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CRONODINAMIA DEL INFARTO DE MIOCARDIO EN EL CONEJO
Celina Morales, Manuel Rodriguez, German E. Gonzalez*, Mirian Matoso1, Carlos A. Bertolasi, Ricardo J. Gelpi** Laboratorio de Fisiopatología Cardiovascular y 1Centro de Patología Experimental, Departamento de Patología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires.
* Becario de la Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (Beca Peruilh). ** Miembro de la Carrera del Investigador del CONICET (Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas).
La tromboflebitis séptica de la vena porta es una complicación poco frecuente y grave de las infeccio nes intraabdominales. Presentamos un paciente con esta enfermedad, sin foco primario conocido que tenía fiebre, dolor abdominal, alteraciones del hepatograma, ictericia y bacteriemia por Bacteroides frágilis. El ecodoppler venoso abdominal demostró trombosis de la vena porta acompañada de signos de hipertensión portal. Recibió tratamiento antibiótico durante seis semanas. El paciente tuvo una evolución favorable resolviendo su cuadro séptico y recanalizando la vena porta con resolución de los signos de hipertensión portal. Palabras clave: infarto de miocardio, corazón de
conejo, histopatología
Time course of myocardial infarction in the rabbit. The
histopathologic evolution of myocardial infarct and of areas distant
from infarct in rabbit hearts was studied. The left coronary artery of
55 rabbits was ligated, and rabbits were sacrificed at 2, 4, 6, 8, 12,
14, 16, 18, 26, 35 and 56 days post-ligature (n=5 per group). Two
rabbits were used as control and two were sham operated. The hearts
were excised, cut in slices and stained with hematoxilin-eosin, Masson’s
trichrome and picrosirius red. Histological evaluation was semi-quantitative
(scale: 0 to +++). At day 2, presence of neutrophils was +++,
disappearing completely at day 6. Fibroblast proliferation increased
from day 4 to day 14 post-occlusion. Coagulation necrosis in medial
myocardium during the first week was +++. Subendocardic myocytolysis
was evident from day 2 up to day 56 post-infarction. During the second
week, proliferation of lymphocytes and macrophages (+++), granulation
tissue formation (+++), and incipient traces of fibrosis that peaked
at day 35 were observed. Cicatrization was complete at day 56 (+++).
In areas far from infarction (right ventricle and septum),
proliferation of fibroblasts was observed at day 2, and perivascular,
interstitial and endocardic fibrosis at day 16. In conclusion,
myocardial infarction in rabbits, unlike myocardial infarction in
human beings, is characterized by early presence of fibroblasts and
subendocardic fibrosis, and quick increase and precocious
disappearance of neutrophils. An interesting finding was the early
proliferation of fibroblasts in normal areas far from infarct. Key words: myocardial infarct, rabbit heart, hystophatology
Recibido: 8-X-1999 Aceptado: 1-VIII-2001
El corazón de conejo es muy utilizado en laboratorios de investigación para el estudio de las enfermedades cardíacas en general y de la isquemia miocárdica en particular1. La razón para esta elección radica en que el corazón de conejo es muy similar en ciertos aspectos al corazón humano, ya que presenta escasa circulación coronaria colateral en condiciones fisiológicas2, y bajos niveles de xantino oxidasa3. Por tal motivo, se ha sugerido que el conejo, al igual que otras especies como el cerdo, el baboon y el hurón, que tienen bajo flujo colateral2, es un buen modelo experimental para el estudio del infarto “sin tiempo”, es decir el infarto no precedido por angina previa4. Pese a lo anteriormente expuesto es interesante observar que, por lo menos en nuestro conocimiento, no se encuentran en la literatura trabajos que describan la evolución temporal del infarto experimental de conejo desde la etapa temprana del proceso inflamatorio hasta la etapa tardía de la cicatrización, encontrándose solamente descripciones temporales parciales5-7. Por estas razones, el
objetivo de nuestro trabajo fue estudiar la evolución temporal de los
hallazgos histo-patológicos en el infarto de miocardio de conejo sin
reperfusión, considerando diferencias regionales entre el
subendocardio, el miocardio medial y el subepicardio. Dado que otro
elemento importante a considerar en la cronodinamia del infarto es la
aparición de alteraciones funcionales y/o estructurales en zonas
alejadas del infarto8-10, un objetivo adicional fue evaluar los
hallazgos histopatológicos en zonas normales alejadas del área de
infarto, y su evolución temporal. Material y métodos Modelo Experimental Se estudiaron 55 conejos hembras Neozelandeses de 1.8 – 2.0 kg de peso. A los mismos se los anestesió con ketamina (75mg/kg) y xylazina (0.75 mg/kg), administradas por vía subcutánea. Mediante un tubo endotraqueal fueron ventilados mecánicamente con aire ambiental, utilizando un respirador Harvard (volumen corriente: 25 ml, frecuencia respiratoria: 35 ciclos/min). Se infundió solución de dextrosa al 5% (3 ml/min) mediante la colocación de una vía en la vena marginal de una oreja. Utilizando dicha vía venosa se realizó el mantenimiento de la anestesia mediante dosis adicionales de ketamina y tiopental sódico, según los requerimientos del acto quirúrgico. Luego de realizar toracotomía lateral izquierda y pericar-diectomía, se ligó una rama prominente de la arteria coronaria izquierda utilizando aguja curva e hilo de seda 6-0. La isquemia miocárdica se confirmó mediante la palidez regional de la superficie cardíaca. Se realizó el cierre de la toracotomía respetando los distintos planos anatómicos y se administró antibioticoterapia en forma profiláctica. Los animales permanecieron bajo control especial durante las primeras 24 horas; pasado dicho lapso fueron ubicados en jaulas individuales hasta cumplir el tiempo del respectivo protocolo. Los animales fueron
sacrificados con una sobredosis de tiopental sódico (35mg/kg), a los
2, 4, 6, 8, 12, 14, 16, 18, 26, 35 y 56 días post-infarto (n=5 en cada
grupo). Se estudiaron 6 conejos como controles, de los cuales 2 fueron
animales normales y 4 fueron sometidos a una operación simulada, en la
cual se realizó toracotomía, pericardiectomía y, una vez ubicada la
arteria, se pasó el hilo de sutura a su alrededor pero sin efectuar la
ligadura (operación simulada). Los mismos fueron sacrificados a los 16
y 35 días post-cirugía (n=2 y n=2, respectivamente). Procesamiento
histopatológico Una vez finalizado el tiempo estipulado en el protocolo, los animales fueron sacrificados y el corazón fue removido, pesado y fijado con formol al 10%. Posteriormente fue cortado en forma transversal, de punta a base, en cortes de 3-4 mm de espesor. Todos los cortes se incluyeron en su totalidad en parafina y se tiñeron con hematoxilina-eosina, tricrómico de Masson y Picrosirius red (técnica específica para fibras colágenas)11. La inmunomarcación para la confirmación de fibroblastos fue realizada con vimentina peroxidasa (M725, Dako Corp.), en material embebido en parafina. La evolución histopatológica del infarto fue evaluada en todos los cortes, considerando los tres sectores del miocardio: subendocardio (Endo), miocardio medial (Medio) y subepicardio (Epi). En ellos se evaluaron los siguientes hallazgos histopa-tológicos: necrosis de coagulación; miocitólisis; acúmulos celulares de neutrófilos, linfocitos, fibroblastos y macrófagos; tejido de granulación; fibrosis y cicatriz12. La evaluación histopatológica se realizó en las áreas infartadas y en zonas normales alejadas del infarto (ventrículo derecho y septum). Los hallazgos
histopatológicos fueron evaluados por dos observadores y graduados
semicuantitativamente de la siguiente forma: 0, ausente; (+) leve;
(++) moderado y (+++) inten- so13, 15. Determinación cuantitativa
del infarto de miocardio Luego de establecer el
diagnóstico histopatológico de la zona de infarto de miocardio, se
midieron por separado las áreas de tejido infartado y no infartado.
Estas determinaciones se realizaron en cada corte teñido con
tricrómico de Masson utilizando un analizador digital de imágenes (ImageProâPlus
3.0). Con los valores obtenidos de cada zona normal y de cada zona
infartada se calculó el tamaño de infarto en cada corazón, expresado
como porcentaje de área infartada en relación con la masa ventricular
normal16. Análisis estadístico Los resultados fueron
expresados como la media ± error standard (X–±ES). Las comparaciones
entre grupos se realizaron utilizando la prueba de Kruskall – Wallis.
Para las comparaciones a posteriori entre pares de medias se utilizó
la prueba de suma de rangos de Willcoxon14, 17. Se consideró una
diferencia significativa cuando el valor de p<0.05. Resultados Cuando se analizaron los corazones de los animales normales, no se observaron lesiones histopatológicas, mientras que en el grupo con operación simulada sacrificados a los 16 y 35 días post-cirugía se comprobó una reacción fibrogénica en el subepicardio, debido posiblemente a la pericardiectomía. En los animales con oclusión coronaria el tamaño de infarto en relación con el total de masa ventricular fue de 22.4±3.1%. En la Fig. 1 se grafican los hallazgos de necrosis de coagulación (panel superior) y de miocitólisis (panel inferior). Se observó que la necrosis de coagulación tuvo su mayor expresión en la zona media del miocardio (+++), durante la primera semana post-infarto; si bien se mantuvo durante la segunda semana, su severidad disminuyó, para desaparecer casi por completo al comienzo de la tercer semana. La miocitólisis sólo fue evidente en el subendocardio y permaneció estable durante los 56 días de evolución del infarto. El proceso inflamatorio agudo y crónico quedan reflejado en la Fig. 2. El infiltrado inflamatorio agudo, a expensas de neutrófilos, ascendió hasta +++ en el subendocardio, miocardio medial y subepicardio en las primeras 48 horas, para luego descender bruscamente en todo el espesor de la pared. Por otro lado, los linfocitos se elevaron lentamente hasta llegar a su máximo en la segunda semana; permaneciendo estables en + hasta los 35 días post-infarto, y no encontrándose presentes a los 56 días. Los macrófagos se incrementaron ++ en los primeros seis días, manteniéndose estables hasta el final de la segunda semana, en donde comenzaron lentamente a disminuir. Una evolución similar se observó con los fibroblastos, que se elevaron precozmente dentro de la primera semana (Fig. 3). A diferencia de los macró-fagos, los fibroblastos se mantuvieron elevados aún a los 35 días post-infarto, estando ausentes a los 56 días. En la Fig. 4 hemos representado la evolución del tejido reparativo post-necrosis. En el panel superior se puede observar un incremento paulatino del tejido de granulación hacia el fin de la primera semana post-oclusión, alcanzando su mayor expresión durante la segunda semana, para desaparecer por completo en el transcurso de la cuarta semana. Al mismo tiempo que el tejido de granulación comienza a descender, la fibrosis se eleva progresivamente hasta los 35 días post-infarto, desapareciendo totalmente a los 56 días. Las zonas cicatrizales comenzaron a ser notables a partir del día 18, en forma de “parches”, llegando al reemplazo total del tejido infartado a los 56 días. La Fig. 5 muestra los
hallazgos de acúmulos de fibroblastos y fibrosis en las zonas normales
alejadas al infarto en función del tiempo. Es de notar, en el panel
superior, la temprana aparición de acúmulos de fibro-blastos, tanto en
la pared libre del ventrículo derecho como en el sector derecho del
septum. Estos acúmulos desaparecieron totalmente al final de la
segunda semana. Simultáneamente con el descenso de los fibroblastos se
observó la aparición de fibrosis endocárdica focal en el septum
derecho (Fig. 6), permaneciendo elevada hasta los 56 días de
evolución. Con respecto a la fibrosis intersticial y perivascular,
tanto en septum como en pared libre del ventrículo derecho ascendió
lentamente a partir del cuarto día post-infarto, para alcanzar su
expresión más elevada durante la tercera semana y mantenerse en
valores semejantes a los 56 días. Discusión En el presente estudio hemos mostrado evidencia que la cronodinamia del infarto de miocardio experimental, sin reperfusión, en el conejo, es similar en muchos de sus aspectos al de otras especies, incluido el ser humano. No obstante, hemos observado algunas diferencias: un incremento precoz de los neutrófilos a los 2 días post-oclusión con rápida desaparición de los mismos en las tres capas de la pared ventricular; y temprana aparición de fibroblastos en el subendocardio. Al mismo tiempo, un hallazgo interesante fue la presencia precoz de fibroblastos (a los 2 días post-oclusión) en zonas normales alejadas al infarto (pared libre del ventrículo derecho y septum). Existen varias e importantes diferencias entre estudios previos y el presente. En primer lugar, ninguno de los estudios previos, por lo menos en nuestro conocimiento, ha evaluado la cronodinamia del infarto en el corazón de conejo con esta secuencia de días. En nuestro estudio se sacrificaron animales cada dos días (con excepción del día 10) hasta el día 18 y después se estudiaron a los 26, 35, y 56 días post-infarto. Esta secuencia de días prevista en el protocolo experimental permitió observar en detalle la secuencia en las alteraciones celulares y tisulares en los corazones infartados, desde la fase inflamatoria precoz hasta la cicatrización tardía. Una segunda diferencia radica en que se estudió dicha evolución histopatológica considerando los cambios regionales entre subendocardio, miocardio medial y subepicardio. El hecho que en ciertas patologías como la insuficiencia cardíaca18 la disfunción del ventrículo se inicie en las capas subendocárdicas, marca la importancia de estudiar la cronodinamia del infarto desde el punto de vista regional. Una tercera diferencia es haber evaluado la cronodinamia en corazones sin reperfusión. En aquellos estudios donde, aunque fuera parcialmente, se describió la cronodinamia del infarto de conejo, se utilizaron corazones con infarto que habían sido reperfundidos. Si bien en los últimos años, debido al avance en la práctica cardiológica de diferentes técnicas de reperfusión, tales como angioplastia y trombolíticos, aumentó el porcentaje de infartos reperfundidos19, todavía existe un número muy elevado de pacientes con infarto agudo de miocardio que, debido a su mecanismo fisiopatológico o a limitaciones tecnológicas y/o económico-sociales, no pueden ser reperfundidos. De allí la importancia de conocer la cronodinamia del infarto en un corazón que no ha sido reperfundido. En otras especies animales, incluido el hombre, se han descripto importantes diferencias en la cronodinamia del infarto con y sin reperfusión. Dos alteraciones bien estudiadas en el infarto con reperfusión son la hemorragia masiva intramiocárdica y la presencia de bandas de contracción20. En nuestros corazones, si bien encontramos focos de hemorragia intramiocárdica, no fueron de la magnitud de los que se observan en el infarto con reperfusión. Por otro lado, no detectamos la presencia de bandas de contracción. Otra diferencia importante entre estudios previos y el nuestro fue el hallazgo precoz (2 días post-oclusión) de fibroblastos [vimentina (+)] en zonas normales del ventrículo derecho y septum. También observamos, en las mismas áreas aunque más tardíamente, la presencia de fibrosis reactiva perivascular e intersticial y fibrosis endocárdica focal. Estos hallazgos son diferentes de los depósitos de colágeno que conforman una fibrosis reparativa o de reemplazo en la zona de infarto21, 22. Es de hacer notar que, en ratas, el incremento del colágeno en zonas normales alejadas del infarto de miocardio se hace evidente a partir de los 7 días post-oclusión, manteniéndose elevado en forma sostenida hasta los 35 días9, 23. De esta manera, los trabajos que han descripto algún tipo de actividad en zonas alejadas al infarto lo han hecho señalando un incremento anormal del colágeno intersticial (fibrosis) pero no encontraron una proliferación precoz de fibroblastos a los 4 días post-oclusión. Dado que dichos trabajos utilizaron ratas como modelo experimental de infarto de miocardio cabe la posibilidad que el hallazgo precoz de fibroblastos sea una característica propia de la especie utilizada en nuestro trabajo. La necrosis de coagulación presente en nuestros animales tuvo su mayor expresión en la capa media del miocardio durante la primera semana post-infarto. Este tipo de necrosis fue menor en el subendocardio, donde la miocitólisis fue evidente a partir de las 48 horas y permaneció estable hasta los 56 días post-infarto. Este hallazgo es similar al encontrado en pacientes en los cuales se detectó miocitólisis a las 24 horas de iniciado el infarto y se mantuvo hasta etapas más tardías13. En nuestro conocimiento, la miocitólisis no fue reportada en ratas24 ni en perros25 sometidos a protocolos similares de isquemia. En nuestro estudio, la respuesta inflamatoria aguda resultó de menor duración que en la especie humana26, mientras que el infiltrado inflamatorio crónico fue similar. Tanto los linfocitos como los macrófagos presentaron sus niveles más altos a las dos semanas, al igual que lo que ocurre en el hombre13. Después de la etapa infla-matoria previamente descripta, las áreas infartadas fueron paulatinamente reemplazadas por tejido de granulación. Es importante mencionar que en nuestro modelo experimental la inducción de infarto por ligadura de un vaso coronario implica realizar una pericardiectomía. El hecho de dejar el pericardio abierto, como en la cirugía cardíaca a “cielo abierto”, representa un estímulo fibro-génico mayor para el área subepicárdica. Este tipo de fibrosis precede a la que se observa en el subendocardio y en el miocardio medial8. En nuestro modelo experimental, a los 35 días post-infarto se pueden ver zonas que aún permanecen en vías de cicatrización, con presencia de fibroblastos, mientras que el reemplazo total por cicatriz fue observado en conejos sacrificados a los 56 días. En conclusión, el estudio
histopatológico de la evolución del infarto de miocardio experimental
sin reperfusión en el conejo permitió observar su similitud con la del
humano, aunque con algunas diferencias. Este seguimiento detallado de
la cronodinamia del infarto convierte al modelo en una referencia para
estudios posteriores vinculados a la isquemia y al infarto de
miocardio. Agradecimiento: Se
agradece la desinteresada colaboración del Médico Martín Donato de la
Universidad de Buenos Aires, y del Dr. Rubén P. Laguens y del Médico
Carlos Vigliano de la Fundación Favaloro, por la realización del
análisis estadístico.
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Fig. 1.– Evolución temporal y regional de la necrosis de coagulación (panel superior) y de la miocitólisis (panel inferior) post-infarto. En la ordenada figura la escala histopatológica semicuantitativa de 0 a 3 (+). Se observa la mayor área de necrosis en el miocardio medial en los primeros días del infarto, y la presencia de miocitólisis solamente en el subendocardio, que se mantiene hasta los estadios crónicos del infarto. (†: p<0.05 vs Endo; *:p<0.05 vs Epi, #:p<0.05 vs Medio). Fig. 2.– Evolución temporal
de la respuesta inflamatoria celular aguda y crónica durante la
evolución del infarto. En la ordenada se describe la escala
histopatológica semicuantitativa de 0 a 3 (+). Se observa la rápida
disminución de los neutrófilos y el rápido ascenso de los fibroblastos
en los primeros días del infarto. Fig. 4.– Evolución temporal y regional del tejido de reparación post-infarto. En la ordenada se describe la escala histopatológica semicuantitativa de 0 a 3 (+). Fig. 5.– Evolución temporal y regional de los fibroblastos (panel superior) y de la fibrosis endocárdica (panel medio), intersticial y perivascular (panel inferior) en zonas normales alejadas al infarto. Se observa la presencia precoz de fibroblastos a los 2 y 4 días post-infarto en septum y ventrículo derecho (VD), como así también la presencia creciente de fibrosis reactiva en las mismas áreas normales del miocardio. Fig. 6.– Endocardio septal derecho focalmente engrosado a expensas de tejido fibroso (foto A, flecha) en una zona alejada del área de infarto de miocardio, luego de 16 días de evolución. Endocardio ventricular derecho sin fibrosis en el mismo corazón (foto B). Hematoxilina-eosina, X400.
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