FEDERICO J. BOTTARO 1, 2, MARÍA MERCEDES MARGAN 1, CRISTINA DUBOSCQ 3, JOSÉ M. CERESETTO 3
1 Servicio de Emergencias, 2 Servicio de Clínica Médica, 3 Servicio de Hematología y Hemoterapia, Hospital Británico, Buenos Aires, Argentina
Resumen Los anticoagulantes orales directos (AOD), entre ellos dabigatrán, poseen un perfil riesgo-beneficio favorable comparados con warfarina y además no requieren monitoreo del efecto anticoagulante. Sin embargo, en ocasiones de sangrado con amenaza de vida o requerimiento de procedimiento quirúrgico de emergencia, es de gran utilidad revertir inmediatamente el efecto anticoagulante. Idarucizumab, fragmento de un anticuerpo monoclonal humanizado, revierte inmediatamente el efecto de dabigatrán y es actualmente el único agente reversor de un AOD disponible en Argentina. Presentamos una serie de 8 pacientes a los que se les administró idarucizumab para revertir el efecto de dabigatrán. Todos eran mayores de 65 años, recibían 110 o 150 mg cada 12 horas de dabigatrán y 7/8 estaban anticoagulados por fibrilación auricular; tres tenían indicación discutida para AOD y otro, una dosis mayor a la recomendada. Dos requirieron reversión debido a una cirugía de urgencia, y 6 tuvieron sangrado con amenaza de vida: tres hemorragias digestivas y tres sangrados intra-craneanos (en dos ocasiones traumático). En todos los casos se observó normalización de la hemostasia quirúrgica o control de sangrado crítico. No se observaron complicaciones trombóticas posteriores a la administración del antídoto. Dos fallecieron dentro de los 30 días de la administración por causas no relacionadas con la reversión. Ninguno de nuestros pacientes requirió administración de una segunda dosis de idarucizumab. Nuestro resultado es similar a lo informado en la literatura internacional.
Palabras clave: idarucizumab, dabigatrán, reversión, anticoagulantes orales directos
Abstract Direct oral anticoagulants (DOACs), among them dabigatran, have a favorable benefit-risk profile compared with warfarin, and no monitoring of the anticoagulant effect is required. However, reversing the anticoagulant effect immediately is very useful in cases of life-threatening bleeding and emergency surgical procedure requirement. Idarucizumab, a humanized monoclonal antibody fragment, is currently the only reversal agent of a DOAC available in Argentina. Idarucizumab immediately reverse the effect of dabigatran. We present a series of 8 real-life clinical cases who received idarucizumab to reverse the effect of dabigatran. All of the patients were older than 65 years, were receiving 110 or 150 mg every 12 hours of dabigatran and 7/8 were anticoagulated because of atrial fibrillation. Three had a debatable indication for DOACs and another, a higher dose than recommended. Two required reversal due to emergency surgery, and 6 cases had life-threatening bleeding: three gastrointestinal hemorrhages and three intracranial bleeding (Two had a head trauma). In all cases normalization of surgical hemostasis or control of critical bleeding was observed. No hemorrhagic or thrombotic complications were observed after antidote administration. Two died within 30 days of administration of idarucizumab, due to causes unrelated to the reversal. None of our patients required administration of a second dose of idarucizumab. Our result is similar to that reported in international literature.
Key words: idarucizumab, reversal agent, dabigatran, direct oral anticoagulants
Dirección postal: Federico J. Bottaro, Servicio de Emergencias, Hospital Británico, Perdriel 74, 1280 Buenos Aires, Argentina
e-mail: fbottaro@hbritanico.com.ar
Los anticoagulantes orales directos (AOD) demostraron reducir eventos embólicos, hemorragia intracerebral y mortalidad en relación con los antagonistas de la vitamina K en el tratamiento anticoagulante de pacientes con fibrilación auricular (FA), tanto en ensayos controlados, como en “la vida real” 1, 2. Además, se observó menor mortalidad asociada a sangrado con AOD (9% vs. 18%), aun sin contar con un antídoto específico 3, 4. Dabigatrán es el único AOD inhibidor directo oral de la trombina disponible.
Sin embargo, a pesar de todas estas ventajas, en algunas ocasiones es necesario revertir en forma inmediata el efecto anticoagulante. Hoy contamos en nuestro país con un agente reversor específico de dabigatrán: idarucizumab 5, 6. Este antídoto es un fragmento de un anticuerpo monoclonal humanizado diseñado para unirse al dabigatrán en su sitio de unión a la trombina con una afinidad 350 veces mayor. En el estudio REVERSE-AD, lo recibieron 508 pacientes ante dos situaciones definidas: sangrado que comprometía la vida y requerimiento de procedimiento quirúrgico de emergencia 7. El idarucizumab (en dosis de 5 gramos endovenoso) corrigió parámetros de coagulación en pocos minutos, contribuyó al control clínico del sangrado y normalizó la hemostasia intra-operatoria en los casos que requirieron intervención urgente. Las guías de manejo de FA han incorporado al idarucizumab como recomendación I-B 8. Se han publicado varias series de casos y registros de la práctica cotidiana con hallazgos muy similares al estudio original 9, 10, pero solo existe la comunicación de un caso en América Latina 11.
Presentamos una serie local de uso de idarucizumab, para describir su empleo y efectos observados en diferentes contextos clínicos. Se trata de ocho casos consecutivos de uso de idarucizumab desde julio 2017 hasta enero 2020 en un hospital universitario de alta complejidad. En la Tabla 1 se describen las variables de laboratorio al ingreso y posterior a la reversión con idarucizumab. En la Tabla 2 se describen los detalles de cada caso. La provisión desde farmacia de idarucizumab para su uso debe ser autorizada por al menos un médico experto en trombosis y hemostasia (los dos expertos designados en la institución son autores de este manuscrito, JMC y FJB) por lo que todos los usos quedan debidamente registrados al momento de aprobarse la administración.
La realización del estudio fue aprobada por el Comité de Ética en Investigación del Hospital Británico.
Caso clínico 1
Mujer de 80 años que ingresó por una disección aguda de aorta ascendente, y que inicialmente rechazó intervención quirúrgica. Presentó FA (escala CHA2DS2VASc 5) y bradicardia que requirió marcapasos transitorio y dabigatrán. Evolucionó con isquemia arterial en miembro inferior derecho por progresión de la disección. Ante esta complicación, la paciente aceptó la cirugía. Se indicó idarucizumab y se operó a los 150 minutos. Se reemplazó la aorta ascendente (prótesis de dacrón, y re-suspensión valvular aórtica). No hubo complicaciones de sangrado durante ni luego del procedimiento. Al día siguiente presentó anuria, insuficiencia renal severa y falleció.
Caso clínico 2
Mujer de 75 años que ingresó por traumatismo encéfalocraneano (TEC) con pérdida de conciencia. Historia de FA y trombo auricular (escala CHA2DS2VASc 4) bajo dabigatrán. En el examen se observó céfalo-hematoma y contusión facial sin déficit neurológico. La tomografía evidenció hematoma subdural parietal izquierdo (3 mm) y fractura seno maxilar y malar izquierdo sin desplazamiento (escala de Marshall II). Se indicó idarucizumab y egresó a los 7 días sin complicaciones.
Caso clínico 3
Hombre de 83 años que ingresó por melena e hipotensión arterial. Había egresado dos días antes luego de internación por pericarditis constrictiva que requirió pericardiectomía total, corticoides, colchicina e ibuprofeno. Recibía dabigatrán por FA crónica (escala CHA2DS2VASc 4). Se inició reanimación con cristaloides, omeprazol endovenoso, transfusión de glóbulos rojos y vasopresores. La endoscopía digestiva alta (VEDA) evidenció úlceras gástricas (clasificación Forrest III). Se administró idarucizumab y al séptimo día, con estudio de coagulación normal, presentó colitis isquémica, sangrado digestivo bajo, caída de 8 puntos de hematocrito, broncoaspiración y neumonía intrahospitalaria, falleciendo 48 horas más tarde.
Caso clínico 4
Hombre de 72 años que ingresó por TEC con pérdida de conciencia. Antecedentes de ACV cerebeloso cardioembólico, diabético tipo 2, FA (escala CHA2DS2VASc 5) crónica bajo dabigatrán. En la tomografía se detectó hemorragia subaracnoidea fronto-parietal. Se administró idarucizumab y evolucionó sin complicaciones. Egreso hospitalario al quinto día.
Caso clínico 5
Mujer de 78 años que ingresó por hernia inguinal atascada. Antecedentes de cáncer de mama en remisión y FA (escala CHA2DS2VASc 4) bajo dabigatrán. Se administró idarucizumab y a los 50 minutos se realizó la cirugía: liberación del saco herniario y epiplón mayor, hernioplastia y omentectomía laparoscópica.
No presentó sangrado anormal intra-opearatorio. Fue externada al tercer día pos-quirúrgico.
Caso clínico 6
Hombre de 90 años que consultó por melena de 4 días de evolución. Medicado con diclofenac 75 mg c/12 horas. Antecedentes de cardiopatía isquémica con disfunción ventricular severa, FA (escala CHA2DS2VASc 7) y accidente isquémico transitorio 12 años antes. Anticoagulado con dabigatrán. Ingresó hipotenso y requirió intubación orotraqueal, reanimación con cristaloides, omeprazol endovenoso, ácido tranéxamico e inotrópicos. Se trasfundió 2 unidades de glóbulos rojos y se administró idarucizumab. VEDA: dos úlceras (escala Forrest III). Se logró extubar al quinto día y evolucionó sin nuevas complicaciones relacionadas con sangrado.
Caso clínico 7
Hombre de 87 años derivado de otro centro 30 días posteriores a ACV isquémico. Consultó por nueva sintomatología (paresia fascio-braquio-crural) y en la tomografía se observó hematoma subdural crónico fronto-parietal izquierdo con signos de resangrado agudo. FA (escala CHA2DS2VASc 5) anticoagulado con dabigatrán. Se administró idarucizumab y al quinto día de internación inició profilaxis antitrombótica con heparina de bajo peso molecular y aspirina 100 mg. Presentó posteriormente afasia de expresión con imagen tomográfica hiperdensa frontal derecha atribuida a nuevo sangrado intracerebral. Egresó sin antitrombóticos con mínimas secuelas motoras al 11° día. Se reinternó a la semana con hematoma subdural bilateral crónico reagudizado, que requirió drenaje subdural e internación por 20 días.
Caso clínico 8
Hombre de 67 años con adenocarcinoma de colon con metástasis pulmonares y hepáticas. Bajo quimioterapia en otra institución (ácido folínico, fluorouracilo e irinotecán) y dabigatrán desde 5 meses atrás por trombosis venosa portal y mesentérica. Ingresó por hematemesis, caída de 14 puntos de hematocrito, hipotensión arterial y oliguria. Se administró idarucizumab, terlipresina, omeprazol y fluidos. La VEDA mostró várices esofágicas con estigmas de reciente sangrado realizándose tratamiento endoscópico de las lesiones. Buena evolución posterior.
Discusión
El dabigatrán es una droga segura con baja tasa de complicaciones hemorrágicas. Ante sangrado menor o cirugía programada, la suspensión de la droga permite la corrección de la hemostasia en corto plazo. Sin embargo, en casos de sangrado con riesgo de vida, o cirugía de emergencia, la neutralización del dabigatrán representa una gran ventaja. Nuestra serie abarca el uso de idarucizumab en estas dos circunstancias. Todos nuestros pacientes estaban recibiendo dabigatrán (110 o 150 mg cada 12 horas), y en todos los casos la indicación del agente reversor fue apropiada y acorde a las recomendaciones de las guías 8. Algunas series han informado hasta 28% de uso inapropiado de idarucizumab 12.
En los dos casos quirúrgicos (disección aórtica – hernia atascada), los cirujanos no observaron sangrado mayor al esperado. El tiempo entre la reversión y cirugía fue 50 y 150 minutos, similar a la mediana de 96 minutos del REVERSE-AD 7. En este estudio, el sangrado intraquirúrgico fue normal en 184/197 pacientes (93.5%) y en ningún caso resultó incrementado 7.
En los seis pacientes restantes indicamos idarucizumab por sangrado con riesgo de vida. Solo en un caso (mayor de 80 años) la dosis pudo considerarse inapropiadamente elevada, 150 en lugar de 110 mg c/12 h, como está recomendado a esa edad 13. Tres casos presentaron hemorragia digestiva, con buena evolución y cese del sangrado luego del idarucizumab. En el estudio REVERSE-AD, 137 pacientes (45%) tuvieron sangrado gastrointestinal y 68% cesó el sangrado en las primeras 24 horas, con una mediana a la hemostasia de 2.5 h 10. Los otros tres enfermos padecieron un sangrado intracraneano, dos casos hematoma subdural traumático y uno hemorragia intracerebral espontánea. Todos evolucionaron sin extensión del sangrado ni complicaciones en los primeros días. Una serie de pacientes con ACV hemorrágico tuvo resultados similares, con cese de la expansión del sangrado intracraneano posterior a revertir con idarucizumab 14.
Ninguno de nuestros pacientes requirió la administración de una segunda dosis de idarucizumab. Esto también fue infrecuente en el estudio RE-VECTO (2%) 9.
Dos de nuestros ocho casos fallecieron en los primeros treinta días. Uno con disección de aorta proximal e isquemia de miembros inferiores, que si bien no presentó sangrado intra-quirúrgico fuera del esperado, falleció por su estado crítico basal. El segundo caso ingresó por hemorragia digestiva, shock hipovolémico, y falleció por neumonía intrahospitalaria ocho días más tarde. La mortalidad comunicada en el estudio REVERSE-AD fue 19% 7.
Aunque el dabigatrán puede modificar algunas pruebas de coagulación: tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa), tiempo de trombina (TT) y TTd (tiempo de trombina diluida), su efecto anticoagulante no requiere monitoreo. En REVERSE-AD 92% y 74% de los pacientes tuvieron TTd y TTPa prolongados respectivamente 7. En nuestra serie, 6/8 pacientes tenían TTPa prolongado al ingreso que corrigió a valores normales luego del antídoto (Fig. 1). Al igual que REVERSE-AD, la decisión de usar idarucizumab en todos nuestros casos fue tomada previamente al resultado de pruebas de coagulación (Tabla 2).
Es importante resaltar que tres de nuestros casos tenían una indicación discutida para el uso de AOD (un paciente con trombosis portal y cáncer activo gastrointestinal y dos con comorbilidades asociadas a mayor riesgo de sangrado: disección de aorta, pericardiectomía reciente), y en otro caso la dosis de dabigatrán era mayor a la recomendada. Las dosis elevadas o no ajustadas por clearance de creatinina pueden explicar algunos casos de sangrado 15.
En conclusión, esta serie de casos consecutivos describe el uso de idarucizumab como agente reversor del dabigatrán en un hospital de alta complejidad. El idarucizumab se aplicó en los ocho casos de acuerdo con indicaciones establecidas: sangrado con riesgo de vida o necesidad de cirugía de emergencia. Esta experiencia es similar a la informada en la literatura, con normalización de la hemostasia quirúrgica y control de sangrado crítico 7,9.
La disponibilidad de un agente reversor resulta de gran utilidad en estos contextos.
Agradecimientos: Al Dr. Javier Mariani por su colaboración en la confección del gráfico de la Figura 1
Conflicto de intereses: José M. Ceresetto declara haber recibido honorarios en concepto de consultoría, disertaciones y becas de viaje de los laboratorios Pfizer y Boheringer-Ingelheim. Federico J. Bottaro declara haber recibido honorarios en concepto de consultoría, disertaciones y becas de viaje de laboratorio Boheringer-Ingelheim. El resto de los autores, ninguno para declarar
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