressive.
Allowing the glucose control to deteriorate too much before
modifying therapy may increase the failure rate. The availability of
alpha glucosidase inhibitors, metformin, repaglinide, and the
thiazolidinediones provides new options before changing to insulin,
and their use should be considered early when the glucose and HbA1c
are above goal on moderate doses of sulfonylurea. The potential
number of combinations is large. Only experience will teach us if
combinations of 3 or even 4 medications are an effective and safe
option.
It has become accepted dogma that Type 2 diabetes is a progressive
disorder with worsening beta cell function over time leading to
increasing HbA1c and the need to modify therapy to achieve treatment
goals and that this often requires combinations of medications. This
dogma is supported by clinical experience and the United Kingdom
Diabetes Study (UKPDS) which found a trend for the HbA1c to increase
over time and by HOMA studies demonstrated declining beta cell
function. In my opinion the increasing HbA1c was partially related
to the treatment design in the UKPDS and there are some lessons that
can be learned when applying the findings to clinical practice.
Those randomized to sulfonylurea or metformin had their therapy
adjusted upward to maximal doses based on every 3 month FPG> 108
mg/dl and changed to combination therapy with the addition of
metformin or a change to insulin if they had symptoms of
hyperglycemia or FPG>270 mg/dl apparently without reference to
SMBG or HbA1c results1. This is not the treatment strategy that
would be followed in most clinical settings in the USA now.
Treatment change is more apt to be based on HbA1c and SMBG results.
The insulin program was not aggressive. The initial insulin regimen
consisted of once-daily long acting or isophane insulin and if the
daily dose was above 14 units or if premeal or bedtime FPG was
>126 mg/dl regular insulin was added to the regimen. Another
reference explains the insulin program slightly differently2. This
reference says once daily basal insulin was given as an evening
injection of ultralente which was increased based on FPG monitored
every 3 months >6 mmol/L When the insulin dose became more than
16 units per day, home blood glucose monitoring was instituted with
the addition of either subcutaneous regular insulin therapy before
meals or a switch to a regular and isophane insulin regimen: each
regimen aimed for preprandial plasma glucose concentrations of 4 to
7 mmol/L. I have no doubt that earlier use of SMBG and a more
aggressive insulin program or use of the combinations now available
to use might have prevented the increasing HbA1c seen in the insulin
treated group.
The UKPDS included 2 sub-studies that examined combination therapy.
In 1990 the protocol was modified so that patients on maximal doses
of sulfonylurea could be randomized to early addition of metformin
or to continue sulfonylurea alone until they developed
hypergly-cemia symptoms or FPG> 15 mmol/L3. Interpretation of
this trial is difficult because initially 35% of those allocated to
sulfonylureas plus metformin refused the addition of metformin and
after 3 years only 69% were on the combination. After 3 years 30% of
those randomized to sulfonylurea had metformin added. 6.5% of those
allocated to sulfonylurea and metformin and 5.7% allocated to
sulfonylurea alone were transferred to insulin therapy. The
investigators concluded that early addition of metformin was
effective. I believe this study really points out the need to
monitor patients closely and consider combination therapy early.
The second study began in 1994 and involved the double-blind
addition of either acarbose or placebo4 The group taking acarbose
had a 0.5% lower median HA1c than those on placebo in an analysis by
actual therapy. AT 3 years only 39% of those randomized to acarbose
remained on it. Because all patients no matter their pre-existing
therapy were randomized this study demonstrates the potential value
of the addition of an alpha glucosidase inhibitor and the usual
difficulties with patient tolerance. These patients were not
selected based on postprandial glucose determinations.
When considering treatment choices there are other problems in
interpreting the UKPDS data. It is not clear if the 170 patients in
the last 8 centers randomized to glipizide have been included in the
sulfonylurea analysis.5 I can not find any separate publication
about this group so the UKPDS does not allow a comparison between
the 2 “second generation sulfonylureas” used.
Fortunately since the end of the UKPDS our therapeutic options have
expanded and there are a number of clinical studies that give us a
good idea of the clinical effectiveness of a variety of combination
treatments for type 2 diabetes. We can take advantage of the
different pharmacologic actions of medications and synergy of
mechanisms of action and treat both insulin resistance and beta cell
failure. It is my opinion that overall we are still struggling to
learn the optimum patients for the various options and I will
present only my personal opinion. The major change in therapy has
been the addition of the thiazolidinediones (glitazones). I believe
the long-term safety of this class and their optimum use is still
open to investigation. Although not available at the time I am
preparing this syllabus by the time of the presentation two other
combination options may be available. Presented but not yet
published are study results suggesting the combination pill
metformin/glyburide may be more effective in some type 2 patients
than either medication alone. Humalog 75/25 insulin mixture may be
more effective in controlling postprandial hyperglycemia and simpler
and more accurate for patients. Studies of oral agents have
consistently found that when a patient is failing to achieve control
with a sulfonylurea that substituting medications is not as
effective as adding a second medication. Estimated improvement in
HA1c with addition of metformin to a sulfonylurea is –1.7%, of a
glitazone to a sulfonylurea –1.2% to –1.8%, of a glitazone to
metformin –0.7% to 0.8%, metformin to repaglinide –1.4%, and
acarbose to a sulfonylurea –0.5%. Oral agents in combination with
insulin may result in greater HbA1c improvement depending on the
complexity of the insulin program. Based upon my clinical experience
my own preference is to add metformin to sulfonylurea and to insulin
in obese patients and to reserve the glitazones for special
circumstances. I rarely use sulfonylureas in combination with
insulin. I believe additional studies are necessary before the value
of regimens using 3 or more oral agents can be evaluated.
Pilares del
tratamiento. Educación. Ejercicio
Nora Márquez
Los pilares sobre los que se basa el tratamiento de la diabetes
comprenden:
- La educación diabetológica.
- El plan de alimentación.
- El ejercicio físico.
- La medicación (Insulina - Hipoglucemiantes orales).
Educación diabetológica
Existe consenso en considerar a la educación como el pilar
fundamental del tratamiento. Aun la comprensión de la dieta más
simple o la técnica de aplicación de la insulina requiere de una
enseñanza.
La educación diabetológica no consiste solamente en entregar
información, sino que debe contener elementos integrados de
conocimientos, participación de vivencias, discusión de casos y
otros conceptos para cubrir su objetivo. Este propósito intenta
permitirle a la persona con diabetes, una mejor calidad de vida, que
acepte su enfermedad y modifique los hábitos y actitudes, aunque
sea difícil de lograr, a fin de alcanzar los objetivos generales
del tratamiento:
1) Mantener al paciente asintomático.
2) Lograr una calidad de vida aceptable.
3) Obtener el peso corporal ideal.
4) Prevenir complicaciones agudas.
5) Prevenir o retardar la aparición de complicaciones crónicas.
Formas de educación
La educación debe ser individual y en grupo. Ambas modalidades
son complementarias y no excluyentes.
La educación en grupo permite, al enseñar simultáneamente a
varias personas que comparten la misma problemática, obtener una
mayor interacción y participación y aprovechar al máximo los
recursos humanos.
La educación individual es la que se realiza en cada entrevista del
profesional con su paciente y es complementaria de la anterior. En
este caso se la planifica de acuerdo a las necesidades más
inmediatas del mismo y se personaliza el tratamiento.
¿A quién se educa?
La educación está destinada:
1) Al paciente y su familia.
2) Al equipo de Salud, integrado por los profesionales en relación
directa con el paciente (médicos. psicólogo, enfermera,
nutricionista, podólogo, profesor de educación física, asistente
social, etc.) que serán quienes participen en su educación y en la
coordinación de los programas educativos.
3) A los líderes de grupos (Asociaciones de diabéticos) que
actúan como transmisores del aprendizaje.
Contenidos de la educación
Se relacionan estrechamente con los objetivos. Es importante
seleccionarlos y entregarlos paulatinamente, en etapas, desde los
más simples a los más complejos.
Todo programa educativo debe contener, como mínimo, conceptos
referidos al conocimiento de la enfermedad, de insulinoterapia y/o
hipoglucemiantes orales, automonitoreo, composición de los
alimentos y manejo del plan alimentario, de hipoglucemias e
hiperglucemias, de las complicaciones crónicas y pie diabético.
La educación es un proceso y por lo tanto es continua, con
refuerzos posteriores para que el paciente no olvide lo que
aprendió y reciba un apoyo constante del equipo de educación.
Evaluación
La evaluación es parte del proceso educativo. Se evalúa tanto
al paciente para determinar los logros obtenidos, como al programa
educativo con el objeto de medir su eficacia y rendimiento, y
poderlo modificar según necesidades.
Es necesario evaluar el proceso de enseñanza-aprendizaje en el
paciente y también el beneficio de la educación en los parámetros
clínicos y metabólicos.
Ejercicio físico
El ejercicio físico es una parte fundamental en el tratamiento
de la Diabetes puesto que contribuye a mejorar el control
metabólico, disminuye los factores de riesgo cardiovascular, ayuda
al mantenimiento del peso corporal adecuado y además proporciona
bienestar psicofísico a quienes lo practican.
Beneficios del ejercicio:
La actividad física regular y mantenida ayuda a reducir los
factores de riesgo asociados con el desarrollo de enfermedad
cardiovascular, ya que provoca diversos cambios:
a) Disminuye el nivel de lípidos sanguíneos contribuyendo al
descenso de los triglicéridos y al incremento del colesterol HDL.
b) Reduce la presión arterial.
c) Aumenta la circulación colateral, especialmente en los pacientes
que padecen enfermedad vascular periférica.
d) Mejora el transporte de oxígeno y reduce la viscosidad de la
sangre.
e) Disminuye la frecuencia cardíaca en reposo y durante la
actividad física.
f) Mejora la tolerancia a la glucosa.
Se ha comprobado que el ejercicio físico aumenta la sensibilidad
a la insulina, con disminución de sus requerimientos.
Incrementa el depósito de glucógeno muscular y la captación de
aminoácidos de los tejidos. Por otra parte favorece la reducción
de peso en el paciente diabético tipo 2, no insulinodependiente, lo
cual es muy importante considerando que la obesidad es un factor de
riesgo cardiovascular.
Consideraciones generales
El ejercicio debe ser realizado en forma regular, evitando la
práctica de ejercicios extremos, anaeróbicos, como las carreras
rápidas, escalar cerros, etc. Se debe tener en cuenta la aptitud y
las preferencias del paciente ante una actividad física.
Contraindicaciones del ejercicio
Pacientes descompensados y/o complicados con retinopatía
proliferativa o nefropatía moderada o severa.
Práctica de ejercicios que pongan en peligro la vida del paciente (
buceo, alpinismo, etc. )
Precauciones
Hipoglucemias: el paciente con diabetes tipo 1,
insulinodependiente, debe asegurarse la ingesta de colaciones extras
antes de la práctica del ejercicio y/o durante el mismo, si éste
es muy prolongado además deberá llevar consigo carbohidratos de
absorción rápida a fin de evitar las hipoglucemias.
Plan de alimentación
en la diabetes tipo 2
Estrella Menéndez
Las metas del plan de alimentación en el diabético tipo 2 son:
- conseguir o mantener un peso razonable o pactado, que en pacientes
con obesidad será entre el 5 y el 15% menos del peso actual y en
individuos en peso dentro de límites normales el mantenimiento del
mismo
- fraccionar la alimentación y adecuarla con la medicación que
recibe el paciente
- mejorar el control glucémico, lipídico, de la tensión arterial
y del ácido úrico
- conseguir una alimentación armónica y adecuada en nutrientes
esenciales, moderadamente hipocalórica, evitando dietas
disarmónicas que no puedan mantenerse en el tiempo
- realizar educación nutricional continua, con lenta modificación
de los hábitos higiénico dietéticos: comer en forma moderada y
realizar actividad física.
Prescripción del plan de alimentación
Valor calórico total: entre 20 y 25 cal/ kg peso razonable o 500
a 1000 calorías menos del VCT calculado en pacientes con obesidad o
sobrepeso.
26 a 35 cal/ kg de peso en pacientes delgados o en normopeso, según
la actividad física que realiza.
Proteínas: 1 g a 1.2 g/ kg de peso corporal. Se desciende a 0.8
g / kg peso en pacientes con proteinuria.
Grasas: hasta el 30% del VCT. Los ácidos grasos saturados no
deben superar el 10% del total, el resto entre 7 y 10% de ácidos
grasos poliinsaturados y entre 10 y 13 % de ácidos grasos
monoinsaturados.
Si el paciente presenta hipertrigliceridemia se aconseja aumentar la
ingesta de grasa monoinsaturada hasta un 20% y el total de grasa
hasta el 35%.
Hidratos de carbono: hasta completar valor calórico, aportando
siempre polisacáridos de absorción lenta (almidones) y fibra (
variedades integrales o con salvado)
Colesterol: < 300 mg/día
Fibra: 20-25 g/día
Minerales y vitaminas: se recomienda 3 g de sodio en normotensos,
2,4 g en hipertensos y 2 g en insuficiencia renal. El resto de los
minerales y vitaminas igual a la población general. El reemplazo de
magnesio sólo se aconseja cuando existe un alto riesgo de
carencias.
Fraccionamiento: se aconseja 4 comidas y eventualmente 2
colaciones, especialmente en aquellos pacientes que se desea el
descenso de peso.
Edulcorantes: se aconseja el uso de edulcorantes no calóricos
para evitar el consumo de calorías vacías, la fructosa u otros
edulcorantes calóricos no presentan ventajas, deben consumirse como
reemplazo del azúcar o de otro hidrato de carbono, pues tienen
igual valor calórico.
Nefropatía diabética
Alicia E. Elbert
La nefropatía es una complicación crónica de la diabetes, su
prevalencia es creciente y afecta el los países desarrollados a
30-40% de los pacientes en tratamiento sustitutivo renal.
En recientes estadísticas en la Argentina la incidencia de la
nefropatía diabética es del 32%, y su prevalencia del 18.5%, lo
cual representa un costo socio económico muy significativo.
En los últimos años se ha intentado desarrollar metodologías que
permitan detectar en forma temprana las primeras señales de
alteración, las cuales se expresan por la presencia de albumina en
la orina, permitiendo realizar tratamientos intensivos y precoces
para retardar la aparición de la insuficiencia renal.
La microalbuminuria significativa en cualquier forma de recolección
ha sido consensuada en valores de 30-300 mg/24 horas o 20-200 µg/
min.
Para confirmar la presencia de nefropatía incipiente, la
microalbuminuria debe ser persistente, esto significa que el valor
debe ser hallado en la recolección en dos ocasiones de tres en el
transcurso de 3 a 6 meses.
Su solicitud debe realizarse a partir del 5 año de antigüedad de
la diabetes en los pacientes tipo 1 y desde el comienzo de la misma
en el tipo 2.
El diagnóstico en esta etapa de la nefropatía diabética es el
primer escalón para un óptimo tratamiento.
También deben ser evaluados los factores de riesgo de la
progresión a la etapa clínica: mal control metabólico,
hipertensión arterial, tabaquismo, depleción de volumen, uropatía
obstructiva, fármacos nefrotóxicos (AINE, aminoglucósidos, etc.),
el uso de material de contraste para estudios radiológicos sin la
precaución necesaria para disminuir sus efectos tóxicos.
Antes de iniciar el tratamiento es necesario considerar también los
factores genéticos que se expresan en un mayor riesgo a desarrollar
la enfermedad renal en aquellas familias con hipertensión arterial,
enfermedad cardiovascular, o nefropatía.
Entender la fisiopatología de esta complicación permite comprender
la necesidad de un tratamiento intensificado tanto desde el aspecto
metabólico como del hemodinámico.
La glucosa, los productos de Amadori y los de glicación avanzada
cumplen un rol importante en el desarrollo de la nefropatía, el
aumento de los mismos ha sido detectado como causante de alteración
observada en el riñón diabético lo cual plantea futuras
posibilidades de tratamiento.
Los elementos a tener en cuenta en la actualidad para el tratamiento
de esta complicación, avalados por los estudios DCCT realizados en
pacientes tipo1 y por UKPDS en pacientes tipo 2 son:
a) Control glucémico intensificado: a través de la educación
profundizada, de la actividad física, de la medicación adecuada se
puede disminuir la complicación en forma significativa.
b) Control de la presión arterial intensificado: su objetivo es
enlentecer la caída del filtrado glomerular y el requerimiento de
terapia sustitutiva renal. Sin el tratamiento, el deterioro del
filtrado es aproximadamente de 12 ml/min/año.
c) Plan alimentario: valor calórico adecuado, control o
restricción proteica según la función renal (siempre de alto
valor biológico) y restricción de sodio.
d) Tratamiento farmacológico: drogas que mejoran la hemodinamia
renal, su efecto sobre los niveles de proteinuria optimizan la
evolución de la nefropatía pues ella constituyen un factor de
riesgo independiente para el deterioro de la función renal.
e) No fumar
Para un futuro quedará el tratamiento con drogas que alteren y/ o
modifiquen los productos anómalos producidos por el proceso de
glicación, etc.
Neuropatía diabética
Cristián Giannaula
La Diabetes Mellitus es una enfermedad crónica, que a lo largo
de su evolución puede presentar complicaciones agudas como la
cetoacidosis, o la hipoglucemia y complicaciones crónicas,
dependientes en general de las alteraciones macroangiopáticas y
microangiopáticas. Dentro de estas complicaciones crónicas, se
incluye la “neuropatía diabética”, que es sin lugar a dudas la
de mayor prevalencia en la población diabética tanto tipo 1 como
tipo 2.
La neuropatía diabética, es un daño focal o difuso del sistema
nervioso somático o autónomo, causado por la Diabetes Mellitus.
La prevalencia varía según los diferentes autores entre 10 y 100
%, principalmente por la diferencia en la definición de criterios
diagnósticos y métodos de detección.
La etiología es multifactorial, involucrando principalmente a
factores metabólicos e isquémicos.
El diagnóstico debe ser clínico, reservando los métodos cruentos
para casos especiales.
Las clasificaciones existentes son varias, pero se prefieren la
anatomofuncional, dentro de la cual se incluye a la forma simétrica
distal sensitivo motora que no sólo es la más frecuente sino que
además se vincula directamente con la génesis del pie diabético.
El tratamiento incluye:
Tratamiento del dolor: antiinflamatorios no esteroides,
antidepresivos, anticonvulsivantes, antiarrítmicos, ácido
tióctico, otros.
Tratamiento de la neuropatía autonómica: que varía según esté
dirigido a controlar la gastroparesia, la diarrea neurogénica, la
hipotensión postural, etc.
Tratamiento preventivo: es el más importante y está relacionado
directamente con los valores glucémicos a lo largo del tiempo. En
el DCCT se demostró que, el tratamiento intensificado en pacientes
sin neuropatía redujo el riesgo de su aparición en 69% y detuvo la
progresión de la misma en los pacientes ya complicados en un 57%.
Factores de riesgo
aterogénicos asociados a diabetes
Mercedes A. Traversa
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad metabólica cuya
prevalencia en nuestro país es de alrededor del 7%.
Su forma clínica más frecuente es la diabetes tipo 2 (DM 2), que
se ha transformado en una de las enfermedades crónicas de mayor
prevalencia en mayores de 65 años.
Está claramente establecido que se trata de una enfermedad
poligénica y compleja, que ocurre por la interacción de diferentes
genes con factores ambientales desencadenantes.
En poblaciones con alta prevalencia de DM 2 la insulinorresistencia
(IR) es el defecto genético primario y la hiperinsulinemia el
mecanismo adaptativo a la alteración de la acción de la insulina.
Numerosas evidencias demuestran que este mecanismo está implicado,
además, en el desarrollo de hipertensión arterial, obesidad
central e hiperlipidemia. La frecuente asociación de estos factores
de riesgo aterogénicos (FRA) explica que la enfermedad
ateroes-clerótica sea la primera causa de morbimortalidad en la DM
2.
Hasta no hace mucho tiempo los conocimientos sobre la enfermedad
vascular asociada a diabetes se limitaban a una descripción
clínica. La información actual hace posible comprender en forma
integrada algunos mecanismos responsables; en este sentido el rol
central del endotelio ha quedado demostrado por la identificación
de distintos marcadores de disfunción endotelial (DE) asociados a
la presencia de los FRA.
La activación del endotelio explica en gran medida la
macroangiopatía, el vasoespasmo, la reoclusión y la injuria de
reperfusión.
Se han planteado distintos modelos teóricos para explicar la
angiopatía diabética, la hipótesis hemodinámica de la DE
provocada por la hiperglucemia (a través del aumento de la presión
y del flujo capilar con hiperfiltración) y la hipótesis endotelial
de la IR asociada a la diabetes tipo 2.
Aunque los mecanismos patogénicos que vinculan a los FRA con la DE
y la macroangiopatía no han sido totalmente aclarados, las
intervenciones terapéuticas orientadas al tratamiento de los FRA
como los cambios del estilo de vida, la normalización de los
lípidos y el tratamiento de la hipertensión arterial han
demostrado eficacia y han disminuido la morbimortalidad
cardiovascular.
En relación al control glucémico se ha demostrado que la
hiperglucemia está directamente ligada con el desarrollo y
progresión de las complicaciones microvas-culares en pacientes con
diabetes tipo 1. En diabetes tipo 2, los ensayos de intervención
controlada para evaluar el beneficio de la disminución de la
glucemia sobre la incidencia de las complicaciones vasculares han
aportado resultados conflictivos, en especial sobre la
macroangiopatía.
El UKPDS, estudio de intervención prospectivo de 11 años de
seguimiento comparó los efectos de la terapia convencional versus
el tratamiento intensificado en pacientes con diabetes tipo 2
recientemente detectada.
El estudio:
- Determinó que la disminución de la glucosa en sangre, reduce el
riesgo de infarto de miocardio fatal y no fatal y la muerte súbita
(16%), independientemente de la disminución de los lípidos, si
bien con dudosa significación estadística.
- No mostró incremento de los eventos cardiovas-culares ni de la
mortalidad en pacientes asignados a insulinoterapia, aun cuando sus
niveles de insulinemia en ayunas fueran más elevados que aquellos
de los pacientes con tratamiento convencional.
- Estableció que el control riguroso de la presión sanguínea,
tanto con un inhibidor de la ECA como con un beta-bloqueante, redujo
significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares y
microvasculares.
A pesar de que la mayor incidencia de enfermedad microvascular ha
sido probada sólo con glucemias en ayunas superiores a 126 mg/dl,
estudios epidemiológicos han sugerido que el umbral glucémico para
un riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular puede ser mucho
menor, posiblemente cercano al límite superior del rango normal
(alrededor de 110 mg/dl).
Pese a ello, tanto el rol de la hiperglucemia como el de la
hiperinsulinemia en las complicaciones cardiovas-culares todavía no
ha sido aclarado.
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sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and
the risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS
33). Lancet 1998; 352: 837-53.
*Normal adjusted for laboratory method.
Algoritmo en el tratamiento de la diabetes tipo 2
Maximino Ruiz – Norma Ferrari
TABLE 1.– American Diabetes Association Glycemic Goals
NOTA: en cada paso se debe revisar periódicamente la dosis del
medicamento y su conveniencia. Sólo avanzar al siguiente paso si no
se alcanzan las metas de control propuestas.
Consenso ALAD. 1995 (modificado 2000)