Meningitis linfocítica recurrente por virus herpes simple tipo 2

La meningitis linfocítica recurrente (MLR) es una enfermedad poco frecuente caracterizada por episodios de meningitis con pleocitosis linfocitaria de corta duración que no suelen dejar secuelas ^{1, 2}. Conocida también como meningitis aséptica recurrente benigna y MLR benigna, fue descripta por primera vez por Pierre Mollaret en 1944 ³.
En 1982 se aisló por primera vez al virus herpes simple tipo 1 (HSV-1) del líquido cefalorraquídeo (LCR) de un paciente con síndrome de Mollaret ⁴. Sin embargo, es el virus herpes simple tipo 2 (HSV-2) el agente etiológico más comúnmente asociado a este tipo de meningitis5. La meningitis recurrente ha sido asociada a un gran número de etiologías infecciosas, autoinmunes, farmacológicas e incluso tumorales ¹.
Presentamos el caso de una mujer con tres episodios de meningitis en el transcurso de 5 años, con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) positiva para HSV-2 en LCR. El presente manuscrito cuenta con la aprobación del Comité de Ética del Hospital de Enfermedades Infecciosas Dr. Francisco J. Muñiz.

Caso clínico

Una mujer de 46 años fue evaluada en nuestro servicio por presentar fiebre, cefalea holocraneana, fotofobia, astenia e hipoestesia en hemicuerpo derecho de 24 horas de evolución.
Al examen físico destacaba rigidez de nuca, paresia crural derecha leve e hipoestesia faciobraquicrural derecha. Había tenido dos internaciones previas por cuadros de características similares un año y cinco años antes. En el primer episodio presentó un rescate de Streptococcus viridans en hemocultivo, sin rescate en cultivos de LCR en medios bacteriológicos.
Fue tratada con ceftriaxona, ampicilina y dexametasona. En el segundo episodio no presentó rescates microbiológicos, y recibió tratamiento empírico con ceftriaxona, ampicilina y dexametasona.
En esta tercera internación se realizó tomografía axial computarizada de encéfalo sin contraste, sin evidencia de alteraciones. El examen de LCR presentó hiperproteinorraquia de 0.95 mg/dl, glucorraquia de 58 mg/dl y 85 células/dl, con predominio de monomorfonucleares (80%) (Tabla 1).
Recibió tratamiento empírico con aciclovir a dosis de 10 mg/kg cada 8 horas durante 14 días con resolución completa de los síntomas. Presentó examen directo y cultivo bacteriológico negativos para micobacterias. La PCR, que en el segundo episodio había resultado negativa para HSV-2, en este episodio resultó positiva. Se interpretó el cuadro como meningitis recurrente por HSV-2, por lo que se decidió realizar profilaxis con aciclovir 500 mg cada 12 h, y no repitió episodios al momento, luego de 18 meses.

Discusión

En 1944, Pierre Mollaret describió tres casos de meningitis recurrente en pacientes adultos asociada a pleocitosis y aumento de las proteínas en LCR, con resolución espontánea ³.
Esta pleocitosis se caracterizaba por la presencia, durante las primeras 24 horas, de células mononucleares de gran tamaño con núcleos irregulares, denominadas células fantasma o de Mollaret, hoy reconocidas como monocitos6. En la actualidad, es el HSV-2 el principal agente etiológico asociado a este tipo de MLR. Si bien algunos autores continúan utilizando el término meningitis de Mollaret para referirse a las MLR de cualquier etiología6, otros consideran que este término debería aplicarse exclusivamente a MLR asépticas sin etiología identificada ^{1, 5}. Vázquez y col. describieron el único caso de MLR documentado en la Argentina, que corresponde a una paciente de 88 años con diagnóstico enfermedad mixta del tejido conectivo con síntomas predominantemente de síndrome de Sjögren ⁷.
HSV-2 y HSV-1 son virus neurotrópicos capaces de producir enfermedad por invasión directa y replicación en el sistema nervioso central. Las meningitis por estos agentes representan la segunda causa de meningitis aséptica de etiología viral, después de las debidas a enterovirus ⁸. Pueden presentarse tanto en infecciones primarias como en recurrencias, producto de reactivación de infecciones latentes en los ganglios sensoriales ^{6, 9}. En un estudio realizado en el Hospital Universitario Central de Helsinki entre 1996 y 2006, 37/665 (5.6%) pacientes con meningitis linfocitaria presentaron recurrencias, de los cuales el 84% tenía como agente etiológico el HSV-2, hallazgo concordante con otras publicaciones. Los autores estimaron una prevalencia de MLR por HSV-2 de 2.2/100 000 habitantes ¹.
La meningitis de Mollaret afecta preferentemente a mujeres de mediana edad ^{10, 11}. Un 19% ocurre en mayores de 50 años y un 5% en mayores de 60 años ¹². Si bien se ha asociado al déficit cuantitativo de la subclase 1 de inmunoglobulina G y a otros factores genéticos y hormonales predisponentes, la fisiopatogenia aún no ha sido dilucidada ^{4, 12}. La presentación clínica está caracterizada por un cuadro agudo de cefalea, fiebre, rigidez de nuca y fotofobia, y, en baja proporción, alucinaciones, parestesias, convulsiones, artralgias y disfunción urinaria ^{4, 13}. Las neuroimágenes no presentan hallazgos patológicos en la mayoría de los casos ¹⁴.
El antecedente de compromiso genital por herpes es variable y la aparición de lesiones concomitantes al cuadro neurológico es infrecuente ^{4, 13}.
En la actualidad, el diagnóstico se basa en la detección de ADN viral del HSV-2 en LCR por PCR (ya sea PCR de tiempo real o nested PCR). La PCR en LCR presenta mayor positividad entre los días 2 y 5 (82%) luego del inicio de los síntomas, y las muestras obtenidas fuera de este rango de tiempo raramente son positivas ⁴. Esto podría explicar la negatividad en la PCR para HSV-2 en LCR en la muestra del segundo episodio de nuestra paciente, que se tomó a las 12 horas del comienzo del cuadro.
Las recurrencias suelen autolimitarse dentro de los 7 días y la recuperación sin secuelas es la regla ^{3, 13}. El número de recurrencias es sumamente variable según la literatura ^{13, 14}. Kalio-Laine y col. describieron entre 2 y 13 recurrencias por paciente y una media de 47 meses entre el primer y segundo episodio en un grupo de 22 pacientes con un seguimiento medio de 16.2 años ⁵.
Si bien la mayoría de los pacientes reciben antivirales y los síntomas suelen resolver rápidamente sin secuelas, no se han publicado estudios que demuestren el beneficio de los mismos, dada la baja incidencia de la entidad y la variabilidad de las recurrencias ¹³. No hay evidencia firme de que el tratamiento durante las recurrencias evite las mismas. Por un lado, se han descripto cursos eficaces de tratamiento profiláctico con aciclovir y valaciclovir ^{1, 4, 15}. Por otro lado, Aurelius y colaboradores no encontraron beneficios en prevenir recurrencias de meningitis por HSV-2 con el uso de profilaxis con 500 mg de valaciclovir dos veces al día en un estudio multicéntrico prospectivo, aleatorizado y doble ciego ¹⁶. En el caso aquí descripto, la paciente se mantiene libre de recurrencias luego de 18 meses de profilaxis con aciclovir.
Más allá del curso benigno de las MLR por HSV-2, su adecuado diagnóstico etiológico debe realizarse a fin de prevenir internaciones prolongadas, estudios innecesarios y tratamientos empíricos inadecuados.

Agradecimientos: Se agradece a la Licenciada Luciana Tadey y al Servicio de Virología del Hospital de Enfermedades Infecciosas Dr. Francisco J. Muñiz por la asistencia técnica brindada.

Conflictos de interés: Ninguno para declarar

Bibliografía

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