FRANCISCO R. SPIVACOW, CLAUDIA PALUMBO
Instituto de Investigaciones Metabólicas, Universidad del Salvador, Buenos Aires, Argentina
Resumen
El hiperparatiroidismo primario puede tener diferentes características. Una de ellas es la forma asintomática. Esta es una variante leve del hiperparatiroidismo primario hipercalcémico, que se caracteriza por una calcemia no mayor a 1 mg/dl sobre el límite superior del método, hormona paratiroidea intacta (PTHi) elevada, ausencia de litiasis renal, deterioro de la función renal y de osteoporosis, edad menor de 50 años, y calciuria menor a 400 mg/día. No es una entidad quirúrgica, pero en su evolución puede llegar a serlo. Se estudiaron 24 mujeres postmenopáusicas, todas mayores de 50 años, con diagnóstico de hiperparatiroidismo asintomático, se describieron las manifestaciones clínicas, los cambios densitométricos, los parámetros bioquímicos y del remodelado óseo y se compararon los resultados con las variantes clásica y normocalcémica de la enfermedad. Se establecieron los criterios diagnósticos y se observó que solo 2 (8.3%) de las pacientes, durante un seguimiento de 44 ± 12 meses tuvo necesidad de paratiroidectomía. En definitiva, el hiperparatiroidismo primario asintomático es una alteración benigna, de seguimiento clínico periódico que, en pocas ocasiones, durante el seguimiento puede requerir cirugía.
Palabras clave:
hiperparatiroidismo primario asintomático, PTHi, diagnóstico diferencial
Abstract
Asymptomatic primary hyperparathyroidism in women. Primary hyperparathyroidism may have
different characteristics. One is the asymptomatic form. This is a mild variant of hypercalcemic hyperparathyroidism, characterized by a calcemia not greater than 1 mg/dl above the upper limit of the method, a high intact parathyroid hormone (iPTH), absence of renal stones, renal function impairement, and osteoporosis, less than 50 years of age, and less than 400 mg/day calciuria. It is not a surgical entity, but its evolution may require it. Twenty-four postmenopausal women, all older than 50 years, with a diagnosis of asymptomatic hyperparathyroidism, were studied. Clinical manifestations, densitometric changes, biochemical parameters and bone remodeling were analyzed and the results were compared with the classic and normocalcemic variants of the disease. Diagnostic criteria were established and observed that only 2 (8.3%) of patients, during a follow up of 44 ± 12 months, had need for a parathyroidectomy. In conclusion, the asymptomatic primary hyperparathyroidism is a benign disorder, of periodic clinical follow-up, which rarely may require surgery.
Key words:
asymptomatic primary hyperparathyroidism, iPTH, differential diagnoses
Recibido: 16-IX-2016 Aceptado: 20-IV-2017
Dirección postal: Dr. Francisco R. Spivacow, Instituto de Investigaciones Metabólicas, Libertad 836, 1012 Buenos Aires, Argentina
e-mail: spiva@idim.com.ar
El hiperparatiroidismo primario (HPP) es el tercer trastorno endocrino más frecuente luego de la diabetes mellitus y la osteoporosis1. Su prevalencia es mayor después de los 65 años de edad2 y es más común en mujeres postmenopáusicas3. Se consideran tres formas diferentes de presentación de esta enfermedad: la variante hipercalcémica o clásica, la normocalcémica y la forma asintomática4, 5. Estas tres variantes, junto con otras enfermedades relacionadas, como la hipercalcemia hipocalciúrica familiar, el hiperparatiroidismo grave del neonato, el hipoparatiroidismo, el síndrome de Bartter o la hipercalciuria renal, son atribuidas a mutaciones activas o inactivas del receptor sensor del calcio (RsCa) en las células principales de las paratiroides, células óseas y de los túbulos renales6-11. A partir de 1970, con el advenimiento de los autoanalizadores para el dosaje de calcio sérico, se identificó mayor número de pacientes con HPP asintomático12, 13. Se los reconoce, en las pruebas de rutina que se realizan en el estudio de la osteopenia u osteoporosis14. La forma asintomática es la presentación clínica más común del hiperparatiroidismo primario, pudiendo alcanzar el 95% de todos los casos. Esta es una variante leve del hiperparatiroidismo primario hipercalcémico, que se caracteriza por una calcemia no mayor a 1 mg/dl sobre el límite superior del método, una hormona paratiroidea intacta (PTHi) elevada, ausencia de litiasis renal y de osteoporosis, edad menor a 50 años, no deterioro de la función renal y calciuria menor a 400 mg/d casos15.
Afecta con más frecuencia a las mujeres que a los hombres, en una relación de 3:1 luego de los 45 años de edad, mientras que antes de esa edad, las diferencias son menos evidentes5. La prevalencia del HPP asintomático se estima en 1.38%16. Los pacientes con HPP asintomático presentan hipercalcemia no superior a 1 mg del límite superior según el método utilizado, no presentan osteoporosis, litiasis renal, ni deterioro de la función renal. Tampoco deben ser menores de 50 años o tener hipercalciuria marcada (> 400 mg/día). La mayoría de estos pacientes presentan síntomas sutiles, inespecíficos, como alteraciones psiquiátricas y cognitivas que suelen mejorar con la paratiroidectomía5, 17-19. Esta variante leve de la enfermedad es en general de seguimiento clínico, aunque es necesario monitorear periódicamente al paciente ante la posibilidad de aparición de complicaciones que justifiquen la intervención quirúrgica1, 14, 15, 20. Se calcula que aproximadamente un 27% tiene progresión de la enfermedad a 10 años de seguimiento y un 37% luego de los 15 años, requiriendo en estos casos paratiroidectomía5, 6, 21, 22.
Los objetivos del presente trabajo fueron describir la presentación clínica, el compromiso óseo, los marcadores del metabolismo fosfocálcico y del remodelado óseo de pacientes con HPP asintomático, así como comparar los resultados de exámenes complementarios con pacientes con HPP hipercalcémico y normocalcémico.
Materiales y métodos
Estudio prospectivo, observacional, de pacientes que cumplieron criterios clínicos y bioquímicos de hiperparatiroidismo primario asintomático y que fueron seleccionados entre aquellos que consultaron para valorar su estado óseo o para profundizar el diagnóstico de osteopenia, que fueron asistidos en el Instituto de Investigaciones Metabólicas (IDIM) desde enero del 2009 a febrero del 2014. Es de destacar que, dadas las características de nuestra población, solo se incorporaron mujeres en el trabajo. Todas firmaron un consentimiento informado para el manejo de sus datos en forma reservada.
Se seleccionaron 24 mujeres postmenopáusicas con diagnóstico de HPP asintomático. Este diagnóstico se confirmó por la presencia de calcio iónico y/o calcio sérico total elevados, sin superar 1 mg por encima del valor límite superior normal del método, con niveles inadecuados de PTHi, por lo menos en dos oportunidades y descartadas otras causas de aumento de PTHi sérica.
Los criterios de exclusión fueron: presentar litiasis renal, osteoporosis, fracturas, tomar drogas que pudieran afectar el metabolismo fosfocálcico, como diuréticos, litio, bifosfonatos, denosumab, teriparatide, terapia hormonal, inhibidores selectivos de los receptores de estrógenos, ranelato de estroncio o cinacalcet. Por otro lado debían presentar un clearance de creatinina superior a 60 ml/min, tener una edad > 50 años y una calciuria inferior a 400 mg/día. Durante el seguimiento se tuvo especial cuidado en evaluar las pacientes que progresaron en su enfermedad, requiriendo cirugía paratiroidea. El tiempo de seguimiento promedio fue de 44 ± 12 meses. Los tratamientos realizados fueron en base a calcio o vitamina D para mantener un valor de 25 OHD ≥ 30 ng/ml.
Se seleccionaron, por otro lado, dos grupos diferentes de HPP, que se utilizaron para comparar con pacientes con HPP asintomático: uno de 35 pacientes con HPP normocalcémico, definido por aumento de la PTHi con calcemia y calcio iónico en valores normales, sin hipercalciuria y descartadas otras formas de aumento de la PTHi; y otro de 87 pacientes con HPP hipercalcémico o clásico, manifestado por la presencia de uno de los siguientes elementos: osteoporosis, litiasis renal, hipercalcemia mayor a 1 mg por encima del valor máximo del método, presentar deterioro de la función renal, ser menores de 50 años de edad o presentar una calciuria mayor a 400 mg/día.
Además, incorporamos una tabla en donde se incluyen las modificaciones en los criterios de las guías del National Institutes of Health (NIH) desde 1990 a 2008 y los criterios de la Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología (FASEN), 2005, sobre los parámetros que deben considerarse para el tratamiento quirúrgico del HPP asintomático.
La densidad mineral ósea fue medida en todos los pacientes en columna lumbar y cuello de fémur izquierdo (no se tuvieron en cuenta, para el análisis, las escasas mediciones realizadas en radio distal). Los equipos utilizados fueron Lunar DPX IQ y Lunar Prodigy (Lunar Corp. of Madison. WI) sometidos a calibración y control de calidad diarios. Los criterios diagnósticos de masa ósea se basaron en la clasificación densitométrica establecida en 1994 por la Organización Mundial de la Salud (OMS), referida al número de desvíos estándar en que se aleja la DMO de la media de una población joven normal (T-score) tomada como referencia.
Se descartó, por interrogatorio, la presencia de cólicos renales, hematuria o cualquier síntoma o signo que pudiera hacer sospechar litiasis renal. A todas se les realizó ultrasonografía renal y/o radiografía del árbol urinario que no mostraron cálculos.
Se obtuvo una muestra de orina de 24 h seguida de una extracción de sangre en ayunas, al presentarse con la orina recolectada. En sangre se midió: calcemia, calcio iónico, fósforo, PTHi, creatinina, 25 OHD, fosfatasa alcalina (FAL), FAL isoenzima ósea (FAIO), osteocalcina (BGP) y β crosslaps (CTX). En orina se midieron: calcio, creatinina y sodio. Los métodos y valores normales de laboratorio fueron: creatinina: método cinético de Jaffe, VN: 0.60-1.20 mg/dl en sangre, calcio (Ca): método ISE, VN: 8.8-10.5 mg/dl en plasma y menor en orina a 220 mg/día, fósforo (P): método cinético, VN: 2.7-4.5 mg/dl sérico, parathormona intacta: PTHi electro-quimioluminiscencia, VN: 10-65 pg/ml. 25 (OH) D3: radioinmunoanálisis, VN: 20-40 ng/dl, fosfatasa alcalina total (FAL): método cinético, VN: 90-280 UI/l, fosfatasa alcalina ósea (FAIO): método cinético. VN: 20-48% y β crosslaps sérico (CTX): electro-quimioluminiscencia, VN: 556 ± 226 pg/ml. Se calcularon en orina: el calcio/kg/peso y el clearance de creatinina. Este último corregido por superficie corporal.
Los datos fueron volcados en una base de datos y luego analizados empleando el software estadístico SPSS versión 23. Se estimó el promedio con desviación estándar (DS) o las medidas estadísticas de porcentajes, con sus respectivos intervalos de confianza del 95%, siendo el nivel de significancia establecido en p < 0.05. Cuando fue necesario, dependiendo del tipo de variable, se utilizaron el test de Student, Chi cuadrado con corrección de Yates, test de Mann Whitney y test de Fisher.
Resultados
La edad promedio de las 24 pacientes con HPP asintomático fue 65.5 ± 9.1 años (55-82 años). El peso 64.3 ± 8.7 kg, la talla 1.59 ± 0.5 m y el IMC: 24.3 kg/talla2. Las características bioquímicas de las pacientes se muestran en la Tabla 1. En ningún caso la calcemia superó los 11.4 mg/dl y el calcio iónico los 6.1 mg/%. La PTHi varió entre 61.2 y 151.6 pg/ml. Se encontró hipercalciuria idiopática en 9 pacientes (37.5%), siendo el valor máximo encontrado de 361 mg/día. Los valores de la DMO en columna lumbar y cuello de fémur se muestran en la Tabla 2. La osteopenia en columna lumbar y/o cuello de fémur estuvo presente en 21 (87.5%). En la Tabla 3 se comparan los valores bioquímicos de las 24 pacientes con HPP asintomático, con 35 pacientes con HPP normocalcémico y 87 con HPP hipercalcémico. Como se observa, la calcemia mostró cambios significativos en las tres variantes de HPP, mientras que el calcio iónico alcanzó diferencias significativas entre el HPP asintomático e hipercalcémico con el normocalcémico. La 25 OHD no mostró cambios en los tres grupos, quizás por el bajo número de pacientes. La FAL fue significativamente más baja en el HPP asintomático que en las otras dos variantes, mientras que el CTX fue significativamente más bajo en los pacientes con HPP normocalcémicos que en el HPP asintomático o hipercalcémico. Los valores de la creatinina y el fósforo fueron similares en las tres variantes de HPP. Las DMO no mostraron cambios significativos entre los tres grupos de HPP. Al final del seguimiento 2 pacientes con HPP asintomático de las 24 (8.3%), tuvieron un aumento del calcio sérico y iónico superior a 1 mg del valor máximo normal y uno de ellos presentó un cólico renal con confirmación en una ecografía de un cálculo en riñón derecho, requiriendo ambos cirugía paratiroidea con histología de adenoma paratiroideo. En la Tabla 4 se muestran los parámetros para considerar un HPP asintomático como quirúrgico, según el NIH y la FASEN, teniendo en cuenta que con la alteración de uno solo de esos requisitos, estaría indicada la cirugía.
Discusión
El manejo del HPTP asintomático es observacional5, 14, 26. La mayoría de los pacientes no tienen manifestaciones específicas, sino síntomas sutiles o inespecíficos.
Pueden presentar alteraciones psiquiátricas y cognitivas como fatiga, cansancio, depresión, trastornos de la memoria, irritabilidad y trastornos del sueño, cuadros que suelen mejorar después de la paratiroidectomia17-19. En los exámenes complementarios pueden hallarse osteopenia predominantemente cortical y en una minoría osteopenia trabecular, hipercalciuria, calcificaciones vasculares, aumento de la rigidez vascular, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica ventricular izquierda y aumento del grosor de la íntima carotidea12, 13, 17. Solo se requiere cirugía cuando aparece alguno/s de los criterios quirúrgicos, teniendo en cuenta los establecidos por las guías elaboradas por el NIH, revisadas por última vez en el año 2008, [aumento > 1 mg/dl de la calcemia sobre el límite superior normal, edad < 50 años, DMO con T score ≤ 2.5 en columna lumbar, cuello de fémur, cadera total o radio distal, fractura por fragilidad, clearance de creatinina < 60 ml/minuto/1.73 m2], ratificadas y ampliadas en nuestro medio por las guías FASEN del año 2005 (que además de tener en cuenta los tres primeros criterios mencionados, agrega la calciuria > 400 mg y disminución > 30% del clearance de creatinina]14, 20. Se ha reportado que un 27% de los pacientes con HPP asintomático, a los 10 años de seguimiento, puede presentar algún criterio de la NIH para la indicación quirúrgica27. En nuestro país se reportó que el 20% de los casos de HPP eran asintomáticos, aunque en los centros especializados en osteoporosis, los casos asintomáticos llegaban a la mitad del total, lo que coincide con lo publicado en las series europeas y de EE.UU.14. Las mutaciones inactivantes del receptor sensor de calcio (RsCa) en la glándula paratiroides llevan a una PTHi aumentada de manera inapropiada en relación con las concentraciones circulantes de calcio. Diversas variantes polimórficas se han identificado en el gen RsCa. En los pacientes con HPP, existe una asociación significativa con el haplotipo SRQ, lo que sugiere que este sería un marcador de susceptibilidad para el desarrollo de HPP6, 7, 28. En nuestra serie de 24 mujeres con HPP asintomático todas presentaron una calcemia levemente elevada o en el rango superior normal, siendo significativamente menor que la observada en la variante clásica, con una PTHi que oscilaba entre 1 y 1.5 veces superior al valor normal, similar a lo descripto en otras series12, 25, menor que en el HPP normocalcémico y significativamente menor a la variante clásica. No encontramos alteraciones del remodelado óseo y la hipercalciuria fue observada en un 37.5% similar al tercio descripto por Shonni et al5. Es conveniente solicitar el examen de calciuria junto al sodio urinario, por la relación directa entre ambos, evitando falsas interpretaciones en los resultados14. Se observó osteopenia en un 87.5% de las mujeres estudiadas, dato probablemente sesgado, dada las características de las que concurren a nuestra institución, siendo mayor al reportado en otras series12, 29. Al final del seguimiento (44 ± 12 meses), dos (8.3%) de nuestras pacientes requirieron paratiroidectomía por aumento de la calcemia – más de 1 mg sobre el límite superior en ambos y presencia de un cálculo en uno de ellos – encontrándose en ambos casos adenoma paratiroideo. Este valor es claramente menor al 27% y 40% de otras series5, 27 luego de 10 y 15 años de seguimiento respectivamente. La diferencia con nuestra serie podría estar relacionada a que estos estudios consideraron una población más heterogénea, que incluyó hombres, mujeres premenopáusicas y postmenopáusicas y un mayor período de seguimiento. Cuando comparamos los parámetros bioquímicos de los pacientes con HPP asintomático con las variables clásica y normocalcémica, encontramos que los asintomáticos presentaron valores de PTHi levemente menores que los HPP normocalcémicos aunque significativamente menores que los HPP clásicos. Por otro lado, la FAL fue menor en los HPP asintomáticos que en las otras dos variantes4, 22. Con respecto a la DMO no hubo cambios en el cuello femoral en los tres grupos y hubo una mejor DMO en columna en los pacientes asintomáticos, con respecto a las otras dos variantes, aunque sin alcanzar significado estadístico. En definitiva, el HPP asintomático se considera una variante leve del HPP clásico, no pasible de cirugía, que debe controlarse clínicamente, sin necesidad de estudios de localización por imágenes y que solo requeriría corregir los valores de 25 OHD y un aporte suficiente de calcio tratando de mantener los valores de PTHi lo más bajo posible.
Conflicto de intereses: Ninguno para declarar
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