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Respuesta
secundaria por dengue en Argentina
Respuestas serolOgicas
secundarias en la epidemia de dengue de 1998 EN Salta, Argentina,
donde co-circulan otros flavivirus*
Gabriela
Aviles 1, Griselda Rangeon2, Maria Valeria Paz1, Pablo Baroni1, Marta
S. Sabattini1, Delia Enria1
1Instituto Nacional de
Enfermedades Virales Humanas (INEVH) Dr. J.I Maiztegui, ANLIS,
Pergamino; 2Ministerio de Salud, Salta
*Premio Osvaldo Bottaro 2000 de la Academia Nacional de Medicina de
Buenos Aires
Resumen
En 1998,
ocurrió una epidemia de dengue (serotipo 2) en la provincia de Salta,
Norte de Argentina, después de la primera detección de dengue en esa
zona en 1997. En este trabajo se clasificaron las respuestas
serológicas de los casos ocurridos en 1998 como primarios o
secundarios, dado que el riesgo de la enfermedad severa es mayor en
los casos secundarios. Se estudiaron 154 casos por las pruebas de
neutralización (NT) e Inhibición de la hemoaglutinación. Se
clasificaron 38 casos (25%) como respuestas primarias y 84 casos (54%)
como respuestas secundarias. Los restantes 32 casos (21%) con títulos
de IgG en el límite no pudieron ser clasificados. Se analizó la
exposición previa a otros flavivirus (Encefalitis de San Luis [SLE] y
Fiebre Amarilla [YF]) que pueden cruzar serológicamente, como posible
causa de los patrones secundarios. Nuestros resultados indican que el
83% de los casos clasificados como respuesta a dengue secundaria,
podrían atribuirse a exposiciones previas a los virus SLE o YF, o a
reacciones serológicas cruzadas. La vacunación contra YF fue un
factor menor contribuyente al patrón de respuesta secundaria
encontrado. El hallazgo de serología positiva para YF en personas que
no reconocen vacunación previa debe alertar acerca de la posible
circulación silenciosa del virus de la YF, en un área que puede
soportar tanto ciclos urbanos como selváticos. Otros casos que
mostraron respuestas secundarias permanecen sin explicación,
sugiriendo la ocurrencia de infecciones previas por otros serotipos de
dengue o por otros flavivirus distintos a SLE o YF.
Palabras clave: dengue, arbovirus, fiebre amarilla,
encefalitis de San Luis, infecciones secundarias.
Abstract
Secondary
serologic responses to dengue virus during the 1998 outbreak in Salta,
Argentina, where other flaviviruses co-circulate. In 1998, a
dengue outbreak ( serotype 2) occurred in Salta province in Northern
Argentina, following the first detection of dengue in the same area in
1997. We classified the serologic response of cases from 1998 as
primary or secondary, since the risk of severe disease is greater for
secondary cases. We studied 154 cases by plaque reduction
neutralization and hemagglutination inhibition tests. Thirty-eight
cases (25%) were classified as primary serologic responses and 84
cases (54%) as secondary responses. Thirty-two cases (21%) with
borderline IgG titers could not be classified. Previous exposure to
potentially cross-reacting flaviviruses (Saint Louis Encephalitis
[SLE] and Yellow Fever [YF] viruses) was analyzed, as a possible cause
of the secondary response pattern. Our results indicated that among
cases classified as dengue secondary response, 83% could be attributed
to previous SLE or YF exposure or serologic cross-reactivity.
Vaccination against YF virus was at most a minor contributor to the
secondary response pattern. The finding of a positive YF serologic
result among persons not vaccinated may indicate silent circulation of
YF in a region that can support both urban and jungle cycles. Other
cases showing dengue secondary responses remained unexplained,
suggesting the unrecognized occurrence of a previous infection with
other dengue serotypes or of flaviviruses other than SLE or YF.
Key words: dengue, arboviruses, flaviviruses, yellow fever,
Saint Louis encephalitis, secondary infections.
Dirección postal: Dra. Gabriela Avilés, Instituto
Nacional de Enfermedades Virales Humanas Dr. Julio I. Maiztegui,
Monteagudo 2510, 2700 Pergamino, Argentina
Fax: (54-2477) 433045 e-mail: Gaby@inevh.sld.ar
Recibido: 3-X-2000 Aceptado: 28-XII-2000
La infección primaria por virus dengue puede presentarse como una
enfermedad febril aguda inespecífica, que puede confundirse
fácilmente con sarampión o gripe. Por lo tanto, el diagnóstico de
laboratorio es esencial para el diagnóstico clínico y el reporte a
Salud Pública1. Los factores de riesgo responsables del desarrollo de
la enfermedad grave del dengue no se comprenden totalmente. Se ha
demostrado que las infecciones sucesivas por diferentes serotipos de
dengue están fuertemente relacionadas con el dengue hemorrágico y el
síndrome de shock de dengue en Tailandia y Cuba, aunque en algunos
brotes se han producido casos de enfermedad hemorrágica grave, a
veces seguida de shock y muerte, después de una infección primaria
por dengue. La segunda exposición al mismo serotipo generalmente no
produce enfermedad debido a la protección de los anticuerpos
preexistentes2.
En el mundo se han reconocido cerca de 70 flavivirus, incluyendo los 4
serotipos de virus dengue. La presencia de epitopes comunes en los
flavivirus conduce a una amplia reactividad cruzada de los
anticuerpos, la cual se exagera en las infecciones secuenciales,
dificultando el diagnóstico. Esto es especialmente cierto en regiones
donde 2 o más flavivirus son prevalentes. Entre los tests
serológicos, la neutralización (NT) es considerada la más
específica. Sobre la base de la cercanía de las relaciones por el
test de NT, los flavivirus se clasifican en 8 subgrupos antigénicos
(complejos), de los cuales uno está constituido por los 4 serotipos
dengue. El patrón de respuesta serológica secundaria ocurre
frecuentemente no sólo por infecciones sucesivas de virus de un mismo
complejo, sino entre miembros de diferentes complejos aún por el test
de NT3. Hasta la fecha no hay información que conduzca a establecer
si hay asociación entre las respuestas secundarias debido a
infecciones sucesivas con flavivirus de distintos complejos y las
formas graves del dengue. En la Argentina hay evidencias de
circulación de otros flavivirus: encefalitis de San Luis (SLE),
fiebre amarilla (YF) e Ilheus, que han sido aislados de pacientes, y
Bussuquara, del que sólo se han encontrado anticuerpos4. En distintas
provincias del Norte incluyendo Salta, se realiza además la
vacunación contra el virus de la YF (a virus atenuado) para prevenir
la urbanización de la YF. Este riesgo está latente ya que Aedes
aegypti es el vector urbano de la YF y otras especies de mosquitos que
habitan en la selva en áreas vecinas a las ciudades son los vectores
en el ciclo selvático (Haemagogus)5. Por otro lado, países
limítrofes como Bolivia y Brasil denuncian periódicamente brotes de
YF selvática y en Bolivia se registraron además casos urbanos en
años recientes6.
En nuestro país, posteriormente a 1916, no se notificaron casos de
dengue hasta 1997. En ese año se realizó una encuesta serológica en
la provincia de Salta, por la cual se detectaron los primeros casos
autóctonos de dengue7.
Entre el 3 de enero y el 31 de mayo de 1998, ocurrió una epidemia de
dengue en la provincia de Salta que afectó a 10 localidades. Se
diagnosticaron por laboratorio 378 casos confirmados o probables de
646 estudiados (58%). Se aisló el virus dengue-2 por primera vez en
el país. Todos los casos correspondieron clínicamente a dengue
clásico8.
El objetivo de este trabajo fue establecer el estado inmune a
flavivirus de los casos de dengue para tener en cuenta la infección
secundaria como factor de riesgo de formas graves de dengue en ese
brote. Se clasificaron los casos de dengue ocurridos durante la
epidemia en primarios y secundarios mediante un análisis serológico
de IgG frente a los 4 virus dengue. Debido a la alta endemicidad del
virus SLE, a la vacunación previa con YF y a la posibilidad de casos
de YF autóctonos en esa área geográfica, estos dos flavivirus
fueron los investigados en los casos secundarios. La actividad previa
del virus SLE en la zona del brote fue analizada utilizando los sueros
de la encuesta serológica realizada en 1997.
Materiales y métodos
Los estudios virológicos empleados se describen detalladamente en
otro trabajo8. Resumiendo, las muestras de suero obtenidas entre el 3
de enero y el 31 de mayo fueron probadas por el test de ELISA de
captura para anticuerpos IgM antidengue (MAC-ELISA)9, 10 utilizando
una mezcla de los 4 antígenos de dengue. Las cepas dengue-1 HAW,
dengue-2 NGC, dengue-3 H87 y dengue-4 H241 fueron provistas por el
Centers for Disease Control and Prevention (CDC), Dengue Branch, San
Juan, Puerto Rico. Se tomó una segunda muestra de suero de los
pacientes positivos por MAC-ELISA para anticuerpos IgM y se probaron
por NT contra los 4 virus dengue en células Vero Cl 7611 o por
inhibición de la hemoaglutinación12 (IHA) adaptada a
microtécnica13. Las muestras tomadas antes del 4to día de evolución
fueron inoculadas para aislamiento viral en células C6/36 o fueron
procesadas por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los
aislamientos se identificaron por el test de inmunofluorescencia
indirecta14 con anticuerpos monoclonales específicos de serotipo y
por el test de PCR 15.
En aquellos casos en que había suero disponible, las muestras se
procesaron también para los virus SLE (cepa Cba AN 9275) y YF(cepa
vacunal 17D) en NT o IHA.
Definición de casos
En una primera etapa de tamizaje, un caso probable de dengue fue
definido como una enfermedad clínicamente compatible con dengue en
una persona que tenía un resultado positivo para anticuerpos IgM en
una sola muestra de suero aguda tardía (mayor de 5 días de
evolución) o en fase convaleciente, según criterio de la
Organización Panamericana de la Salud/Organización Mundial de la
Salud (OPS/OMS)2.
Las infecciones por dengue fueron luego clasificadas en forma
definitiva en casos confirmados o probables, ya sea en muestras
pareadas (aguda, aguda-tardía o convaleciente) o en una sola muestra
según los siguientes criterios:
- Infecciones confirmadas de dengue: Caso en el cual, además de los
síntomas clínicos compatibles con una infección por dengue, se
demostró la detección de anticuerpos IgM específicos en suero y
tuvo un aislamiento viral positivo o serocon-versión por IgG
(incremento del título de anticuerpos de por lo menos 4 veces entre
muestras pareadas).
- Infecciones probables por dengue: Caso en el cual, además de los
síntomas clínicos compatibles con dengue, se demostró la detección
de anticuerpos IgM específicos o IgG en suero, pero que no
seroconviritieron.
Clasificación de casos
Para la clasificación de las infecciones por dengue en primarias o
secundarias se siguieron los criterios de la OMS16 de acuerdo a los
títulos en NT e IHA frente a los 4 serotipos de dengue:
- Caso de dengue con respuesta primaria: Caso cuya muestra de suero
aguda (hasta 6 días de evolución) presentó títulos de anticuerpos
IgG por NT o IHA < 160 y la muestra aguda tardía o convaleciente
títulos de anticuerpos <1280, con evidencias de baja o nula
reactividad serológica cruzada entre los virus dengue.
- Caso de dengue con respuesta secundaria: Caso cuya muestra de suero
aguda (hasta 6 días de evolución) presentó títulos de anticuerpos
IgG por NT o IHA >160 y la muestra aguda tardía o convaleciente
títulos ³ 2560.
- Caso de dengue no clasificable en primario o secundario: Caso
probable o confirmado cuya fecha exacta de colección de la muestra de
suero convaleciente no estuvo disponible, o caso incompletamente
estudiado, pero que resultó positivo por la técnica de MAC-ELISA
para anticuerpos IgM, o caso con títulos de 160 para IgG por NT o IHA
en la muestra aguda o de 1280 en la muestra convaleciente.
Encuesta serológica en Salta, 1997
Entre el 22/04/97 y el 12/05/97 se tomaron muestras de suero de
pacientes que acudieron a los hospitales regionales en consulta por
cualquier enfermedad, de las localidades de Orán, Salvador Mazza y
Güemes. Estas muestras fueron procesadas previamente para dengue y
los resultados publicados7. En este trabajo se procesaron 281 muestras
para virus SLE por la técnica de NT.
Resultados
Análisis serológico de los casos de dengue de la epidemia de
1998:
De acuerdo a los criterios descriptos anteriormente, los casos
positivos de dengue se clasificaron en primarios y secundarios y entre
ellos en infecciones probables o confirmadas. Se encontraron 38 casos
con respuesta serológica primaria y 84 casos con respuesta
serológica secundaria y 32 casos no clasificables con esos criterios
(Tabla 1 A, B, C).
Aislamiento viral y PCR:
Se realizaron 112 intentos de aislamiento viral y PCR y se
obtuvieron 5 positivos para virus dengue-2 (Tabla 1 C). La
descripción de estos casos se realizó en otro trabajo8. La muestra
de suero que resultó positiva para aislamiento viral fue procesada
por NT y dio un resultado de títulos de anticuerpos IgG de 160 para
los 4 virus dengue, por lo cual no se pudo clasificar como infección
primaria o secundaria. Los 4 sueros que resultaron positivos por PCR
no se pudieron estudiar serológicamente por NT por no disponer de
cantidad suficiente de suero.
Relación entre las respuestas secundarias de dengue y la
vacunación contra fiebre amarilla
Se analizaron los datos disponibles de vacunación contra YF para
establecer si esta condición se asocia a las respuestas serológicas
observadas. La Tabla 2 muestra los registros de vacunación de los
casos positivos de dengue clasificados como primarios y secundarios.
El 68% de los casos con respuesta serológica secundaria no había
sido vacunado.
Comparación de resultados entre diferentes técnicas
Comparación entre ELISA IgM y NT e IHA
El 100% de los casos positivos para anticuerpos IgM que se
estudiaron después por NT para virus dengue-2 resultaron también
positivos por esta técnica. El 99% de los casos positivos para
anticuerpos IgM estudiados luego por IHA concordaron entre ambas
técnicas. Seis sueros negativos para anticuerpos IgM estudiados luego
por NT resultaron positivos por NT con los siguientes títulos de
anticuerpos: 2 tuvieron títulos entre 80-640 y fueron considerados no
interpretables, 2 tuvieron títulos ³ 2560 y fueron considerados
casos de dengue probables secundarios y 2 tuvieron títulos = 1280 y
fueron considerados casos probables no clasificables. De 3 sueros
negativos para anticuerpos IgM estudiados por IHA, 1 tuvo un título
>1280 y fue considerado un caso probable secundario; 2 tuvieron
títulos entre 80-320 y fueron considerados como no interpretables
(Tabla 1: A, B, C).
Comparación entre NT e IHA
Se realizó una prueba de asociación entre los títulos obtenidos
por las técnicas de IHA y NT utilizando 40 muestras procesadas por
ambas técnicas.
Teniendo en cuenta los criterios de clasificación en infecciones
primarias y secundarias, se evaluó por un lado las muestras tempranas
agrupándolas en menores o mayores de 160 y por otro, las muestras
tardías o convalecientes según fueran menores o mayores de 1280. Se
analizaron luego los resultados coincidentes o discordantes entre las
dos técnicas y se calculó luego el c2 . La probabilidad obtenida con
la corrección por continuidad de Yales fue menor a 0.0005. De estos
resultados se podría inferir que existe una asociación entre los
títulos de la IHA y la NT y que las diferencias no están sujetas al
azar.
Análisis serológicos de otros Flavivirus: encefalitis de San Luis
y fiebre amarilla
Epidemia de dengue, Salta, 1998
De 38 casos de dengue primarios, 26 fueron probados por NT para SLE
o YF(Tabla 3 A); 0/9 y 11/24 (46 %) resultaron positivos para SLE y
YF, respectivamente. Tres de los casos positivos para YF habían sido
vacunados, 4 no habían sido vacunados y 4 no tenían datos. Siete de
estos casos resultaron negativos para los dos virus. De 84 infecciones
con respuesta serológica secundaria para dengue, 65 fueron probadas
por NT para SLE o YF (Tabla 3 B); 12/28 (43%) y 50/63 (79%) resultaron
positivos para SLE o YF, respectivamente. De 26 casos probados para
los dos virus, SLE y YF, 3 fueron negativos para los dos, 3 fueron
positivos solo para SLE, 12 fueron positivos solo para YF y 8 casos
fueron positivos para ambos virus. Los restantes 39 casos fueron
probados para un solo virus (SLE o YF), por no disponer de cantidad de
suero suficiente, resultando 8 negativos para cualquiera de los virus.
Trece de los 50 casos positivos para YF habían sido vacunados, 29 no
habían sido vacunados y 8 no tenían datos (Tabla 3). Resumiendo, de
los 65 casos con respuesta serológica secundaria a dengue estudiados
para SLE o YF, 54 (83%) resultaron positivos para uno o ambos virus, 3
(5%) fueron negativos para los dos virus y los 8 restantes (12%)
fueron incompletamente estudiados y resultaron negativos para uno solo
de los dos virus.
Encuesta serológica, Salta, 1997
La Tabla 4 muestra los resultados de 281 sueros de las localidades
de Orán, Salvador Mazza y Güemes obtenidos antes del brote y
procesados por NT para virus SLE. En total, se encontraron 53
positivos (19%) con rangos de títulos entre 20 y >160. De los
sueros positivos para SLE, sólo 2 habían resultado positivos con
títulos > 40 para dengue por NT, procedentes 1 de Orán y 1 de
Güemes7.
Discusión
Si bien no existe una completa comprensión de los factores de
riesgo responsables de la enfermedad severa del dengue, se han
propuesto varios que han demostrado utilidad, aún cuando siguen
siendo objetos de controversias. Estos incluyen: 1) las infecciones
secuenciales por diferentes serotipos de dengue, 2) la virulencia de
la cepa viral, 3) la susceptibilidad innata individual, 4) la
intensidad de transmisión del dengue y la circulación simultánea de
varios serotipos de virus, 5) otros, además de una combinación de
los arriba mencionados. No se han mencionado entre estos factores a
las infecciones secuenciales de un flavivirus distinto a dengue
seguida por dengue.
Las respuestas de anticuerpos que se desarrollan a consecuencia de
infecciones con los diferentes serotipos de dengue comparten muchas
características generales en su evolución y tipos de
inmunoglobulinas. Sin embargo, a pesar de la estrecha relación
antigénica de los virus dentro del complejo dengue, la inmunidad
cruzada es corta, por lo que dos o más virus pueden infectar
secuencialmente el mismo huésped después que ésta desaparece.
Cuando esto ocurre, lo que frecuentemente se produce en las áreas de
alta endemicidad, la respuesta de anticuerpos en las infecciones
secundarias es marcadamente diferente a la producida por la infección
primaria17: títulos de IgG más altos y reacción positiva con varios
serotipos.
En este trabajo, nos propusimos clasificar los casos de dengue
ocurridos durante la epidemia de Salta de 1998 de acuerdo a su
respuesta serológica. De los 378 casos positivos diagnosticados por
laboratorio, se pudieron estudiar 154 por NT o IHA, lo que permitió
caracterizar sorprendentemente sólo 38 casos (25%) como respuestas
primarias a la infección por dengue y 84 casos (54%) reunieron
criterios para ser considerados como respuesta secundaria. En los
restantes 252 no fue posible arribar a la definición de respuesta
primaria o secundaria, en algunos casos por resultados serológicos no
concluyentes y en otros por carencia de las muestras adecuadas. Este
resultado fue inesperado si se tiene en cuenta que se había detectado
en la zona un solo serotipo de dengue, tanto en la encuesta previa
como durante la epidemia. El patrón de respuesta secundaria fue
idéntico al descripto en países donde se han producido infecciones
secuenciales por 2 serotipos de dengue.
Las manifestaciones clínicas en las infecciones primarias son
generalmente benignas, a veces con manifestaciones hemorrágicas. En
las infecciones secundarias por varios serotipos de dengue se producen
manifestaciones clínicas graves en una proporción muy variable con
respecto a casos de dengue clásico: 1/100 a 1/1000 en los brotes más
severos, 1/10 000 según los reportes, aunque se considera que las
estadísticas no reflejan el real porcentaje2. El número pequeño de
casos confirmados y probables en el brote de dengue-2 ocurrido en
Salta no llegaría a estos denominadores, lo que puede explicar la
ausencia de formas graves. Esto permite considerar que podrían haber
ocurrido formas hemorrágicas severas de haberse registrado una
epidemia mayor.
En nuestro país, donde no se habían registrado casos autóctonos por
7 u 8 décadas hasta 1997, las respuestas serológicas secundarias a
dengue encontradas resultaron difíciles de atribuir a actividad de
otro dengue. Surgieron dos hipótesis para explicarlas:
a) La circulación previa o cocirculación inadvertida de otro
serotipo de dengue en Salta. Al respecto, el serotipo de dengue-1 se
detectó por primera vez en Bolivia en 1987, produciendo un número
estimado de 200 000 personas infectadas en Santa Cruz18, 19. La
provincia de Salta comparte fronteras con el vecino país y existe un
constante tránsito de personas en esas áreas fronterizas, con la
consecuente posibilidad de existencia del denominado “tráfico viral”,
en ese caso de dengue-1. De hecho, el virus dengue-2 que provocó la
epidemia de Salta en 1998 debió provenir de Bolivia, donde se habían
registrado casos por este serotipo durante 1996 y 1997, previamente a
los ocurridos en la Argentina18,19. Esta hipótesis incluye la
posibilidad de personas que habiéndose infectado en Bolivia con
dengue-1 en 1987, trasladaron su residencia a Salta en 1998. La
encuesta previa para dengue en Salta 7 minimiza esta hipótesis.
b) La interacción con otros flavivirus. Como también puede
producirse una respuesta de anticuerpos secundaria cuando el huésped
presenta anticuerpos contra un flavivirus distinto de los del complejo
dengue y en la Argentina se han reconocido 4 especies de flavivirus,
de las cuales 3 infectan a los humanos, se pueden presentar una amplia
gama de interacciones serológicas.
En este trabajo se presentan evidencias a favor de esta hipótesis:
Se analizó la interacción de las infecciones por dengue con los
flavivirus SLE y YF. Los resultados de la encuesta serológica en
Salta en 1997, muestran un alto porcentaje de positividad para virus
SLE (19%) lo que indicaría una alta endemicidad que ya ha sido
observada en otras áreas del país4. Esta es la primera vez que se
incluye a la provincia de Salta en la distribución de este virus. De
los casos con respuesta secundaria estudiados durante la epidemia de
dengue de 1998, un 43% resultó positivo para SLE por NT.
La vacunación contra YF no explicó el patrón encontrado ya que un
68% de los casos con respuesta secundaria refirieron no haber sido
vacunados, si bien en este punto se debería considerar la posibilidad
de una incorrecta información, teniendo en cuenta que las personas
suelen confundir u olvidar sus inmunizaciones. Debe, sin embargo,
también reflejarse que un 18.5% de los casos considerados primarios
refirieron vacunación contra YF.
La presencia de anticuerpos contra YF en casos no vacunados, explicada
en parte por los probables cruces serológicos, hace también sugerir
la posibilidad de una circulación silenciosa del virus YF en un área
geográfica con condiciones ecológicas como para sostener tanto
ciclos urbanos como selváticos de este agente. Nuevamente debe
referirse la cercanía del área con Bolivia, donde se registran en
los últimos años brotes de YF, algunos con sospecha de transmisión
urbana6.
En regiones como la que se produjo el brote de dengue en Salta de
clima subtropical, puede darse la actividad sucesiva o simultánea de
varios flavivirus; esto se vio reflejado en los 8 casos con respuesta
secundaria para los virus dengue que también fueron positivos para
SLE y YF en NT. Es necesario, sin embargo, profundizar este análisis
ya que las hipótesis analizadas permitirían explicar un 83% de estas
respuestas secundarias debido a exposición previa a SLE o YF, o a
cruces serológicos, pero todavía 3 casos permanecerían sin
explicación. Ello lleva a sugerir la posibilidad de circulación de
otros flavivirus en el área. Al respecto, nuestros estudios futuros
contemplan la inclusión de los virus Ilheus y Bussuquara en el
análisis combinado con dengue, YF y SLE.
No hay muchos datos sobre la importancia en la clínica de las
infecciones secuenciales por otro flavivirus y luego un dengue. De las
numerosas posibles infecciones secuenciales heterólogas por
diferentes flavivirus, relacionadas a la concurrencia geográfica de
los virus, la más difundida y la mejor estudiada es la infección
secuencial por un virus dengue y el virus de la encefalitis japonesa,
o viceversa17, 20. Estos estudios han originado el desarrollo de
pautas que permiten inferir la exposición a virus dengue a partir de
la respuesta de anticuerpos, pero no hay indicación sobre la gravedad
de la enfermedad en esos casos. Con respecto a la clínica, estudios
realizados en personas vacunadas contra fiebre amarilla y luego
infectadas por dengue la sintomatología no fue grave21. Estudios en
pacientes con fiebre hemorrágica de dengue y encefalopatía por
dengue en infecciones secuenciales por el virus de la encefalitis
japonesa-dengue, demuestran la existencia de cruces serológicos entre
estos virus, aunque los autores no hacen mención a la secuencia de
estas infecciones como causante de la gravedad clínica de los cuadros
observados20. No hay datos sobre este punto con los flavivirus
circulantes en la Argentina.
Este trabajo indica que las infecciones previas con SLE y YF en
pacientes con dengue-2 conducen a respuestas secundarias para los 4
virus dengue indistinguibles de las obtenidas por las infecciones
sucesivas de 2 serotipos de dengue, lo cual abre la necesidad de
estudiar una asociación entre respuesta secundaria por infecciones
sucesivas heterólogas con los flavivirus prevalentes en Argentina y
las condiciones que conducen a las formas clínicas graves del
dengue.Todos estos puntos son objeto de estudio y discusión en Asia,
donde existe una alta endemicidad para el dengue17 y han sido
escasamente abordados en otras regiones, particularmente en las
Américas. Los flavivirus autóctonos son diferentes a los del sudeste
asiático y por lo tanto, cuando se introducen los virus dengue en
este continente, se presenta la concurrencia geográfica de flavivirus
que abre una posibilidad nueva para la forma clínica de la enfermedad
y para la respuesta serológica secundaria por una infección
subsecuente por un virus dengue.
Con posterioridad a la epidemia de dengue de 1998, se realizó una
encuesta serológica en la localidad de Tartagal, que fue la más
afectada durante el brote, la cual demostró una positividad del 71%
de 519 sueros estudiados por NT para virus dengue-2. (Zaidemberg y
Avilés, datos no publicados). Esto indica que un alto porcentaje de
la población estaría sensibilizada con virus dengue-2. Por otra
parte, en 1999-2000 se registró una epidemia de dengue-1 en Paraguay
21. Nuestro laboratorio ha obtenido aislamientos virales del serotipo
1 provenientes de Paraguay y de Argentina. Muchos casos provenientes
de Paraguay se han enfermado en diferentes provincias de la Argentina,
y se ha registrado transmisión autóctona en el Norte de nuestro
país (Avilés y col., datos no publicados). Estos datos revelan que
en la Argentina se incrementa el riesgo de aparición de formas graves
en la población afectada por infecciones con 2 serotipos de dengue.
Además en esa zona el vector podría estar activo todo el año, lo
que permitiría a los virus la posibilidad de hacerse endémicos. Esto
no puede ocurrir en la zona templada del país, donde los virus
deberían ser introducidos en cada temporada estival, ya que el vector
no puede permanecer activo durante el invierno debido a las bajas
temperaturas.
La profundización de estos estudios, que aportan las primeras
evidencias acerca del riesgo de la Argentina de la ocurrencia de
formas graves de dengue, permitirá orientar las acciones de
vigilancia y diagnóstico laboratorial, a fin de reducir el alto
impacto sanitario de la enfermedad.
Agradecimientos: A todo el personal del INEVH. A los
médicos y personal sanitario de la región afectada. A los Dres. Goro
Kuno y Vance Vorndam por su asesoramiento.
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TABLA 4.– Presencia de anticuerpos neutralizantes contra el virus
de la Encefalitis de San Luis en humanos, Salta, 1997
Localidad Fecha de Positivos/Procesados Rango
Muestra (%) Títulos
NT SLE
Orán 22/04-25/04/97 19/96 (19.8) 40 - >160 Sal. Mazza
17/04-28/04/97 15/97 (15.5) 20 - >40 Güemes 21/04-12/05/97 19/88
(21.6) 20 - >40 Total 17/04-12/05/97 53/281 (18.9) 20 - >160
TABLA 2.– Registros de vacunación contra fiebre amarilla en los
casos con respuestas serológicas de dengue primarias y secundarias
Respuesta Nº de casos con registro de vacunación Total No
vacunados(%) Vacunados(%)
Secundaria 66 45 (68.2%) 21 (31.8%) Primaria 27 22 (81.5%) 5
(18.5%)
TABLA 3.– Presencia de anticuerpos contra otros flavivirus en los
casos de dengue de la epidemia de 1998
3-A: Respuestas de dengue primarias
Rango de títulos por neutralización
Virus Sueros de etapa Sueros de etapa Total (positivo/
aguda aguda-tardía o estudiado)
convaleciente
SLE NH* <40 0/9
YF <20 <20-1280 11/24
*NH: No hecho
TABLA 1.– Patrones de respuestas serológicas en casos confirmados o
probables de dengue, Salta, 1998
1. A: Respuesta primaria a dengue
1. B: Respuestas secundarias a dengue
* NH: No hecho; ** Tres sueros agudos tardíos con ELISA IgM negativa
1. C: Respuestas a dengue no clasificables
3-B: Respuestas de dengue secundarias
Rango de títulos por neutralización
Virus Sueros Sueros agudos Total
agudos tardíos o (positivo/
convalecientes estudiado)
SLE NH* <40-³1280 12/28
YF <20-³1280 <20-2560 50/63
*NH: No hecho
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