ASOCIACIÓN ENTRE ÍNDICE DE MASA CORPORAL Y AGRESIVIDAD DEL CARCINOMA PAPILAR DE TIROIDES

La prevalencia mundial de nódulos tiroideos palpables en áreas iodo suficientes es aproximadamente 5% en mujeres y 1% en hombres. Sin embargo, la ecografía de alta resolución los detecta en 19-68% de individuos seleccionados al azar, con mayor frecuencia en mujeres y ancianos1. Entre el 7 y el 15% de los pacientes con nódulos presentan cáncer de tiroides, con variaciones según edad, sexo, exposición a radiación y antecedentes familiares, entre otros factores. La vasta mayoría (hasta 90%) de los cánceres de tiroides (CT) son de tipo diferenciado (CDT), en sus variantes papilar (CPT) y folicular1.

En los últimos 10 años, la incidencia del cáncer de tiroides ha aumentado 4.5% por año, una tasa muy superior a la de otros tipos de cáncer, sin un aumento concomitante de la mortalidad2. Asimismo, el tamaño tumoral al diagnóstico ha disminuido, hecho atribuible al creciente uso del diagnóstico por imágenes1. Ciertamente, el rol de la ecografía es fundamental en el diagnóstico del CDT. La detección de imágenes ecográficas altamente sugestivas de cáncer de tiroides permite un diagnóstico precoz, un tratamiento efectivo y un mejor pronóstico a largo plazo3. Sin embargo, el screening puede resultar en sobrediagnóstico, con la detección de tumores pequeños o indolentes que podrían no afectar la morbimortalidad. Por ende, se discute el beneficio de tratamiento precoz del CDT diagnosticado mediante screening en adultos asintomáticos.

Por otra parte, el creciente acceso al diagnóstico precoz podría no explicar completamente el incremento en la incidencia, por lo que otros factores etiológicos han sido propuestos, como exposición a disruptores (radiaciones), tóxicos (nitratos), y mayor prevalencia de obesidad1. Se han formulado varias hipótesis sobre la causa de la asociación entre obesidad y CDT, las que consideran la participación de factores tales como inflamación, estrés oxidativo, hiperinsulinemia y adipoquinas4.

La obesidad es un serio problema de salud mundial. En nuestro país, la última Encuesta Nacional de Factores de Riesgo para Enfermedades no Transmisibles reveló prevalencias tan altas como 37.1% de sobrepeso y 20.8% de obesidad5. Múltiples estudios han demostrado que la obesidad se asocia a diversas enfermedades crónicas y es conocida su contribución al desarrollo de cáncer de colon, mama, riñón y endometrio6-8. También es un factor adverso en el pronóstico de varios tipos de carcinomas. El índice de masa corporal (IMC) está asociado significativamente con mayor tasa de mortalidad por cáncer de esófago, colon, hígado, vesícula, páncreas, endometrio, ovario, mama y riñón.

Aunque ha sido abundantemente documentada4, 9, 10, la asociación entre IMC y riesgo de CT continúa siendo objeto de controversia y los mecanismos subyacentes no han sido esclarecidos8-14. La hipótesis más señalada es la resistencia a la insulina, la que incluso ha sido avalada por estudios realizados en nuestro país15, 16.

El objetivo del estudio fue evaluar la asociación del IMC con las características clínico-patológicas y la recurrencia de la enfermedad en casos de CPT en una cohorte de pacientes de Buenos Aires, Argentina.

Materiales y métodos

Fueron incluidos retrospectivamente los pacientes con diagnóstico de CPT realizado entre 2003 y 2014 en el Complejo Médico Churruca-Visca de Buenos Aires. Los criterios de inclusión fueron: 1) diagnóstico de carcinoma papilar de tiroides, con tiroidectomía total y posterior radio-ablación; 2) seguimiento mínimo: un año post-tratamiento inicial; 3) información del seguimiento disponible. El criterio utilizado para el vaciamiento cervical fue: diagnóstico citológico de metástasis previo a la cirugía o tumores de gran tamaño (T3 y T4 según la clasificación de TNM AJJCC)17.

Fueron revisadas las historias clínicas, los informes quirúrgicos y anatomopatológicos para definir las características clínico-patológicas, tanto al momento del diagnóstico como durante el seguimiento. Se registró la recurrencia tumoral y el estatus de enfermedad al final del seguimiento.

En cada paciente se calculó el IMC a través de la altura y el peso, medidos en la etapa pre-quirúrgica. Se aplicó la clasificación en cuatro grupos de IMC establecida por la Organización Mundial de la Salud18, a saber: IMC < 18.5 kg/m2 (bajo peso); IMC ≥18.5 y < 25 kg/m2 (peso normal); IMC ≥ 25 y <30 kg/m2 (sobrepeso); IMC ≥ 30 kg/m2 (obesidad). Los niveles séricos de TSH fueron determinados durante la evaluación pre-quirúrgica utilizando el método inmuno-radiométrico (TSH IRMA; Immunotech, República Checa). Dos patólogos experimentados revisaron todas las muestras en forma independiente para confirmar el diagnóstico de CPT, las características del tumor y la extensión del mismo. Se utilizó la estadificación tumor-node-metastasis (TNM) basada en la 7ma edición UICC/AJCC17, así como la clasificación de extensión tumoral propuesta por la American Thyroid Association1. Según esta última, los pacientes fueron clasificados en tres grupos: con riesgo bajo, intermedio y alto. Las variables anatomopatológicas analizadas fueron: tamaño tumoral, subtipo histológico, multicentricidad, bilateralidad, extensión extratiroidea, invasión vascular, metástasis ganglionar local y metástasis a distancia.

El seguimiento consistió en evaluaciones clínicas, mediciones séricas de tiroglobulina (Tg), anticuerpos anti-Tg y ecografía cervical cada 6 meses durante 2 años, y luego cada año. La determinación de Tg y anticuerpos anti-Tg se realizó mediante quimioluminiscencia (Access Ultrasensitive Beckman Coulter). Ante la identificación de una elevación en los niveles de Tg o anticuerpos anti-Tg, se evaluó la presencia de recurrencia tumoral utilizando métodos de imágenes complementarios y confirmación histológica. La recurrencia tumoral fue definida como la evidencia de enfermedad anatomopatológica en los casos que habían cumplido con los criterios de remisión tumoral8. El criterio de remisión se estableció por la ausencia de evidencia clínica e imagenológica del tumor, con niveles de tiroglobulina ≤ 1 ng/ml durante la terapia supresora con levotiroxina y la estimulación, ya fuera mediante la suspensión de la hormona tiroidea o con tirotrofina recombinante humana (rhTSH) y ausencia de anticuerpos anti-Tg. Se definió persistencia estructural a la enfermedad demostrable clínicamente o por estudios de imágenes (ecografía, rastreo corporal total o tomografía computarizada) y persistencia bioquímica al hallazgo de niveles de Tg > 1 ng/ml bajo tratamiento hormonal o luego de la estimulación con ausencia de correlato estructural.

Se obtuvo la aprobación del Comité de Ética de la Institución y los pacientes incluidos en el estudio brindaron su consentimiento informado.

Se evaluó la asociación entre el IMC y las características clínico-patológicas del CPT mediante un modelo de regresión logística, estimando el odds ratio (OR) con su IC de 95%. El IMC fue considerado la variable independiente y las características clínico-patológicas fueron variables dependientes. Un modelo de regresión de Cox o de riesgo proporcional fue utilizado para analizar el riesgo de recurrencia durante el seguimiento con su IC de 95%. El análisis del tiempo libre de recurrencia fue realizado mediante el método de Kaplan-Meier y la supervivencia libre de recurrencia fue comparada entre los grupos de IMC. Los análisis estadísticos fueron llevados a cabo mediante el programa Stata 10.1 y se consideró diferencia significativa un valor de p < 0.05.

Resultados

Se incluyeron 208 pacientes. La edad media al momento de su inclusión fue 48 ± 14 años. El 78% eran mujeres. El IMC medio fue 27.5 ± 5.8 kg/m2. El subtipo histológico de CPT más frecuente fue la variante clásica (59%), seguida por la variante folicular. El tiempo medio de seguimiento fue 59 meses (rango 12-192). El 14.4% de los pacientes tenía diabetes y el 20.4% dislipemia. El 33% presentó anticuerpos anti-Tg, porcentaje mayor al observado en la población general pero similar al detectado en pacientes con carcinoma de tiroides. Los valores de TSH no mostraron relación con las características histopatológicas. El resto de las características clínicas se describen en detalle en la Tabla 1.

Con respecto a la asociación entre las características clínico-patológicas del CPT, se observó que un incremento del IMC en 5 puntos se asociaba significativamente con un mayor tamaño tumoral y una mayor extensión extranodal de las metástasis cervicales, mientras que las otras variables clínico-patológicas analizadas no mostraron asociación significativa (Tabla 2). Durante el seguimiento, no observamos asociación del IMC con el riesgo de recurrencia ni con la persistencia del tumor, tanto bioquímica como estructural. Observamos peor pronóstico en pacientes con mayor IMC, pero la asociación no alcanzó valores significativos (Tablas 3 y 4).

Discusión

En nuestro estudio, observamos que el incremento del IMC ajustado por otras variables se asoció significativamente con mayor tamaño tumoral y mayor extensión extranodal en las metástasis cervicales. No encontramos asociación entre el IMC y el riesgo de recurrencia o persistencia tumoral.

Estudios previos demostraron que la obesidad es un factor de riesgo para diferentes tipos de tumores, incluyendo el CPT8, 10-12. Hwang y col. demostraron que un incremento ≥ 10 kg de peso corporal después de los 35 años se asoció con un aumento del riesgo de CPT comparado con los individuos que mantuvieron su peso estable19. Kithara y col. analizaron cinco estudios prospectivos en EE.UU. y también evidenciaron que un incremento del IMC se asociaba con un mayor riesgo de cáncer de tiroides en ambos sexos9. Recientemente, Kim y col. describieron una asociación entre IMC y agresividad