| |
|
- EFECTO DE BAJAS DOSIS DEL PAMIDRONATO (APD) ORAL SOBRE LA
CALCEMIA
DE PACIENTES OSTEOPENICAS U OSTEOPOROTICAS
-
- EMILIO J. A. ROLDAN, EDUARDO M. KERZBERG, GRACIELA CASTELLI,
ANIBAL PEREZ
LLORET
Departamento de Reumatología, Hospital Ramos Mejía y
Departamento de Farmacología Clínica,
Gador S.A., Buenos Aires
-
- Palabras clave: osteoporosis, calcio, bisfosfonatos,
pamidronato
-
- Resumen
-
- El
pamidronato (APD) oral se indica para tratar la osteítis de Paget
en un rango de dosis altas, 400-900 mg/día. Con estas dosis
ocasionalmente se presenta hipocalcemia, la que es interpretada
como una sobredosis. Para prevenir este efecto se recomienda el
uso concomitante de sales de calcio. En el tratamiento de los
síndromes osteoporóticos el APD es utilizado en dosis menores,
200 mg/día, y a estas dosis el efecto antirresortivo es sólo
parcial y transitorio. Sin embargo también estos casos son
suplementados sistemáticamente con sales de calcio o vitamina D.
Para definir si estas asociaciones afectan la calcemia se
estudiaron a 129 mujeres postmenopáusicas, con el diagnóstico de
osteopenia u osteoporosis, tratadas durante 6-10 meses con 200
mg/día de APD. Un grupo (n: 13) recibió APD solamente, otras
recibieron además 1g/día de sales de calcio (n: 61), o
0,015-0,025 mg/día de vitamina D (n: 10) o ambos suplementos a la
vez (n:45). En todos los grupos se comprobó una tendencia hacia
el aumento de la calcemia dentro del rango normal. Este aumento
fue significativo (p<0,05) salvo en quienes sólo recibieron
APD. Los marcadores de resorción ósea (HOP/Cr) no disminuyeron
en el 27% de las pacientes tratadas con APD + Ca y en el 33% de
las tratadas con APD + Ca + vit D, significando una menor
respuesta al APD en esas pacientes. Se concluye que al utilizar
dosis bajas de APD, la administración de suplementos de calcio no
debiera ser sistemática, la calcemia no tiende a disminuir,
reservándose para los casos con dietas muy deficitarias y no
indicándose para prevenir supuestos efectos hipocalcemiantes del
APD. Además las sales de calcio pueden interaccionar disminuyendo
la eficacia del bisfosfonato, hecho que es sugerido pero no
demostrado en este trabajo.
Summary
-
- Effect
of low doses of oral pamidronate (APD) on the calcemia of
osteopenic or osteoporotic
patients
Oral pamidronate (APD) at high doses (400-900 mg/day) is employed
as antiresorptive agent for the treatment of Paget's disease. In
some occasions hypocalcemia may occur, and is interpreted as a
relative overdosage. To avoid this complication and the consequent
PTH release, supplementation with calcium salts is recommended. In
osteoporotic syndromes, APD is prescribed at a lower dosage (200
mg/day) and currently calcium or vitamin D are also systematically
added. But at this low dose the antiresorptive activity is partial
and transient. In order to observe the effects on calcemia of
multiple therapy, data from 129 postmenopausal women with the
diagnosis of osteopenia or osteoporosis treated with 200 mg/day of
APD soft capsules during 6-10 months, were gathered
retrospectively. The first group (n: 13) received APD alone; the
second group was supplemented with 1 g/day calcium salts (n: 61);
the third group received 0.015-0.025 mg/day vitamina D (n: 10);
and the fourth received both calcium plus vitamin D (n: 45). In
samples of 24 h, urine, calcium, creatinine, hydroxyproline, and
serum total calcium were measured before and after therapy. No
hypocalcemia was detected. All groups, except the one treated with
APD alone, showed a significant trend to increase their calcemia
values between normal ranges (Table 1, 2). Only in one patient
treated with APD + Ca + vitamin D, hypercalcemia was detected.
Measuring HOP/Cr and Ca/Cr in urine as resorption markers, showed
that 27% of the APD + Ca group and 33% of the APD + Ca + vitamin D
group showed scant or any repercussion on mentioned resorption
indexes, meaning that the response to APD could be hindered in
those cases. In conclusion, while using low doses of oral APD,
calcium salts should not be systematically recommended. There is
no trend to hypocalcemia. Furthermore, calcium salts may favor
drug interactions and so induce digestive side effects or poor
responses. Calcium supplementation should be prescribed only on
the basis of low calcium diet and not to prevent APD collateral
effects on calcemia.
-
- Dirección postal: Dr. Emilio J. A. Roldán, Departamento
de Farmacología Clínica, GADOR S.A., Darwin 429, 1414 Buenos
Aires, Argentina.
Recibido: 19-VII-1995 Aceptado: 6-XII-1995
La osteoporosis es definida por la presencia de osteopenia y
alteraciones en la microarquitectura del hueso1. Ambos factores
representan una alta probabilidad de fracturas patológicas,
siendo necesario instaurar terapias de prevención. Estos
pacientes suelen presentar calcemias en el rango considerado
normal e hipercalciuria. La pérdida de calcio proviene, en el
caso de la mujer postmenopáusica, del predominio de la actividad
resortiva del hueso2; justificándose el uso de drogas que actúan
sobre el proceso de resorción, como los bisfosfonatos. Cuando el
pamidronato (APD), bisfosfonato de segunda generación, se lo
utiliza en patologías tales como la osteítis de Paget o la
hipercalcemia maligna, en algunos casos es posible observar la
producción secundaria de hipocalcemia, que generalmente es
interpretada como un signo de sobredosis3. La hipocalcemia, puede
provocar la liberación de PTH y ésta contrarrestar la acción
terapéutica de los bisfosfonatos. Para prevenir tal fenómeno
algunos autores recomiendan la administración diaria de sales de
calcio en forma rutinaria. En las osteoporosis se utilizan dosis
menores de APD, produciendo una inhibición de la resorción ósea
parcial4, 6. Efectivamente, luego de los 6 a 12 meses iniciales de
tratamiento, la gran mayoría de los pacientes presentan un estado
metabólico estacionario, de acuerdo con las cifras de los
marcadores bioquímicos. Al utilizarse dosis bajas y al no haber
mayor actividad antirresortiva, el riesgo de hipocalcemia debe ser
menor. El uso sistemático y concomitante de suplementos de calcio
no se justificaría. En una reciente revisión de 755 pacientes
tratadas con APD, el 89,1% recibía sistemáticamente una
suplementación con calcio o vitamina D7. Con el objetivo de
definir si los tratamientos concomitantes al APD afectan la
calcemia, se comparan los niveles de calcemia provenientes de
muestras obtenidas de pacientes tratadas con APD, con o sin la
suplementación de calcio o vitamina D, todos esquemas utilizados
en la actualidad.
-
- Pacientes y métodos
Del Servicio de Reumatología del Hospital Ramos Mejía de Buenos
Aires, se obtuvieron historias clínicas de 129 pacientes
postmenopáusicas con osteopenia u osteoporosis. No disponiéndose
de técnicas densitomé-tricas al inicio de las primeras terapias,
en 1988, el diagnóstico se efectuó siguiendo pautas
radiológicas y humorales8, siendo el de osteoporosis cuando se
detectaba al menos una fractura no traumática y osteopenia cuando
aparecían otros signos radiológicos (adelgazamiento de cortical,
etc.) sin fracturas. Previo al inicio del tratamiento se extraen
las cifras basales de calcemia (determinada por
espectrofotometría, valores normales entre 9 y 10,5 mg%) y
además creatininemia, calciuria, creatininuria e
hidroxiprolinuria en muestras de 24 horas9. Luego de períodos de
tratamiento de 6 a 10 meses se obtienen las cifras de una segunda
valoración bioquímica. Los índices calciuria/creatininuria
(Ca/Cr) e hidroxipro-linuria/creatininuria (HOP/Cr) se utilizan
como marcadores de actividad resortiva, determinándose el
porcentaje de pacientes en cada grupo donde el aumento del índice
refleja la falta de inhibición de la resorción ósea. Todas las
pacientes recibieron diariamente cápsulas blandas de APD
(IG-7913) en una dosis única y fija de 200 mg (3 a 3,3 mg/kg de
peso corporal). Trece recibieron este único tratamiento, otras
106 mujeres fueron suplementadas con calcio (como carbonato o
gluconato), administrado por lo general en dosis de 1000 mg de
calcio elemento, en tomas alejadas de las del bisfosfonato.
Cuarenta y cinco de estas últimas recibieron también vitamina D
(ergocalciferol 0,015 a 0,025 mg/día). Otro grupo de 10 mujeres
fueron tratadas con APD y vitamina D, sin el agregado de calcio
(Tabla I).
Todas las variables fueron tabuladas por un programa computarizado
(Tadpole III). La comparación entre grupos se llevó a cabo
mediante ANOVA e intra grupo por la prueba T de Student para datos
apareados. El valor de significancia se estableció en 0,05 para
una p de dos colas. Las cifras se expresan como valores medios
(DE).
-
- Resultados
Los 4 grupos de tratamiento recibieron dosis similares de APD
(ANOVA, p = 0,134) durante un tiempo promedio de 7,7 a 8,8 meses
(p = 0,619); (Tabla I). El análisis etario de los grupos revela
que las mujeres tratadas sólo con APD tienen menor edad que las
que recibieron APD y suplementos (p < 0,05).
En las calcemias basales no se detectaron diferencias
significativas entre grupos (p = 0,16). Los niveles tendieron a
aumentar, dentro del rango normal, (Tabla II); siendo este aumento
significativo (p < 0,05) en todos los grupos con la excepción
de los tratados sólo con APD. Una paciente que recibió el
agregado de calcio y vitamina D presentó cifras supra-normales
postrata-miento y debió continuar sólo con APD. En ningún grupo
se detectó calcemia por debajo del rango normal. En la Tabla II
se muestran también las variaciones de los índices de
resorción. El índice HOP/Cr entre quienes sólo recibieron APD
disminuyó levemente cuando las cifras basales eran mayores y
aumentó levemente cuando éste es inicialmente menor (7,6% del
total del grupo). Similarmente, ocurre en el grupo de APD más
vitamina D (aumenta en el 10,0% del grupo). Sin embargo en los dos
grupos con el agregado de calcio se observó una tendencia a
mantener el índice en la mayoría de los casos y a elevarlo en
algunos otros (en el 27,8 y el 33,4% de los pacientes sin y con
vitamina D, respectivamente).
-
- Discusión
En este estudio se comparan 4 grupos de desigual tamaño. Ello se
corresponde con la proporción real en que los pacientes tratados
con APD reciben medicación adicional7. A pesar de esta disparidad
de las muestras la distribución estadística de los datos fue
bastante homogénea entre grupos (compárese también la magnitud
de los parámetros de dispersión en las distintas tablas)
permitiendo obtener algunas conclusiones. Según lo observado en
las 13 mujeres que recibieron diariamente APD oral, los niveles de
calcemia no se modificaron significativamente, por lo que no
parece necesario el agregado sistemático de sales de calcio en
estas pacientes. Otros autores demostraron mediante el tratamiento
monofarmacológico con APD, un aumento de los niveles séricos de
1,25 (HO)2 vitamina D que podría explicar cierta tendencia hacia
el aumento de los niveles séricos de calcio10, 11. Sin embargo
este mecanismo aún no está confirmado. Los pacientes que
recibieron APD más calcio o vitamina D presentaron aumentos
significativos, dentro del rango normal y en un caso se produjo
hipercal-cemia asintomática. La significancia estadística prueba
que el efecto existe, sin embargo la repercusión clínica parece
ser mínima. Los niveles de calcemia observados luego de 6-10
meses de tratamiento no descartan que haya ocurrido cierta
disminución inicial como ha sido descripta en otros trabajos12.
La explicación de las cifras mayores de calcemia podría darse
por una simple suma de efectos entre el APD a bajas dosis y la
vitamina D o el calcio. Sin embargo también deben considerarse
posibles interacciones debidas a equivocación en las tomas de APD
y calcio, o problemas de biodisponibilidad que afecten la
fracción absorbible del bisfosfonato. Por otra parte, un 27% de
las mujeres que reciben concomitantemente calcio y un 33% de las
que además de calcio reciben vitamina D, presentan un índice
mayor que el basal, que indicaría una pobre acción del
bisfosfonato en esos casos. Este porcentaje coincide con el de
pacientes pobremente respondedores o respondedores lentos al
aumento de densidad mineral ósea, determinados en otros trabajos
donde sí se ha podido valorar dicho parámetro13, 15.
Llama la atención el hecho de que no hayan descendido los
índices promedio de HOP/Cr pese al aumento medio de la
creatininemia, sin embargo esta observación puede estar sesgada
por las variaciones ocurridas individualmente, donde pocos datos
dispersos pueden influir en las variaciones mínimas de los
promedios del grupo. Así se ha visto en estas pacientes que el
índice HOP/Cr aumenta en algunas y no siempre ello ocurrió en
quienes aumentó la creatininemia.
En mujeres con osteoporosis, la decisión de suplementar con
calcio debería tomarse en aquellos casos donde se sospecha un
aporte dietario muy disminuido y no en base a la supuesta acción
de APD sobre la calcemia. Además las sales de calcio producen
frecuentes manifestaciones digestivas que pueden asociarse a las
propias de APD por lo que si se limita la prescripción a las
cantidades estrictamente necesarias podría mejorarse la
tolerancia general del tratamiento y con ello el cumplimiento
integral del mismo.
-
- Agradecimiento: Los autores agradecen las observaciones
efectuadas por el Dr. Carlos Mautalen que han facilitado y
contribuido a la interpretación de los datos aquí presentados.
Este trabajo fue parcialmente financiado con un subsidio de
investigación de Gador S. A. (1993), Buenos Aires.
-
- Bibliografía
-
- 1. Peck WA. Consensus development conference: Diagnosis,
prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993; 94:
646-50.
2. Nilas L. Assesment of the physiological bone loss in women with
special emphasis on the menopausal changes, Copenhague: 1991;
Laegeforemingens Forlag.
3. Thièbaud D, Jaeger Ph, Jacquet AF, Burckhard P. Dose-response
in the treatment of hypercalcaemia of malignancy by a single
infusion of the bisphos-phonate AHPrBP. J Clin Oncol 1988; 6:
762-8.
4. Fromm GA, Vega E, Plantalech L, Galich AM, Mautalen CA.
Differential action of pamidronate on trabecular and cortical bone
in women with involutional osteoporosis. Osteoporosis Int 1991; 1:
129-33.
5. Papapoulos SE, Landman JO, Bijvoet OLM, et al. The use of
bisphosphonates in the treatment of osteoporosis. Bone 1992; 13:
A41-9.
6. Valkema R, Papapoulou V, Pauwels EKJ, Bijvoet OLM, Papapoulos
SE. No evidence of cumulative effects of low dose APD on bone
remodelling during four year continuous treatment in osteoporosis.
J Bone MIner Res 1989; 4: S370.
7. Spivacow FR, Roldán EJA, del Valle EE, et al. Tolerance of
pamidronate
(APD) soft capsules in 755 patients. Bone Miner 1992; 17 (Supl):
150.
8. Johnson C Jr. Osteoporosis. Henry Ford Hosp Med 1983; 31:
223-6.
9. Kivirikko KI, Laitinen O, Prockop DJ. Modifications of a
specific assay for hydroxyproline in urine. Ann Biochem 1967; 19:
249-57.
10. Devlin RD, Fenton AJ, Grill V, et al. Long term elevation of
1,25 (OH)2 after short term i.v. aminohydroxypropylidene
bisphosphonate (APD) in Paget's disease. J Bone Miner Res 1989; 4:
S299.
11. Papapoulos SE, Harinck HIJ, Bijvoet OLM, Gleed JH, Fraher LJ,
O'Riordan
JLH. Effects of decreasing serum calcium on circulating
parathyroid hormone and vitamin D metabolites in normocalcemic
patients treated with APD. Bone Miner 1986; 1: 69-78.
12. Adamis S, Frijlink WB, Bijvoet OLM, O'Riordan JLH, Clements
TL,
Papapoulos SE. Regulation of calcium absorption by 1,25
dihidroxy-vitamin D. Studies of the effects of a bisphosphonate
treatment. Calcif Tissue Int 1982; 34: 317-20.
13. Devogelaer JP, Huaux JP, Nagant de Deuxchaisnes C.
Bisphosphonate therapy with APD in involutional osteoporosis with
vertebral crush fractures. En: Christiansen C, Johansen JS (eds.),
Proc Third International Symposium on Osteoporosis, Copenhague,
Osteopress, 1990; 950.
14. Fromm GA. El tratamiento del síndrome osteo-porótico con el
aminopropiliden-bisfosfonato (APD). Rev Arg Endocrinol Metab 1987;
24 (Supl): 28-32.
15. Reid IR, Wattie DJ, Evans MC, Gamble GD, Stapleton JP, Cornish
J.Continuous therapy with pamidronate, a potent bisphosphonate, in
postme-nopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:
1595-9.
TABLA 1.- Tratamiento de 129 pacientes osteoporóticas con APD
sólo o con el agregado de
calcio o vitamina D. Edad, dosis y duración de la terapia,
creatininemia basal y postratamiento
Tratamiento n Edad Dosis APD Duración Creatininemia
(años) (mg/kg/día) (meses) (mg/dl)
Basal Postrat.- APD 13 53,7 (16,2)1 3,05 7,7 (1,5) 0,99 (0,18) 1,06 (0,18)
APD + Vit D 10 61,5 (9,2) 3,32 8,8 (2,2) 1,06 (0,21)2 1,17 (0,22)2
APD + Calcio 61 63,1 (11,3)1 3,10 8,2 (2,7) 1,01 (0,17)2 1,09
(0,16)2
APD + Calcio + Vit D 45 59,7 (10,8) 3,28 8,6 (2,4) 1,03 (0,19)2
1,10
(0,19)2
Las cifras indican o (DS)
1 p<0,05 entre grupos.
2 p<0,05 basal vs. postratamiento.
- TABLA 2.- Calcemia e índices de resorción ósea
calcio/creatininuria (Ca/Cr) e
hidroxiprolina/creatininuria (HOP/Cr) en 129 pacientes
osteoporóticas tratadas con APD, sólo
o con el agregado de calcio y vitamina D
Tratamiento Calcemias (mg%) % Ca/Cr. % HOP/Cr %
Basal Post Basal Post Basal Post
- APD 9,64 (0,42) 09,78 (0,50) + 1,4 0,248 0,238 - 4,0 0,055 0,057
+
03,6
APD + vit. D 9,64 (0,53)1 10,06 (0,40)1 + 4,4 0,206 0,187 - 9,2
0,056 0,05
6 0000
APD + Calcio 9,50 (0,69)1 09,79 (0,45)1 + 3,1 0,148 0,175 + 18,2
0,42 0,05
0 + 19,0
APD + Calcio + Vit D 9,66 (0,88)1 09,97 (0,57)1 + 3,2 0,185 0,204
+ 10,3 0.05
3 0,059 + 11,3
- Las cifras indican o (DS)
1 p<0,05 basal vs. postratamiento.
%: Variación porcentual.
|
|
|
|
|