| |
|
Transicion
menopausica
LA TRANSICION MENOPAUSICA FISIOPATOLOGIA, CLINICA Y TRATAMIENTO
Juan
E. Blumel1, MarIa Natalia Cruz2, NEstor J. Aparicio2
1Facultad Medicina Sur,
Universidad de Chile, Hospital Barros Luco-Trudeau, Fundación PROSAM,
Santiago de Chile; 2Unidad de Obstetricia, Hospital Gral. de Agudos
Dr. T. Alvarez, Buenos Aires
Resumen
La
transición menopáusica es un período que ocurre aproximadamente
cuatro años antes de la menopausia como consecuencia del agotamiento
folicular. El primer cambio hormonal es el descenso de inhibina B,
seguida de baja de estradiol e incremento de FSH; pudiendo observarse
abruptas oscilaciones plasmáticas de estas hormonas. La
sintomatología climatérica puede aparecer antes que los trastornos
del ciclo y provocar deterioro de la calidad de vida. La pérdida
ósea igualmente precede a la menopausia. Algunos autores, pero no
todos, aceptan que durante la perimenopausia hay un aumento del riesgo
cardiovascular. Podemos plantear la necesidad de iniciar la terapia
hormonal cuando comienzan las primeras manifestaciones clínicas del
déficit estrogénico, independientemente de los ciclos menstruales y
de los niveles hormonales. En mujeres mayores de 45 años es posible
indicar la clásica terapia secuencial, ajustándola al ciclo cuando
éste existe; en pacientes menores se puede utilizar estrógenos
transdérmicos por cortos períodos. Cuando se requiere
anticoncepción o hay sangrados irregulares indicamos anticonceptivos
con estrógenos en bajas dosis, preferentemente los de 28 días. Es
necesario corregir aquellos hábitos de vida que puedan implicar mayor
riesgo y tratar enfermedades concomitantes que aumenten el riesgo
cardiovascular. La educación de la paciente es un pilar fundamental
del tratamiento.
Palabras clave: menopausia, fisiopatología,
perfil hormonal, sintomatología, tratamiento
Abstract
Menopausal
transition. Pathophysiology, clinical and therapeutic aspects. Menopausal
transition is a period that begins four years before menopause as a
result of follicular decline. The first hormonal change is a decrease
in B inhibin levels, followed by a decrease in estradiol and an
increase in FSH levels; abrupt plasmatic oscillations of these
hormones can be observed. Climacteric symptomatology may appear before
cycle disorders and provoke an impairment in quality of life. Bone
loss equally precedes menopause. Some authors, but not all of them,
accept that during perimenopause there is an increased risk of
cardiovascular disease. We point out the need of beginning hormonal
therapy when the first clinical signs of estrogenic deficiency arise,
independent of menstrual cycle and hormonal levels. Women aged over 45
are suitable for the classical sequential therapy, adjusting it to the
cycle while it still persists; younger patients may use transdermal
estrogens for short periods of time. Whenever contraception is
required or there is irregular bleeding we indicate low dose
estrogenic contraceptives, if possible the 28 days of the cycle. It is
necessary to correct potentially dangerous daily habits and treat
concomitant diseases that may enhance cardiovascular risk. The
patient´s education is an indispensable goal for the success of the
treatment.
Key words: menopause, pathophysiology, hormonal
profile, symptoms, treatment
Dirección postal: Dra. María Natalia Cruz, Avenida
Córdoba 3011, 1187, Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11)4433-1466
e-mail: mncruz@hotmail.com
Recibido: 29-III-2001 Aceptado: 18-VII-2001
Al período que precede el cese definitivo de los ciclos
menstruales se lo denomina transición menopáusica. La falta de
predictibilidad es la regla en relación con la duración de esta
etapa; la ovulación se produce más precozmente y se acorta la fase
folicular, lo que se traduce en acortamiento de la duración de los
ciclos. Ciclos cortos y largos se alternan, pudiendo observarse ciclos
ovulatorios intercalados con períodos hormonalmente indistinguibles
de la menopausia. Anatómicamente, se observa un descenso en el
número de folículos ováricos primordiales, resultante del
incremento de la atresia folicular que se produce en este período.
Esta depleción se expresa en un descenso paulatino de los niveles de
estradiol, lo cual se manifiesta en la aparición de síntomas. Un
efecto a más largo plazo del hipoestrogenismo es el incremento del
riesgo de enfermedades crónicas como las cardiovasculares y la
osteoporosis1.
La transición menopáusica es un período variable que ocurre
aproximadamente cuatro años antes de la menopausia2. La
perimenopausia, en cambio es un período que comprende un año antes y
otro después del cese definitivo de los ciclos menstruales. Se
considera normal que la menopausia se presente a partir de los 40
años de edad, definiéndose como menopausia precoz el cese de los
sangrados menstruales antes de esa edad. En un estudio que realizamos
en Santiago de Chile encontramos que 14.5% de las mujeres presentaban
menopausia precoz, ya sea natural o quirúrgica; y que a los 45 años,
36.2% de ellas son ya menopáusicas3. Esto implica que antes de la
edad promedio de menopausia, 48.3 años, un porcentaje significativo
de estas mujeres estaba en transición menopáusica.
Fisiopatología
Desde la vida fetal el ovario pierde sostenidamente, especialmente
por atresia, su masa folicular; siendo el número de folículos
residuales el principal determinante de la peri y postmenopausia. Con
el incremento de la edad no sólo se produce una disminución del
número de folículos, sino que también de la calidad de estos, como
se evidencia por la alta incidencia de anormalidades cromosómicas en
el ovario de la mujer mayor4. No sólo el envejecimiento determina el
ritmo de pérdida folicular, sino que también podría estar
influyendo durante la perimenopausia una serie de otros factores como
el daño acumulativo de toxinas, fluctuaciones hormonales y
variaciones de las citoquinas que regulan el “reloj ovárico”. En
este sentido, una observación importante es el adelanto en casi dos
años de la edad de aparición de la menopausia en las fumadoras5.
La depleción folicular se incrementa fuertemente en los últimos
años de la vida fértil de la mujer. Richardson estudió mujeres
mayores de 45 años y observó que el número de folículos en el
ovario caía desde 1400 en las mujeres con ciclos regulares a 140 en
las mujeres con trastornos del ciclo6. Esta baja de la masa folicular
podría ser una causa determinante de que el área ovárica caiga un
30% en la perimenopausia y 56% en la postmenopausia7.
La disminución del número de folículos se refleja en cambios
hormonales significativos. Lo característico es una tendencia a la
baja de estradiol e inhibina y un incremento de FSH8. Burger ha
descrito que el primer evento, cuando comienzan las irregularidades
menstruales, es el descenso de los niveles plasmáticos de inhibina B,
seguido posteriormente por el descenso de estradiol e inhibina A y un
agudo incremento de FSH; sin embargo, la gran variabilidad de los
niveles hormonales en las mujeres de 40 años, aún con ciclos
regulares, hacen que las determinaciones de estradiol y FSH sean poco
confiables para definir la situación ovárica9. Santoro en un grupo
de mujeres en transición menopáusica realizó mediciones hormonales
diarias, observando hipergo-nadotropismo, disminución de la
secreción de proges-terona en la fase luteal y períodos de
hiperestrogenis-mo10. Sengos, igualmente encontró hiperestrogenismo
en este período, asociado a incremento de FSH y LH y descenso de
testosterona y DHEA-S11. Una observación interesante es la de Vihko,
que no encontró receptores de FSH en los ovarios de mujeres
perimenopáu-sicas que presentaban aún ciclos menstruales; existía
ausencia de receptores, y por lo tanto de respuesta, antes de que se
hubiera producido la depleción folicular12.
Otro cambio hormonal que se observa inmediatamente antes de la
menopausia es el ascenso de los niveles plasmáticos de melatonina,
los cuales venían cayendo progresivamente desde la pubertad y
continúan descendiendo en la postmenopausia; este alza transitoria en
la perimenopausia, cuyo significado es oscuro, puede ser sólo un
epifenómeno vinculado al hipoestrogenismo, ya que con el reemplazo
estrogénico desaparece13. Además, en el período perimenopáusico se
observa un incremento de los niveles plasmáticos de epinefrina y de
la actividad alfa-adrenérgica, cambio que algunos han vinculado con
el incremento de hipertensión arterial que se ve en las mujeres de
esta edad14.
Clásicamente se ha relacionado a la menopausia con el agotamiento
ovárico. Sin embargo, en la última década, han surgido evidencias
experimentales que sugieren que los eventos fisiológicos que conducen
a la menopausia no acontecen en un solo órgano; diversos
investigadores han apuntado a la importancia del envejecimiento del
sistema nervioso central como un elemento importante en la
presentación de la menopausia. Wise sugiere un deterioro, secundario
al envejecimiento neuronal, en la precisión de las señales
neuroquímicas que modulan las neuronas de GnRh, lo cual conduce a una
alteración en el momento del alza preovulatoria de LH y cambios de la
frecuencia de los pulsos de LH. Estos trastornos asociados a la
disminución de esteroides y péptidos ováricos, secundarios a la
depleción folicular, conducen a la gradual declinación de la
función reproductiva15. En igual dirección apuntan los estudios que
han mostrado una menor respuesta del eje somatotrópico en el déficit
estrogénico, lo cual se ha vinculado con trastornos neuroendocrinos a
nivel hipotalá-mico secundarios al envejecimiento16.
Manifestaciones clínicas de la transición menopáusica
Una de las primeras señales de la proximidad de la menopausia son
los trastornos del ciclo menstrual. Estos habitualmente comienzan con
el acortamiento de los ciclos a 23 ó 25 días y con disminución de
volumen del sangrado; posteriormente los ciclos tienden a alargarse
hasta desaparecer. Estas alteraciones en casi la mitad de las mujeres
duran menos de un año, pero pueden prolongarse por más de dos años
en 3% de ellas5. Generalmente los sangrados no representan patologías
endometriales; Bakos observó que 83% de las mujeres con sangrados
premenopáusicos tenían legrados biópsicos con endometrio normal,
12% presentaban hiperplasia y 4% pólipos endometriales; este autor
también destacó la utilidad de la ultrasonografía en el
diagnóstico de estas patologías17.
Aunque los trastornos del flujo menstrual son la manifestación más
notoria de la transición menopáusica, la sintomatología
climatérica puede aparecer incluso antes. La tabla I muestra datos
obtenidos de un estudio nuestro en donde se señala la prevalencia de
bochornos y trastornos del ánimo, dos síntomas relevantes del
climaterio, en mujeres de distintas edades y condición menstrual3.
Los bochornos, por ejemplo, ya están presentes en 14.9% de las
mujeres de 40 a 44 años de edad con ciclos absolutamente normales;
este porcentaje se duplica cuando comienzan las irregularidades
mens-truales y es de 81.8% en las menopáusicas de ese mismo grupo
etario. Nuestros resultados son semejantes a los publicados por
Guthrie quién encontró que 13% de las mujeres con ciclos regulares
presentaban bochornos18. Los trastornos del ánimo también aumentan
en la perimenopausia; Baker observó que se incrementan también
cuando comienzan las irregularidades menstruales y que se asocian a
trastornos del sueño en este período19.
Esta observación sugiere la necesidad de observar críticamente este
período de vida de la mujer y tratarlo cuando sea pertinente; no se
debe esperar el cese de las menstruaciones o el descenso de los
niveles plasmáticos de estradiol para plantear el reemplazo hormonal.
La mujer pierde calidad de vida antes de esos eventos. La tabla II
muestra la calidad de vida en distintos períodos menopáusicos
evaluada con el test de Hildtich20. Este test, específico para la
menopausia, evalúa cuatro áreas o dominios; mientras más alto es el
puntaje mayor es la pérdida de calidad de vida. Los cuatro dominios
se deterioran cuando comienzan las irregularidades menstruales en la
perimenopausia, no observándose cambios significativos cuando
posteriormente cesan los flujos menstruales; el daño es previo. Esta
tabla también muestra trastornos en la sexualidad que son previos a
la menopausia, síntomas que se exploran poco, pero que deterioran en
forma significativa la calidad de vida de la mujer y podría ser la
causa por la que, a los sesenta años, el 60% de las mujeres no tengan
actividad sexual21.
Riesgo cardiovascular en la transición menopáusica
Un elemento singular y central en el riesgo cardiovascular de la
mujer es la función ovárica. En el período preme-nopáusico el
riesgo de mortalidad coronaria de las mujeres es la mitad del que
tienen los hombres, pero una vez llegada la menopausia las cifras de
mortalidad femeninas se acercan progresivamente a las masculinas22.
Las publicaciones sobre el efecto de la menopausia en los factores de
riesgo coronario son contradictorias. Tradicionalmente se ha
considerado que la menopausia implica un incremento de riesgo
cardiovascular. Peters ha encontrado que las mujeres
postmenopáusicas, ya a los tres años, tienen un incremento del 10%
de los niveles plasmáticos de colesterol total y del 14% de
LDL-colesterol, sin que existan cambios de los niveles de
HDL-colesterol, triglicéridos, glicemia, presión arterial e índice
de masa corporal23. El estudio de Framingham ha mostrado que las
mujeres postmenopáusicas, después ser ajustadas por peso y edad,
tienen niveles plasmáticos mayores de LDL-colesterol y apoB que las
premeno-páusicas, lo que orienta a una acción hormonal en el
metabolismo de la LDL24. Un estudio de Texas que siguió a un grupo de
mujeres durante la transición meno-páusica encontró pequeños
cambios en los lípidos, presión diastólica e índice de masa
corporal, sin embargo el único efecto significativo del cese de la
función ovárica fue el descenso de los niveles de HDL-colesterol25.
Nosotros en 1994 describimos que los factores de riesgo más
prevalentes en mujeres de 40 a 64 años de edad eran: sedentarismo
(88%), dislipidemias (48%), tabaquismo (36%) obesidad (30%),
hipertensión arterial (13.5%) y diabetes (2.5%); encontramos que la
menopausia no deterioraba los factores de riesgo cardiovas-cular 26.
Nuestros resultados coinciden con otras investigaciones recientes.
Shelley, en mujeres australianas, tampoco encontró deterioro en los
factores de riesgo durante la menopausia, concluyendo que no habría
base para sustentar la hipótesis que las hormonas ováricas estén
asociadas a mayor riesgo cardiovascular27. Casiglia en un seguimiento
realizado en Italia durante 16 años no encontró que la menopausia,
tanto natural como quirúrgica, implicara un deterioro de los factores
de riesgo cardiovascular28.
Un tema que nos ha interesado particularmente es el de la obesidad. Un
estudio de seguimiento durante cinco años, (Menopause, in press), de
271 mujeres preme-nopáusicas de 40 a 53 años de edad, que no
ingerían terapia de reemplazo hormonal, encontró que el peso y el
índice de masa corporal aumentan progresiva y significativamente con
la edad, observándose durante el seguimiento un alza promedio de 4.0
Kg; la ganancia de peso fue similar entre las que presentaron
menopausia y las que no la tuvieron. Estos resultados son muy
similares a los obtenidos por Wing29, quién en un estudio de
perimenopáusicas seguidas durante tres años, encuentra que estas
mujeres suben en promedio 2.25 Kg de peso, no habiendo diferencia en
la ganancia entre las que presentan o no menopausia. Igualmente,
Tchernof en una completa revisión sobre el efecto de la menopausia en
la obesidad, resalta que más que aumento de peso, la menopausia
provoca una redistribución de la grasa corporal, incrementando los
depósitos a nivel abdominal30.
Los diversos resultados en cuanto a la influencia de la menopausia en
el riesgo cardiovascular pueden deberse a que los distintos estudios
analizan poblaciones genéticas y socioculturalmente diferentes,
situación que se expresa en las variadas prevalencias que tienen las
enfermedades cardiovasculares en los diferentes países. En los
últimos años ha cambiado la tecnología de los laboratorios
clínicos por lo que no puede descartarse que en seguimientos a largo
plazo las variaciones descritas en relación con la menopausia
pudieran deberse a modificaciones de los procedimientos diagnósticos.
El hecho de que se discuta el efecto de la menopausia sobre los
factores de riesgo no implica que ésta no tenga un rol aterogénico
mediado por factores distintos a los clásicos factores de riesgo.
Nosotros recientemente, publicamos un trabajo de investigación que
evaluaba el eventual rol antiaterogénico de los estrógenos
transdérmicos, usando como modelo conejas castradas alimentadas con
una dieta rica en colesterol31. Cuando implementamos este modelo
animal observamos que la dieta inducía placas ateroscleróticas que
comprometían el 17% de la superficie aórtica; si castrábamos a las
conejas las lesiones abarcaban el 46% de la aorta. Esta observación
sugiere un rol protector de los estrógenos endógenos y la
explicación podría ser que la castración redujo la capacidad
antioxidante del plasma a la mitad y la reposición estrogénica casi
la recuperó completamente. En mujeres, la menopausia quirúrgica
igualmente aumenta el riesgo aterosclerótico en las arterias
coronarias; Rosenberg describió que la ooforectomía en mujeres
menores de 35 años incrementa el riesgo 7.2 veces 32. La menopausia
natural, también aumenta el riesgo; Palmer encontró que la
menopausia espontánea incrementaba el riesgo coronario 2.1 veces33.
Estas observaciones coinciden con el hecho epidemiológico que el
infarto en la mujer premenopáusica es poco prevalente.
Pérdida ósea en la perimenopausia
La deprivación estrogénica después de la menopausia, natural o
quirúrgica, conduce a un aumento de la reabsorción ósea, la cual es
consecuencia del incremento de factores de crecimiento, tales como
M-CSF (macrophage-colony stimulating factor) y citoquinas como la
IL-1, IL-6 y TNF, que conducen al incremento de células precursoras
de osteoclastos y mayor reabsorción ósea34. Un nuevo paradigma en la
etiopatogenia de la osteoporosis es la osteoprotegerina: la
osteoclastogé-nesis se inicia con la unión de un ligando en la
superficie del osteoblasto, RANKL, con un receptor de la célula
precursora de osteoclasto, RANK, iniciando esta interacción la
cascada de eventos que conducen a la maduración del osteoclasto; una
proteína, la osteo-protegerina, se une al RANKL, bloqueando la unión
con RANK e inhibiendo la osteoclastogénesis35. La para-tohormona,
vitamina D, IL-11 son antireabsortivos porque actúan aumentando la
síntesis de osteoprotegerina; el remplazo estrogénico también
incrementa su producción entre 3 a 4 veces en células
osteoblásticas36, lo que produce una menor activación de
osteclastos. Otro efecto de los estrógenos es el aumento de la
apoptosis de los osteoclastos, lo que también disminuye la
reabsorción37. Los estrógenos también tienen otras funciones que
indirectamente afectan al metabolismo del calcio y por su intermedio
al hueso: disminuyen la sensibilidad ósea a la paratohormona y
aumentan la secreción de calcitonina; además, incrementan la
reabsorción renal de calcio y aumentan el número de receptores y los
niveles plasmáticos de 1.25 (OH)2D334.
Las acciones antirreabsortivas de los estrógenos explican la pérdida
de masa ósea que se observa cuando comienza a declinar la función
esteroidea ovárica. Esta pérdida ósea es consecuencia del
incremento del recambio y se refleja en los marcadores de síntesis,
la osteocalcina, y los de reabsorción, las piridinolinas, que
aumentan ya cuatro años antes de la menopausia38. Estos cambios
metabólicos se reflejan en la masa ósea; un estudio que controló la
densidad ósea durante siete años a mujeres perimenopáusicas mostró
que dos años antes del cese de los sangrados menstruales la densidad
ósea comienza a disminuir en columna lumbar a un ritmo de 1.6% anual;
al llegar la menopausia la masa ósea cae en 2.4% anual durante los
siguientes tres años y posteriormente, en 1.2% al año39. Otro
estudio40 también muestra que la pérdida ósea es premenopáusica;
Sowers encontró que las mujeres perimenopáusicas tenían 5% y 3%
menor densidad ósea en cuello de fémur y en columna respectivamente,
que las mujeres premenopáusicas. Esta pérdida ósea premenopáusica
explica que el porcentaje de mujeres con osteopenia se incremente
fuertemente después de la transición menopáusica; Smeets-Goevars
describió en mujeres holandesas que la osteopenia lumbar compromete a
14.5% de las mujeres premenopáusicas entre 46 y 54 años y a 42.8% de
las postmenopáusicas de ese mismo rango etario41.
Miscelánea
Distintas observaciones clínicas apuntan a estudiar efectos
clínicos menos conocidos de la transición menopáu-sica. Se ha
comunicado que la frecuencia de ataques convulsivos epilépticos
tiende a aumentar en la perimenopausia, para luego declinar. Esta
observación podría ser explicada por los períodos de
hiperestro-genismo que se observan en la perimenopausia; esta
asociación de los estrógenos con el mayor riesgo de convulsiones se
ve reforzada por el incremento de las convulsiones que se observa en
algunas mujeres epilépticas con terapia de reemplazo hormonal42. La
migraña, especialmente aquella que se presenta en el período
premenstrual, también tiende a exacerbarse durante la perimenopausia
y luego declinar hasta incluso desaparecer en la postmenopausia; la
terapia de reemplazo de tipo secuencial puede incrementar la
migraña43.
Se ha descrito un aumento de crisis de asma bronquial con la
transición menopáusica, las cuales tienden a ceder con la terapia
substitutiva hormonal44. Menos conocidos aún son los efectos del cese
de la función ovárica sobre la sintomatología digestiva,
manifestaciones clínicas frecuentes en la mujer de edad media.
Triadafilopoulos ha publicado que el porcentaje de mujeres con
síntomas de colon irritable aumenta desde 14% en la premenopáusia a
38% en la postmenopáusia45.
Otro signo clínico que las mujeres refieren frecuentemente es el
envejecimiento cutáneo. Un estudio refiere que el grosor de la piel
comienza a caer al inicio de la perimenopausia; y, si en la mujer con
ciclos regulares la piel tiene un grosor de 2.28 mm, en la
perimenopausia disminuye a 2.18 y en los primeros años de la
postmenopausia cae a 2.02 mm. Es interesante destacar que no se
observó en este estudio, una relación entre la edad cronológica de
estas mujeres y el grosor de su piel46. Estos resultados se
complementan con los trabajos de Castelo-Branco que muestran que la
terapia de reemplazo hormonal aumenta el contenido de colágeno y el
grosor de la piel47.
Anticoncepción en la perimenopausia
La mujer después de los 40 años de edad entra a un período en
que su fertilidad disminuye paulatinamente, pero mantiene una
probabilidad de embarazo latente. Gray informa que este riesgo es de
10% anual para la mujer de 40 a 44 años48. La persistente posibilidad
de embarazo y los riesgos de morbimortalidad obligan a plantear la
necesidad de regular la concepción.
Los anticonceptivos orales en esta etapa de la vida se indican menos
por el temor, tanto de los médicos como de las usuarias, de aumentar
el riesgo de enfermedad cardiovascular; sin embargo, los
anticonceptivos con bajo contenido de estrógenos han demostrado ser
seguros y efectivos en mujeres mayores de 40 años, evitando no sólo
los embarazos no deseados y su secuencia de riesgos materno-fetales,
sino también los sangrados perimenopáusicas, la dismenorrea, la
pérdida de masa ósea y el riesgo de cáncer endometrial y
ovárico49.
Salzer describió hace veinte años que las usuarias de
anticonceptivos orales mayores de 40 años presentaban frecuentemente
trastornos psicológicos y de sexualidad, atribuyendo estos síntomas
a un efecto secundario de los anticonceptivos50. Nosotros hemos
observado pacientes usuarias de anticonceptivos orales combinados que
presentan síntomas climatéricos; en un estudio doble ciego,
randomizado (enviado a publicación a Menopause), observamos que
agregar estrógenos en los días sin hormonas mejoraba esos síntomas,
especialmente los bochornos y los trastornos del ánimo. En la Tabla 3
se presentan los resultados.
¿Cómo interpretar estos resultados? Studd ha planteado que las
oscilaciones bruscas de estrógenos serían responsables de la
aparición de una serie de manifestaciones psiquiátricas en la mujer,
independientemente de la edad. Estas oscilaciones se producen en el
postparto, en el período premenstrual y en el climaterio; y se
manifiestan clínicamente como depresión postparto, síndrome
premenstrual y sintomatología climatérica en mujeres predispuestas.
Habría un continuum en el cual una mujer comienza con depresión post
parto, continúa con síndrome premenstrual y termina con climaterio
sintomático51. Sin embargo, no es la ausencia de estrógenos lo que
gatilla la sintomatología climatérica, son las oscilaciones de los
niveles plasmáticos de estrógenos que producen hipoestrogenismos
transitorios a nivel del sistema nervioso central. Como sabemos que el
número de receptores estrogénicos disminuye con las menores
concentraciones de estrógenos52, podríamos plantear la hipótesis
que hipoestrogenismos transitorios provocarían pérdida de
receptores, lo que se traduciría en trastornos de la neuroquímica
cerebral, comprometiendo el metabolismo de serotonina y catecolaminas.
De la lenta y progresiva respuesta clínica que observamos en las
mujeres climatéricas que inician terapia de reemplazo hormonal,
también podríamos deducir que reinducir dichos receptores requiere
semanas y niveles relativamente estables de estrógenos. Las mujeres
con anticonceptivos de tres semanas, que presentan síntomas
climatéricos, habrían perdido receptores estrogénicos y para
reinducirlos necesitamos evitar períodos de hipoestrogenismo relativo
como el que sucede en la semana sin píldora. Al reducir los días sin
estrógenos en las mujeres que usan anti-conceptivos, como lo hicimos
en nuestro estudio, habríamos reinducido receptores estrogénicos y
mejorado la neuroquímica cerebral. Ahora, ¿Cómo explicar la
observación que las mujeres después de 5 años de menopausia, y por
lo tanto hipoestrogénicas por un período prolongado, tengan menos
síntomas climatéricos que las perimenopáusicas?3, 53. Una
explicación factible sería que las neuronas, en condiciones de
hipoestrogenismo permanente, abren vías metabólicas alternativas, no
dependiente de estrógenos, que corrigen los trastornos neuroquímicos
que originan el déficit agudo de estrógenos, disminuyendo así la
sintomatología climatérica. La diferencia entre el déficit agudo y
el déficit paulatino de estrógenos, se aprecia en la mayor severidad
de la sintomatología climatérica que se observa en la menopausia
quirúrgica54; en cambio, en la menopausia natural, la sintomatología
es más atenuada y no todas las mujeres presentan síntomas; éstas
probablemente tuvieron el tiempo y las vías metabólicas alternativas
necesarias como para contrarrestar los efectos neuroquímicos del
hipoestrogenismo.
Terapia de reemplazo hormonal en la
transición menopáusica
Para indicar la terapia se requiere evaluar clínicamente a la
paciente. La evaluación más sencilla y a la vez más necesaria es la
de la sintomatología, pero la amplitud y variedad de las
manifestaciones clínicas hace conveniente el uso de instrumentos
estructurados y validados. El clásico test de Blatt-Kupperman carece
de base científica y sólo mantiene un valor histórico55.
Actualmente el test de Greene es probablemente el test más aceptado y
debiera ser en los próximos años el referente para la investigación
clínica56. La aplicación de este test permite al clínico apreciar
objetivamente la sintomatología y discutir con la paciente la
posibilidad de iniciar la terapia.
La substitución hormonal del climaterio se indica cuando las ventajas
superan a los eventuales riesgos, y lo característico es indicarla
cuando se produce el cese de las menstruaciones o cuando los niveles
de FSH y estradiol se alteran. En vista que las manifestaciones del
déficit estrogénico son premenopáusicas, especialmente la pérdida
de calidad de vida y de masa ósea, debemos plantear la necesidad de
adelantar el inicio de la terapia al momento de la aparición del
deterioro de la salud de la mujer, independientemente de los ciclos
menstruales y de los niveles hormonales. Esta necesidad de iniciar
precozmente la terapia se ve reflejada en un estudio de nuestro grupo
que muestra que en mujeres de 40 a 59 años de edad, de nivel
socioeconómico medio-bajo, el porcentaje de mujeres que iniciaron la
terapia en la premenopausia fue de 4.4%, en la perime-nopausia 19.3% y
en la postmenopausia natural 38.7%; en promedio, 27.3% de estas
mujeres estaban con terapia de reemplazo57.
Una forma sencilla de iniciar la terapia en la perime-nopausia en
mujeres mayores de 45 años es usar la clásica terapia secuencial de
estrógenos y progesterona indicándola el primer día del ciclo
menstrual. La forma combinada contínua no es aconsejable en esta
etapa porque produce sangrados importantes e impredecibles58. En
mujeres más jóvenes, cercanas a los cuarenta años, que presenten
bochornos y/o trastornos del ánimo, el uso de estrógenos
transdérmicos durante seis meses puede ser adecuado, ya que atenúa
las oscilaciones propias de la transición menopáusica; incluso en
aquellas con ciclos irregulares el uso de estrógenos transdérmicos
puede regularizarlos una vez suspendidos59. Si estas mujeres vuelven a
presentar sintoma-tología una vez suspendida la terapia, es el
momento de iniciar la terapia hormonal en forma definitiva. Otra
alternativa para la mujer con trastornos menstruales es el uso de
anticonceptivos en ciclos de 28 días como analizamos en los párrafos
anteriores. Con ellos logramos una mejoría de la sintomatología
climatérica y evitamos los sangrados menstruales irregulares.
Un segundo aspecto a considerar es la necesidad de corregir aquellos
hábitos de vida que puedan implicar mayor riesgo de enfermedades. Hay
que corregir hábitos de vida como la poca ingesta de leche, el
tabaco, la obesidad, el sedentarismo, etc. También se debe evaluar y
tratar los trastornos lipídicos, diabetes, hipertensión arterial,
etc.; no es infrecuente que tengamos que usar antidepresivos.
Resumiendo, debemos manejar en forma integral la salud de la mujer.
Un último aspecto, es la necesidad de educar a la paciente. En
menopausia existen muchos mitos y desinformación; debemos aclararlos
y discutir con ella los efectos del climaterio sobre su salud.
Analizar las posibilidades terapéuticas, los costos y los estudios
clínicos que realizaremos y con qué objeto los solicitamos. Una
educación adecuada disminuirá substancialmente el abandono de la
terapia, una situación que se da frecuentemente en los tratamientos
prolongados como el del climaterio.
El cese de la función ovárica se manifiesta paulatinamente con una
serie de síntomas que deterioran la calidad de vida y con trastornos
metabólicos que implican un mayor riesgo de enfermedades crónicas.
Estas manifestaciones necesitan ser evaluadas y tratadas para evitar
pérdidas en la salud de la mujer, motivo por el cual esta etapa de la
vida constituye una oportunidad que tiene el médico para realizar una
medicina preventiva eficaz. La educación de la paciente es un
desafío que implica brindar conocimientos sobre los efectos del
climaterio, la necesidad de mejorar estilos de vida y las
posibilidades terapéuticas con sus beneficios y riesgos. La paciente
debe incorporarse activamente y ser partícipe de la oportunidad de
mejorar su calidad de vida presente y futura.
Agradecimiento: Parte de este trabajo corresponde a una beca
para investigación otorgado por el Laboratorio Dupomar SACIF, a quien
se agradece.
Bibliografía
1. Burger HG. The menopausal transition. Baillieres Clin Obstet
Gynaecol 1996; 10: 347-59.
2. Burger HG. The menopause: when it is all over or is it? Aust N Z J
Obstet Gynaecol 1994; 34: 293-5.
3. Blümel JE, Roncagliolo ME, Gramegna G, et al. Prevalencia de
síntomas psíquicos y vasomotores en diferentes periodos del
Climaterio. Rev Chil Obstet Ginecol 1997; 62: 412-8.
4. Dorland M; van Kooij RJ; te Velde ER. General ageing and ovarian
ageing. Maturitas 1998; 30: 113-8.
5. Blümel JE, Cubillos M, Brandt A, et al. Algunas características
clínicas de la menopausia. Revista Chilena de Obstetricia y
Ginecología.1988: 53: 278-82.
6. Richardson SJ, Senikas V, Nelson JF. Follicular depletion during
the menopausal transition: evidence for accelerated loss and ultimate
exhaustion. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: 1231-7.
7. Lin S; Lin P; Jiang Y. The shrinkage of ovarian and uterine size
and the decline of serum estradiol level in post-menopausal women.
Chung Hua Fu Chan Ko Tsa Chih 1997; 32: 524-7.
8. Burger HG; Dudley EC; Hopper JL, et al. The endocrinology of the
menopausal transition: a cross-sectional study of a population-based
sample. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3537-45.
9. Burger HG. The endocrinology of the menopause. J Steroid Biochem
Mol Biol 1999; 69: 31-5.
10. Santoro N; Brown JR; Adel T, et al. Characterization of
reproductive hormonal dynamics in the perimenopause. J Clin Endocrinol
Metab 1996; 81: 1495-501
11. Sengos C; Iatrakis G; Andreakos C, et al. Hormonal reproductive
status of women at menopausal transition compared to that observed in
a group of midreproductive-aged women. Clinical and Experimental
Obstetrics & Gynecology 2000; 27: 54-6.
12. Vihko KK. Gonadotropins and ovarian gonadotropin receptors during
the perimenopausal transition period. Maturitas 1996; 23 Suppl: S19-22
13. Okatani Y; Morioka N; Wakatsuki A. Changes in nocturnal melatonin
secretion in perimenopausal women: correlation with endogenous
estrogen concentrations. Journal of pineal research 2000; 28: 111-8.
14. Del Rio G; Menozzi R; Della Casa L; et al. Alpha-2 adrenergic
activity in perimenopausal women. J Endocrinol Invest 1997; 20:
603-10.
15. Wise PM. Neuroendocrine modulation of the «menopause»: insights
into the aging brain. Am J. Physiol 1999; 277: E965–E970.
16. Bernardi F; Petraglia F; Seppala M, et al. Somatotropic axis and
body weight in pre-menopausal and post-menopausal women: evidence for
a neuroendocrine derangement, in absence of changes of insulin-like
growth factor binding protein concentrations. Hum Reprod 1998; 13:
279-84.
17. Bakos O; Heimer G. Transvaginal ultrasonographic evaluation of the
endometrium related to the histological findings in pre- and
perimenopausal women. Gynecol Obstet Invest 1998; 45: 199-204.
18. Guthrie JR; Dennerstein L; Hopper JL, et al. Hot flushes,
menstrual status, and hormone levels in a population-based sample of
midlife women. Obstet Gynecol 1996; 88: 437-42.
19. Baker A; Simpson S; Dawson D. Sleep disruption and mood changes
associated with menopause. J Psychosom Res 1997; 43: 359-69.
20. Blumel JE, Castelo-Branco C, Binfa L, et al. Quality of life after
the menopause: a population study. Maturitas 2000; 34: 17-23.
21. Gramegna G, Blumel JE, Roncagliolo ME, et al. Patrones de conducta
sexual en mujeres chilenas. Rev Med Chil. 1998; 126: 162-68.
22. Instituto Nacional de Estadísticas. Demografía. República de
Chile. Ed INE.1998.
23. Peters HW, Westendorp IC, Hak AE, et al. Menopausal status and
risk factors for cardiovascular disease. Journal of Internal Medicine
1999; 246: 521-8.
24. Schaefer EJ, Lamon-Fava S, Cohn SD, et al. Effects of age, gender,
and menopausal status on plasma low density lipoprotein cholesterol
and apolipoprotein B levels in the Framingham Offspring Study. J Lipid
Res 1994; 35: 779-92.
25. Do KA, Green A, Guthrie JR, et al. Longitudinal study of risk
factors for coronary heart disease across the menopausal transition.
Am J Epidemiol 2000; 151: 584-93
26. Blumel JE, Roncagliolo ME, Brandt A, et al. Prevalencia de
factores de riesgo cardiovascular en mujeres. Cambios asociados con la
edad, la menopausia y la terapia estrogénica. Rev Soc Argentina
Nutrición.1994; 5: 7-12.
27. Shelley JM, Green A, Smith A, et al. Relationship of endogenous
sex hormones to lipids and blood pressure in mid-aged women. Ann
Epidemiol 1998; 8: 39-45.
28. Casiglia E, Ginocchio G, Tikhonoff V, et al. Blood pressure and
metabolic profile after surgical menopause: comparison with fertile
and naturally-menopausal women. Journal of Human Hypertension 2000;
14: 799-805.
29. Wing RR, Matthews KA, Kuller LH, et al. Weight gain at the time of
menopause. Arch Intern Med 1991; 151: 97-102.
30. Tchernof A, Poehlman ET. Effects of the menopause transition on
body fatness and body fat distribution. Obes Res 1998; 6: 246-54.
31. Blümel JE , Castelo-Branco C , González P¸ et al. Transdermal
estrogens do not appear to modify the extension of lesional areas of
aortic atherosclerosis in ooforectomized rabbits on a cholesterol rich
diet. Atherosclerosis 2000; 148: 303-8.
32.- Rosenberg L, Hennekens CH, Rosner B, Belanger C, Rothman KJ,
Speizer FE. Early menopause and the risk of myocardial infarction. Am
J Obstet Gynecol 1981; 139: 47-51
33. Palmer JR, Rosenberg L, Shapiro S. Reproductive factors and risk
of myocardial infarction. Am J Epidemiol 1992;136: 408-16.
34. Blumel JE. Estrogens prevents osteoporotic fractures. In How do
anti-osteoporotic agents prevent fractures? E. J. A. Roldán, J. L.
Ferretti. (eds) Bone 2000; 26: 393-6.
35. Aubin JE, Bonnelye E. Osteoprotegerin and its ligand: A new
paradigm for regulation of osteoclastogenesis and bone resorption.
Medscape Womens Health 2000; 5: 1-16
36. Hofbauer LC; Khosla S; Dunstan CR, et al; Spelsberg TC; Riggs BL.
Estrogen stimulates gene expression and protein production of
osteoprotegerin in human osteoblastic cells. Endocrinology 1999; 140:
4367-70.
37. Hughes DE, Dai A; Tiffee JC, et al. Estrogen promotes apoptosis of
murine osteoclasts mediated by TGF-beta. Nat Med 1996; 2: 1132-6.
38. Hoshino H, Kushida K, Takahashi M, et al. Changes in levels of
biochemical markers and ultrasound indices of Os calcis across the
menopausal transition. Osteoporosis international 2000; 11: 128-33.
39. Pouilles JM, Tremollieres F, Ribot C. Vertebral bone loss in
perimenopause. Results of a 7-year longitudinal study. Presse Med
1996; 25: 277-80.
40. Sowers M, Crutchfield M, Bandekar R, et al. Bone mineral density
and its change in pre-and perimenopausal white women: the Michigan
Bone Health Study. J Bone Miner Res 1998; 13: 1134-40.
41. Smeets-Goevaers CG, Lesusink GL, Papapoulos SE, et al. The
prevalence of low bone mineral density in Dutch perimenopausal women:
the Eindhoven perimenopausal osteoporosis study. Osteoporos Int 1998;
8: 404-9.
42. Harden CL, Pulver MC, Ravdin L, et al. The effect of menopause and
perimenopause on the course of epilepsy. Epilepsia 1999; 40: 1402-7.
43. Fettes I. Migraine in the menopause. Neurology 1999; 53 (Suppl 1):
S29-33.
44. Paleev NP, Shabalin VN, Chereiskaia NK, et al. Specific aspects of
the course of bronchial asthma therapy in perimenopausal period.
Klinicheskaia meditsina 1999; 77: 17-20.
45. Triadafilopoulos G, Finlayson M, Grellet C. Bowel dysfunction in
postmenopausal women. Women Health 1998; 27: 55-66.
46. Panyakhamlerd K, Chotnopparatpattara P, Taechakrai-chana N, et al.
Skin thickness in different menopausal status. Journal of the Medical
Association of Thailand 1999; 82: 352-6.
47. Castelo-Branco C, Guerra A, Blümel JE, et al. Piel y Menopausia:
efectos de la edad, estado hormonal y tratamientos. Rev Chil Obstet
Ginecol 2000; 65: 143-51.
48. Gray RH. Biological and social interactions in determination of
late fertility. J Biosoc Sci 1979; suppl 6: 97-115.
49. Van Winter JT, Bernard ME. Oral contraceptive use during the
perimenopausal years. Am Fam Physician 1998; 58: 1373-7.
50. Salzer H, Schneider WH, Eppel W. Contraception in preclimacteric
women with special regard to oral contra-ceptives. Wien Med Wochenschr
1980; 130: 218-21.
51. Studd J, Smith R. Oestrogens and depresion in women. The Diplomate
1994; 1:18-23.
52. Xiao CW, Goff AK. Hormonal regulation of oestrogen and
progesterone receptors in cultured bovine endometrial cells. J Reprod
Fertil 1999; 115: 101-9.
53. O’Connor VM, Del Mar CB, Sheehan M, et al. Do psycho-social
factors contribute more to symptom reporting by middle-aged women than
hormonal status?. Maturitas 1994; 20: 63-9.
54. Utian Wh. The true clinical features of postmenopause and
oophorectomy, and their response to oestrogen therapy. S Afr Med J.
1972; 46: 732-7.
55. Alder E. The Blatt-Kupperman menopausal index: a critique.
Maturitas 1998; 29: 19-24.
56. Greene JG. Constructing a standard climacteric scale. Maturitas
1998; 29: 25-31.
57. Blümel JE, Blake E, Etchevers G. Prevalencia y abandono de la
terapia hormonal de reemplazo. Rev Chil Obstet Ginecol 1996; 62:
75-81.
58. Blümel JE, Roncagiolo ME, Gramegna G, et al. Estudio doble ciego
del efecto sobre la sintomatología menopáu-sica, el perfil lipídico
y el grosor endometrial de una terapia continua de valerato de
estradiol más acetato de medroxiprogesterona. Rev Chilena de Obstet
Ginecol 1994; 59: 354-60.
59. De Leo V, Lanzetta D, D’Antona D, et al. Transdermal estrogen
replacement therapy in normal perimenopausal women: effects on
pituitary-ovarian function. Gynecol Endocrinol 1996; 10: 49-53.
Tabla 3.– Cambios de la sintomatología climatérica al agregar
estrógenos en el período libre de píldoras a usuarias de
anticonceptivos orales.
Area de sintomatología (Greene) Basal Final p
Ansiedad Placebo 9.0 ± 4.8 6.1 ± 3.5 ns
Estrógenos 9.5 ± 4.1 6.0 ± 2.4
Depresión Placebo 8.8 ± 4.0 6.7 ± 3.9 0.002
Estrógenos 10.3 ± 3.5 3.8 ± 2.9
Síntomas somáticos Placebo 10.9 ± 5.3 7.4 ± 5.4 0.03
Estrógenos 9.7 ± 4.9 4.0 ± 2.5
Síntomas vasomotores Placebo 3.3 ± 1.7 3.0 ± 1.7
Estrógenos 1.7 ± 1.8 0.7 ± 0.9 0.04
Sexualidad Placebo 1.8 ± 1.2 1.2 ± 1.2 0.03
Estrógenos 2.0 ± 0.9 0.5 ± 0.9
Tabla 1.– Porcentaje de mujeres pre y post menopáusicas con
bochornos o trastornos del ánimo a diferentes edades
Bochornos Trastornos del ánimo
Edad Nº Pre Peri Post Pre Peri Post
(años) casos Menopausia Menopausia Menopausia Menopausia Menopausia
Menopausia
40-44 350 14.9 26.5 54.5 37.7 43.8 45.3 (*)
45-49 318 16.4 81.8 47.8 38.5 40.7 27.8
50-54 218 21.9 26.6 51.3 29.6 33.3 35.6
Total 886 15.4 28.6 26.9 47.2 37.0 34.9 (**)
(*) p<0.0001 (**) p<0.03
Tabla 2.– Efectos de la menopausia en la calidad de vida
Calidad de vida
Período menopáusico Vasomotor Psicosocial Físico Sexual
Premenopausia 1.53±0.89 2.45±1.34 2.27±1.03 1.97±1.52
Perimenopausia 3.31±1.86 3.44±1.60 3.43±1.37 3.45±2.18
Menos de 5 años de postmenopausia 3.28±1.83 3.33±1.45 3.42±1.20
3.48±2.13
Cinco o más años de postmenopausia 3.23±1.90 3.69±1.56 3.85±1.1
3.81±2.50
p < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001 < 0.0001
|
|
|
|
|