Enfermedad de Whipple e hipertensión pulmonar reversible

La enfermedad de Whipple (EW) es una enfermedad multisistémica crónica causada por la bacteria Tropherima whipplei. Fue descripta por primera vez en 1907 por George Hoyt Whipple (1878-1976). En el año 2000 la bacteria fue cultivada por primera vez^1-3. Se han descripto aproximadamente 1200 casos en la literatura. La incidencia mundial se estima en ≈1 por millón de personas^1-4. Los datos provenientes de Sudamérica y Europa muestran que afecta predominantemente a varones de mediana edad^4-6. En EE.UU., con una prevalencia de 9.8/1 000 000, afecta preferentemente a caucásicos, no hispanos, mayores de 65 años, hombres y mujeres por igual². Se cree que los factores inmunológicos del huésped son los que influyen en el curso de la infección y no el genotipo del agente^1-4.
La EW se caracteriza por una etapa prodrómica y una sistémica/clásica o gastrointestinal, las que suelen estar separadas por un período promedio de 6 años.
Puede ocurrir progresión más rápida en pacientes expuestos a terapia inmunosupresora como corticoides o fármacos antagonistas del factor de necrosis tumoral.
En los últimos años el espectro clínico de la infección se ha clasificado en la forma clásica caracterizada por síntomas gastrointestinales y/o sistémicos, la forma localizada extra-intestinal y la forma asintomática que abarca a los portadores sanos^{3, 4}. Dado que las características clínicas de la EW no suelen ser específicas y el espectro de manifestaciones en órganos individuales puede ser subestimado, el diagnóstico sigue siendo muy difícil. Presentamos un caso confirmado de EW atendido en el Hospital Británico de Buenos Aires.

Caso clínico

Varón de 37 años tabaquista, con antecedentes de consumo de cocaína y marihuana que interrumpió a los 23 años a raíz de un trastorno psiquiátrico. Con el diagnóstico de esquizofrenia fue tratado con clozapina hasta 1 año previo a la internación. Refirió artritis de rodilla a los 17 años. Viajó desde su adolescencia por Latinoamérica. Consultó al Servicio de Emergencias por dolor abdominal difuso continuo, incluso nocturno, asociado a hiporexia, registros febriles, pérdida progresiva de 14 kg de peso y diarrea no disentérica (una deposición diaria) de 6 meses de evolución. Se lo encontró adelgazado, apático, con presión arterial de 80/50 mm Hg, taquicárdico, febril, con hipoventilación con matidez bibasal, abdomen blando con molestias generalizadas, sin defensa.
Los valores de laboratorio se resumen en la Tabla 1. La radiografía de tórax mostró leve derrame pleural bilateral a predominio izquierdo. La ecografía abdominal objetivó escaso líquido libre. La tomografía axial computarizada (TAC) de tórax, abdomen y pelvis con doble contraste mostró derrame pleural bilateral, adenomegalias mediastinales, mesentéricas, retroperitoneales e inguinales bilaterales, y engrosamiento parietal difuso del íleon distal. Recibió 2000 ml de solución fisiológica e inició tratamiento con ceftriaxona y metronidazol.
Se internó en sala general. Evolucionó con dolor precordial de intensidad 8/10 opresivo, sin irradiación, con ingurgitación yugular 3/3 sin colapso inspiratorio y reflujo abdominoyugular positivo. El electrocardiograma evidenció taquicardia sinusal de 140 latidos por minuto y T negativas de V1 A V6. La gasometría mostró acidosis metabólica con acidosis láctica. Las troponinas T arrojaron 43 y 46 ng/l con 6 horas de diferencia (VN: < 14 ng/l).
Los valores obtenidos con catéter de Swan Ganz confirmaron el diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar (HTP) (Tabla 1). La TAC de tórax con protocolo para tromboembolismo pulmonar fue negativa y un centellograma de ventilación perfusión evidenció baja probabilidad de tromboembolismo pulmonar. La espirometría sugirió restricción leve (Tabla 1).
Un ecocardiograma transesofágico mostró leve dilatación del VD, FSVI normal, no se observó derrame pericárdico, el septum interauricular sin flujo a través del Doppler color tras la inyección de solución salina agitada, IM leve, IT leve, PSAP 55 mm Hg, velocidad pico de regurgitación tricuspídea de 3.2 m/s (VRT). Se decidió no tratar al paciente con drogas vasodilatadoras específicas a la espera del diagnóstico final.
Se realizó videoendoscopía digestiva alta y baja, que mostraron mucosa congestiva, grisáceo-rosada con pliegues engrosados en la segunda y tercera porción del duodeno, con mucosa colónica normal. Se tomaron biopsias escalonadas de colon y duodeno. Se realizó biopsia de ganglio inguinal derecho que mostró extensa fibroesclerosis e histiocitosis sinusoidal, con acúmulos corticales focales de histiocitos epitelioides con ocasionales células gigantes multinucleadas, con tendencia granulomatosa. La población linfoide y plasmocitaria fue de aspecto maduro. Se identificaron inclusiones citoplasmáticas PAS (Periodic Acid Schiff) positivas y PAS diastasa-resistentes en histiocitos. En las biopsias duodenales se observó ensanchamiento de las vellosidades y expansión de la lámina propia a expensas de numerosos histiocitos con citoplasmas eosinófilos claros con inclusiones de material PAS positivo resistente a la diastasa (Fig. 1), epitelio de revestimiento conservado, ribete en cepillo y células caliciformes sin alteraciones. Las tinciones de Giemsa y Ziehl-Neelsen resultaron negativas.
Con el diagnóstico presuntivo de EW, continuó el tratamiento con ceftriaxona 2 gramos/día por vía endovenosa. La PCR específica fue negativa para T. whipplei en la muestra de biopsia duodenal pero su presencia en el citoplasma de histiocitos de la lámina propia se confirmó por inmunohistoquímica y microscopia electrónica (Fig. 1).
Para evaluar compromiso neurológico se solicitó resonancia magnética de cerebro, punción lumbar, evaluación oftalmológica y electroencefalograma que no presentaron hallazgos de significación. El Servicio de Psiquiatría informó que el paciente presentaba una actitud indolente, poco comunicativa.
No tenía perturbación en el manejo de la realidad pero describió un trastorno psicótico en el pasado sugestivo de psicosis confusa, con episodios de alucinaciones e ideas perturbadoras. Aunque refirió el antecedente de consumo patológico de alcohol, cannabis y en menor frecuencia cocaína, aseguró haber interrumpido su uso a partir del primer episodio psicótico. El desorden psíquico habría presentado una evolución independiente del consumo de sustancias y habría sido objeto de tratamiento sostenido durante 13 años.
El comportamiento durante la internación carecía de elementos para avalar el diagnóstico de esquizofrenia.
Se interpretó que el cuadro clínico gastrointestinal con malabsorción, sumado al aumento de transaminasas, las adenomegalias mesentéricas, retroperitoneales e inguinales, fiebre, la HTP y la analítica alterada eran manifestaciones de la EW.
Egresó luego de 23 días de internación con un peso de 46 kg, luego de completar 14 días de tratamiento con ceftriaxona endovenosa. Continuó con trimetoprima 160 mg y sulfametoxazol 800 mg (TMP-SMX) por vía oral en forma ambulatoria.
Un ecocardiograma transtorácico realizado cuatro meses post-alta mostró presiones normales de la arteria pulmonar.
Diez meses post-alta refirió menos astenia y desaparición de los síntomas digestivos. Recuperó el apetito y aumentó 20 kg de peso. Los parámetros de laboratorios se normalizaron, la videoendoscopía digestiva alta presentó franca mejoría, así como también las imágenes histopatológicas.

Discusión

Muchas personas están expuestas a T. whipplei pero solo una minoría contrae la enfermedad. En África y Asia son más comunes los portadores no enfermos. Probablemente, en el desarrollo de la enfermedad intervengan factores inmunes predisponentes aún no definidos y cierta susceptibilidad genética^{1, 3}.
La infección por T. whipplei ocurre por vía gastrointestinal, resultando en el reclutamiento extensivo de macrófagos con posterior absorción de bacterias y producción de citoquinas proinflamatorias como IL-1b e IL-16. La incapacidad de degradar los antígenos bacterianos debido a la disminución de la producción de IL-12 y la apoptosis de los macrófagos reclutados desencadena una diseminación bacteriana adicional y el compromiso multiorgánico².
La etapa clínica prodrómica está marcada por síntomas inespecíficos, principalmente artralgias y artritis. Las características más comunes de la forma clásica son el compromiso gastrointestinal con pérdida de peso, dolor abdominal, diarrea y artralgias hasta en el 80% de los casos, asociado a fiebre y adenopatías periféricas^{1, 3, 4}.
Menos frecuente es el compromiso hepático con hepatitis y ascitis; articular con artralgia migratoria intermitente, poliartritis seronegativa crónica, mialgias y calambres; linfático con conglomerado adenomegálico en región mesentérica y retroperitoneal, adenomegalias periféricas; cardíaco con pericarditis, miocarditis, endocarditis con hemocultivos negativos, arritmias, signos de insuficiencia cardíaca; pulmonar con derrame pleural, infiltrados pulmonares, adenopatías mediastinales, hipertensión pulmonar; y neurológico con trastornos cognitivos, demencia, signos psiquiátricos, cambios en la personalidad, apatía y depresión. Son signos patognomónicos la oftalmoplejía supranuclear progresiva con miorritmia oculomasticatoria u oculofacioesquelética^{3, 4}.

El diagnóstico se basa en la sospecha clínica y laboratorio con reactantes de fase aguda elevados, anemia, leucocitosis, trombocitosis y marcadores de malabsorción^1-4.
La videoendoscopía digestiva alta muestra mucosa pálida amarillenta, eritematosa, friable, con atrofia vellositaria^{4, 5}.
El diagnóstico de probabilidad se realiza por anatomía patológica mediante la presencia de macrófagos con estructuras PAS positivas diastasa-resistentes y tinción de Ziehl-Neelsen para diagnóstico diferencial con micobacterias negativa. El diagnóstico definitivo se confirma con la PCR específica para T. whipplei en biopsias duodenales o de distintos tejidos o fluidos; o con la detección de la pared celular característica de T. whipplei mediante microscopía electrónica^{1, 3-6}.
La elección del antibiótico y la duración óptima del tratamiento es un tema controvertido. No existe consenso sobre tipo y duración, ni tampoco ensayos controlados que permitan fundamentar las decisiones^{1, 3-5}. La primera opción es ceftriaxona 2 gramos endovenoso por día, seguido de TMP-SMX 160/800 mg vía oral dos veces al día durante 1 a 2 años^{3, 4}. Como alternativa al esquema TMP-SMX, los europeos sugieren doxiciclina e hidroxicloroquina¹.
Se recomienda el seguimiento clínico durante 1 a 2 años con exámenes de laboratorio trimestrales, seguidos de un control semestral en pacientes asintomáticos. El control endoscópico con biopsia duodenal debe realizarse a los 6, 12, 24 y 36 meses post-diagnóstico y cada 3 años por el resto de la vida del paciente^1-6. Con tratamiento antibiótico eficaz la PCR se negativiza en forma precoz, mientras que la técnica de PAS disminuye la intensidad en forma gradual y al quedar restos de la pared celular puede persistir positiva durante años^{3, 4}.
El pronóstico es fatal sin tratamiento, pero es favorable con tratamiento antibiótico completo. El compromiso neurológico y psiquiátrico se asocia al mayor número de recaídas. En los últimos años se han descripto casos de síndrome inflamatorio de reconstitución inmune, con fiebre y artralgias como complicación, hasta en el 10% de los pacientes luego del inicio del tratamiento antibiótico³.
Volviendo a nuestro paciente, se interpretó que la HTP reversible y los cambios electrocardiográfícos estuvieron relacionados a la EW. Existen solo diez casos publicados de HTP asociada a EW^7-15. Se la describe en etapas tardías de la enfermedad. La asociación no es completamente reconocida ya que no figura en la reciente clasificación de HTP¹⁶. Los mecanismos propuestos comprenden un estado proinflamatorio mediado por citoquinas (factor de crecimiento transformante ß), infiltración directa de la vasculatura pulmonar por T. whipplei o embolia pulmonar con células PAS positivas^7-15.
Los estudios neurológicos no han podido confirmar compromiso del SNC en este caso; aun así, dado el desarrollo del antecedente psiquiátrico y su excelente evolución con el tratamiento de la EW, no podemos descartar su asociación con dicha enfermedad.
Consideramos importante la publicación del caso debido a la baja frecuencia de su presentación con HTP, y la relevancia de su sospecha para un diagnóstico y tratamiento precoz que mejore el pronóstico.

Agradecimientos: Al Dr. Sherif A. Zaki, del Servicio de Enfermedades Infecciosas, Centers for Disease Control and Prevention (CDC), USA, por confirmar la presencia de T. whipplei por inmunohistoquímica y microscopia electrónica.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

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