Adenomas hipofisarios en pacientes añosos

Debido a la mayor expectativa de vida, aproximadamente el 7% de los adenomas hipofisarios (AH) son diagnosticados en personas mayores de 65 años. Usualmente se ha utilizado la edad de 65 años como un punto de corte para definir “personas mayores” y los mayores de 80 años se encuentran en la categoría de personas añosas ^1-3.
El diagnóstico de AH suele ser tardío ya que los síntomas neurológicos y el hipopituitarismo pueden no ser reconocidos y atribuirse a manifestaciones asociadas a la edad o a enfermedades coexistentes.
Si bien hay series extensas sobre AH en pacientes más jóvenes, hay pocos datos en mayores de 65 años.
Nuestros objetivos fueron evaluar la presentación clínica, definir la seguridad y eficacia del tratamiento y evaluar el resultado clínico en un grupo de 37 pacientes mayores de 65 años con AH.

Materiales y métodos

Se trata de un estudio retrospectivo y transversal. Analizamos una cohorte de 37 pacientes (20 hombres y 17 mujeres) con diagnóstico de AH, edad media al diagnóstico de 72 ± 5 años, mediana 71 años (rango: 65-84), seguidos en dos hospitales generales de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires entre 1999 y 2014.
Evaluamos: 1. Presentación clínica: edad al diagnóstico, tamaño tumoral, hallazgo incidental de AH, defectos del campo visual (DCV), fenotipo tumoral, síntomas neurológicos, hiponatremia, deficiencias hormonales, relación entre síntomas neurológicos y tamaño tumoral y deficiencias hormonales. 2. Tratamiento médico, cirugía y/o radioterapia. 3. Seguimiento a largo plazo: cambios en el campo visual (CV), tamaño tumoral y desarrollo de nuevas deficiencias hormonales en operados y no operados. 4. Causas de muerte relacionadas o no con el AH.
Los datos fueron ingresados en una base de datos (Microsoft Excel 97) y analizados usando el programa estadístico Medcalc v12. La frecuencia de distribución y/o los porcentajes para todas las variables se establecieron en todos los casos. Para aquellas mediciones sobre una escala categórica o mayor, fueron computados los siguientes datos estadísticos: número de casos, valor mínimo, mediana, valor máximo, media aritmética, desviación típica. Utilizamos como test de significancia estadística para evaluar tendencia Mann Whitney, Wilcoxon y Chi2. La significancia estadística fue establecida en 0.05.

Resultados

Los datos clínicos se resumen en la Tabla 1. Se diagnosticaron adenomas micro, macro y gigantes, respectivamente en 5 (13.5%), 26 (70.3%) y 6 (16.2%) casos.
La prevalencia de DCV fue del 56% (20/37). Dieciséis fueron adenomas no funcionantes (ANF), dos prolactinomas, un somatotropinoma (GH) y un tumor PRL-GH. De los 20 con DCV, siete fueron incidentalomas (cinco ANF y dos prolactinomas).
En 22 (57%) encontramos síntomas neurológicos: cefaleas, mareos, vértigo, pérdida de equilibrio, alteraciones de la marcha, parestesias, diplopía, ptosis palpebral y desorientación.
En la correlación entre el tamaño tumoral y los síntomas neurológicos, hallamos dichos síntomas en 16 de 22 (73%) macroadenomas, 5 (23%) gigantes y un (4%) microadenoma (Chi2 = 4.695. GL = 2. p = 0.096). Debido posiblemente al tamaño reducido de la muestra, no encontramos una asociación estadísticamente significativa entre el tamaño del tumor y los síntomas neurológicos.
En la evaluación de las deficiencias hormonales, no observamos deficiencias en 20 (54%) pacientes, hallamos deficiencia parcial y panhipopituitarismo en 11 (30%) y 6 (16%), respectivamente. En la correlación entre las deficiencias hormonales y síntomas neurológicos, en 9/20 (45%) de los pacientes no hubo deficiencia hormonal, 8/11 (73%) deficiencia parcial y 4/6 (67%) con panhipopituitarismo tuvieron síntomas neurológicos (Chi2 = 2.5; p = 0.2851). No encontramos una asociación estadísticamente significativa entre los síntomas neurológicos y las deficiencias hormonales.

El fenotipo más prevalente fue ANF (28/37) 76%. La prevalencia de prolactinomas fue del 8% (3/37), somatotropinomas (GH) (5/37) 13.5%, PRL-GH mixto, (1 caso) 2.7%. No observamos corticotropinomas.
La prevalencia de incidentalomas hipofisarios fue del 43% (16/37), el 87.5% (14/16) fueron macroadenomas (12) y adenomas gigantes (2). El adenoma hipofisario fue un hallazgo en la resonancia nuclear magnética (RNM) realizada por síntomas neurológicos (Tabla 2).
La natremia pudo ser evaluada solamente en 14, 4 de ellos presentaron hiponatremia.
De 37, 5 se perdieron en el seguimiento sin recibir el tratamiento indicado.
Se indicó cirugía en 18 (14 ANF, 2 secretores de GH, un prolactinoma gigante y un tumor gigante de PRL-GH).
La indicación de cirugía se debió a: compresión quiasmática en 9, complicaciones neurológicas (apoplejía hipofisaria e hidrocefalia) en 4, gran tamaño tumoral sin DCV
en 2, somatotropinoma en 2 y resistencia a cabergolina (CAB) en un prolactinoma. Doce se sometieron a cirugía transesfenoidal (TSS), 5 transcraneal (TC) y uno tuvo dos cirugías (TSS y TC).

Se realizó extirpación total o subtotal del tumor en 9 casos y la resección fue parcial en los 9 restantes. Las complicaciones posquirúrgicas ocurrieron en 3/13 (23%) operados por TSS y en 3/6 (50%) por TC (Tabla 3). Dos recibieron tratamiento médico después de la cirugía: un somatotropinoma recibió octreótido y un tumor mixto secretor de PRL-GH fue tratado con CAB y octreótido.
Catorce no fueron operados. Doce de ellos no tenían DCV: 10 ANF, 1 secretor de GH y 1 prolactinoma; 2 tenían DCV: 1 macroprolactinoma y 1 ANF con defectos mínimos. En el seguimiento de pacientes con ANF, se realizó periódicamente RNM y CV para evaluar el crecimiento tumoral.
Dos pacientes con prolactinoma fueron tratados con CAB y un portador de un somatotropinoma fue tratado con octreótrido como única terapéutica.
Ninguno recibió radioterapia como tratamiento único o adicional. Comparamos el seguimiento y la evolución de no operados y operados.
El tiempo promedio de seguimiento de los 14 no operados fue 43.7 ± 38.1 meses (rango 8 a 138). El CV se mantuvo sin cambios en 11 (79%) y se deterioró en uno (7%). En dos hubo mejoría en el CV: uno con un macroprolactinoma después del tratamiento con CAB y el otro con un ANF que tenía un DCV mínimo al momento del diagnóstico. Las deficiencias hormonales se mantuvieron sin cambios en todos estos casos y no observamos crecimiento tumoral en ninguno de ellos.
El tiempo promedio de seguimiento de los 18 operados fue de 55.1 ± 48.7 meses (rango 1 a 179). En los operados por TSS, la prevalencia de mejoría en el CV fue del 54% (7/13) y por TC del 33% (2/6). Uno de los dos operados por TC lo había sido previamente por TSS. Las deficiencias hormonales se mantuvieron sin cambios en todos ellos menos en uno, que agregó una deficiencia de otro eje. En los operados no hubo recrecimiento tumoral excepto en uno con un tumor gigante secretor de PRL-GH. Dos operados murieron; uno como consecuencia de una complicación post quirúrgica y el otro a causa del recrecimiento del tumor

Discusión

En la actualidad los AH en adultos mayores se diagnostican con mayor frecuencia, lo que se relaciona con el aumento de esta población en todo el mundo. Dado que para investigar las enfermedades neurológicas que se presentan relacionadas con la edad generalmente se realizan estudios por imágenes, es esperable hallarlos incidentalmente.
En este estudio, presentamos 37 casos de pacientes mayores de 65 años con adenomas hipofisarios. Analizamos la presentación clínica, el tratamiento y si hubo alguna diferencia entre los operados y los no operados en el resultado y evolución durante el seguimiento.
En la población general, la prevalencia de adenomas hipofisarios es de alrededor del 10% ^4-6. Sin embargo, Ezzat y col. estimaron su prevalencia alrededor del 16.7% ⁷. En mayores de 65 años es de aproximadamente 7% ^{2, 3} y está creciendo debido a la mejoría en el cuidado de la salud y al aumento de la expectativa de vida8. En estudios de autopsia en personas muy añosas se demostró que la prevalencia de AH es de aproximadamente 11-14% ⁹.
En la población general, la prevalencia de macroadenomas hipofisarios es aproximadamente 0.2% ¹⁰. En nuestro estudio, la prevalencia de adenomas macro y gigantes fue elevada, acorde con la literatura ^{11, 12}. Esto podría deberse a que la mayoría de los AH fueron ANF y los síntomas neurológicos y de hipopituitarismo generalmente no se reconocen, dado que pueden atribuirse a manifestaciones asociadas a la edad o enfermedades coexistentes. Por lo tanto, el diagnóstico de AH se retrasa, y podría ser un motivo de la presencia de tumores grandes en este grupo poblacional.
Asimismo, hubo una mayor prevalencia de incidentalomas (43%) como se informó en otras series ^{13, 14} e incluso una mayor prevalencia de macroincidentalomas (86%). Estos tumores hipofisarios fueron un hallazgo en la RNM de cerebro realizada por síntomas neurológicos.
La posibilidad de diagnosticar un microadenoma hipofisario en imágenes de cerebro es muy baja, esto podría explicar la mayor prevalencia de macroadenomas en los incidentalomas. En un estudio previo, informamos que el 63% de los incidentalomas hipofisarios en pacientes entre 16-77 años de edad eran macroadenomas y la mayoría de ellos eran ANF ¹⁵.
En la Guía de Incidentalomas Hipofisarios de la Sociedad Americana de Endocrinología se informa que el 45% de los adenomas publicados en 10 series de incidentalomas hipofisarios, eran macroincidentalomas ¹⁶. En este estudio, la prevalencia de DCV fue del 56%; siete fueron incidentalomas, lo que significa que estos pacientes no habían percibido estas anomalías. Estas alteraciones originadas por compresión de la vía óptica pueden ser erróneamente diagnosticadas en ancianos y ser adjudicadas a otras enfermedades oculares más frecuentes a esa edad tales como cataratas, degeneración macular o alteraciones vasculares de la retina ¹⁷. Por tal motivo el diagnóstico de un adenoma hipofisario se retrasa en este grupo etario, lo que lleva al crecimiento tumoral y explicaría la mayor prevalencia de DCV en éstos que en los más jóvenes Esto está de acuerdo con la literatura que demostró que la gravedad del DCV y la pérdida de la visión estaban relacionadas con el tamaño del tumor ^{17, 18}.
Mareos, vértigo, pérdida de equilibrio y anormalidades de la marcha son comunes en las personas mayores y también pueden estar presentes en pacientes con AH, por lo cual estos síntomas pueden pasar desapercibidos. No se encontró una asociación estadísticamente significativa entre el tamaño del tumor y los síntomas neurológicos debido al pequeño tamaño de la muestra.
El tipo más común de AH observado fue ANF, hubo un pequeño porcentaje de prolactinomas y somatotropinomas y no hubo corticotropinomas; estos hallazgos están de acuerdo con publicaciones anteriores^2,3,19. En nuestros pacientes < de 65 años (datos no publicados) hallamos que el fenotipo tumoral más frecuente fue prolactinoma (53%), siguiendo en orden de frecuencia ANF (30%), somatotropinoma (13%) y corticotropinoma (3%). Liu J y col. en un estudio comparativo de AH en adultos mayores vs. menores de 65 años que fueron sometidos a TSS, muestran que los ANF fueron más frecuentes en > de 65 (75.4% vs. 37.4%), mientras que los prolactinomas fueron más comunes en los < de 65 ( 27.1% vs. 0%) ¹⁴.
Minniti y col. hallaron que los informes acerca de prolactinomas en las personas añosas se limitaban a pequeños subgrupos de AH y a informes de casos únicos ²⁰.
Aunque encontramos la presencia de hiponatremia en algunos casos, el tamaño de la muestra fue pequeño y no fue posible llegar a una conclusión. Turner y col. encontraron que la hiponatremia era muy común como la presentación inicial de una lesión hipofisaria, por lo que siempre se debe considerar en personas mayores ². Por otro lado, Nishizawa y col. y Lin y col. informaron que la hiponatremia sintomática rara vez es la presentación clínica de un AH ^{21, 22}. Cuando la hiponatremia está presente en pacientes con hipopituitarismo, esto generalmente se debe a insuficiencia suprarrenal y a cambios relacionados con la edad en la secreción de vasopresina más que a un hipotiroidismo secundario^{23, 24}.
Observamos un déficit hormonal parcial en el 30% y panhipopituitarismo en el 16% de los casos. Debido a que los síntomas del hipopituitarismo son silenciosos y no específicos, pueden no ser diagnosticados en este grupo etario. Se informó que el hipopituitarismo podría ser detectado hasta en el 50% de todos los AH cuando se lo evalúa minuciosamente ^{19, 25}. Los dos pacientes con macroprolactinomas tratados con CAB disminuyeron el tamaño tumoral y el que tenía DCV lo mejoró. Se ha informado que la respuesta al tratamiento con CAB en pacientes añosos es igualmente efectiva que en los más jóvenes ²⁰.
Aunque un ANF generalmente tiene un potencial de crecimiento lento, nuestra decisión de indicar el tratamiento quirúrgico se debió a DCV o al crecimiento progresivo del tumor en el espacio supraselar. En pacientes acromegálicos la indicación de tratamiento médico o cirugía dependió de sus comorbilidades. De los tres con acromegalia, solo 2 fueron operados, el otro fue tratado con análogos de somatostatina, mejorando su estado general y el microadenoma permaneció estable durante los 7 años de seguimiento. Van de Lelly y col. informaron que en los pacientes añosos los niveles de GH tienden a ser más bajos y más sensibles a la acción inhibitoria del octreotride sugiriendo que puede ser usado como tratamiento primario en este grupo etario ²⁶. Sin embargo, esto podría estar sesgado por las características menos agresivas de los somatotropinomas en los añosos ²⁰.
Grossman y col. en un análisis retrospectivo de la Muestra Nacional de Pacientes Hospitalizados (Nationwide Inpatient Sample) acerca del riesgo quirúrgico de los AH en personas mayores, incluyeron 8400 sujetos, de los cuales solo el 2.6% fue operado por vía TC y los restantes por TSS. Mostraron que las tasas de morbilidad y mortalidad aumentan en mayores de 65 años y comunicaron una mortalidad global de 3.8%. En esa base de datos, la referencia sobre el fenotipo y el tamaño del tumor no se incluyó ²⁷. En otros estudios realizados en centros únicos y cirujanos con experiencia en cirugía TSS, con un control perioperatorio adecuado y un equipo multidisciplinario, la morbilidad fue mínima y la mortalidad del 0% ^3,19. Locatelli y col. demostraron que la seguridad y la eficacia de la cirugía TTS en pacientes mayores eran similares a las informadas para la población general ²⁸. Hong y col. concluyen que la TSS es la vía más adecuada para pacientes mayores y que la edad no debe ser el único impedimento para realizarla ³. Fraioli y col. refieren que solamente en los pacientes con estadio 4 y 5 de la escala de ASA estaría contraindicada la cirugía por el excesivo riesgo de muerte y que la TSS para adenomas con marcada extensión supraselar solo puede considerarse segura para aquellos con estadio uno o dos. La cirugía TC debería reservarse únicamente para adenomas con extensión al lóbulo temporal¹¹. La decisión de la vía TC en 5 pacientes fue tomada por los neurocirujanos por tratarse de adenomas gigantes y macroadenomas con complicaciones neurológicas.
La tasa general de complicaciones en nuestros pacientes sometidos a cirugía (TSS y TC) fue del 31.6% (6/19), mientras que por TSS fue del 23% (3/13). Esto está de acuerdo con Grossman y col. quienes refirieron que la tasa de complicaciones de todas las cirugías hipofisarias fue del 32.6% ²⁶; en otras series, la tasa de complicaciones por TSS fue del 20%, 25% y 37% ^{3, 17, 12}. Marenco y col. informaron que el acceso endoscópico endonasal proporciona mejores resultados en cuanto a fístulas de LCR, diabetes insípida y déficit pituitario postoperatorio, que la microcirugía transesfenoidal. Concluyeron que la edad como único factor no debería ser una contraindicación para la cirugía, mientras que podrían serlo las comorbilidades ²⁹.
Señalamos que dos pacientes, uno de ellos con un prolactinoma gigante y el otro con un tumor gigante mixto secretor de PRL-GH, presentaron resistencia a CAB, por lo que decidimos realizar tratamiento quirúrgico. El tumor gigante mixto recibió tratamiento con octreótido combinado con CAB después de la cirugía ³⁰.
Ninguno recibió tratamiento con radioterapia, dado que no había contraindicaciones para ser sometidos a cirugía ni recrecimiento tumoral postquirúrgico, a excepción de un caso de adenoma gigante mixto GH-Prl que falleció a causa del mismo.
En el seguimiento de 10 no operados con ANF y CV normal, el tamaño del tumor, el CV y las deficiencias hormonales se mantuvieron sin cambios, excepto en uno en el que el tumor creció y su CV empeoró y otro que tuvo un mínimo DCV presentó mejoría; una explicación probable podría ser una microhemorragia intratumoral. Deckkers y col. observaron el curso natural de 28 ANF en los cuales el 50% tuvo crecimiento tumoral y hubo disminución espontánea del tamaño del tumor en el 29% de ellos durante un seguimiento de más de 7 años ³¹.
En el seguimiento de operados con TSS, la prevalencia de mejoría en el CV fue del 53%. En otras series, se demostró que el 70% mostró mejoría del CV después de TSS ^{3, 19}. Probablemente nuestra menor tasa de mejoría en el CV se debió al hecho de que no todos fueron operados por cirujanos experimentados en TSS. No observamos mejoría en las deficiencias hormonales, un paciente agregó la deficiencia adicional de otro eje. Esto está de acuerdo con la literatura que sugiere que la recuperación de las deficiencias hipofisarias en los ancianos es menos frecuente que en aquellos más jóvenes ^{3, 21}. Webb y col. evaluaron la recuperación de los ejes hipofisarios post TSS en 234 pacientes con una edad media de 41 ± 15.1 años y demostraron que prácticamente la mitad de las deficiencias hipofisarias preoperatorias se recuperaron post cirugía ³².
Dos con adenomas gigantes que fueron operados murieron: uno, en el período postoperatorio inmediato debido a neumonía y el otro como consecuencia de complicaciones relacionadas con el recrecimiento tumoral y no a la cirugía.
En conclusión, en nuestro grupo de mayores de 65 años, encontramos una alta prevalencia de incidentalomas, macroadenomas y adenomas gigantes; el fenotipo prevalente fue ANF.
En los pacientes con ANF y sin anomalías visuales, un seguimiento cercano del tamaño del tumor y el CV parece ser una conducta adecuada. Sugerimos mantener un enfoque holístico y llevar a cabo tratamientos menos agresivos en este grupo etario, que generalmente presenta enfermedades coexistentes. En cambio, en pacientes con anomalías en el CV, el tratamiento quirúrgico mediante TSS puede considerarse seguro y efectivo.
En los tumores secretores y dependiendo de las comorbilidades asociadas, el tratamiento médico sería el apropiado.
Es la intención de este trabajo mostrar la evolución de los pacientes con las terapéuticas aplicadas y sumar nuestra experiencia a la de las pocas series publicadas de este grupo etario.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarare

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