| |
|
TRATAMIENTO MEDICO DEL CANCER COLORRECTAL
ENRIQUE A. DIAZ-CANTON, RICHARD PAZDUR
Departamento de Oncología Médica Gastrointestinal y Enfermedades
del Aparato Digestivo, The University of Texas M.D. Anderson Cancer
Center, Houston, Texas, USA
Palabras clave: colon, recto, cancer colorrectal
Resumen
El
cancer de intestino grueso es, en los EE UU, la segunda causa de
mortalidad por cancer en ambos sexos despues del cancer de pulmón. Se
estima que en 1995 los tumores malignos del colon y recto se ubicaran
en el tercer lugar como neoplasias más frecuentes siguiendo a los
cánceres de pulmón y próstata en el hombre y detrás de los de
pulmón y mama en la mujer. Los factores etiológicos del cancer
colorectal se desconocen aunque se han implicado factores ambientales,
genéticos, dietarios y familiares. En cuanto al tratamiento es
importante recalcar que estos tumores son curables en un porcentaje
significativo de pacientes cuando es detectado a tiempo. La terapia
adyuvante con 5-fluorouacilo (5-FU) y levamisole (lev) incrementó la
tasa de curación en pacientes con cancer de colon estadío III o
Dukes' C. En pacientes con cancer de recto, el tratamiento adyuvante
combinando quimioterapia y radioterapia incrementó la tasa de
curación en pacientes con estadíos II (Dukes' B-2) y III. Cuando el
cancer colorectal ha metastatizado a distancia (estadío IV o Dukes D)
es incurable en la inmensa mayoría de los casos. De hecho la única
posibilidad curativa en este grupo de pacientes es, cuando este
indicado, la resección quirúrgica de la/s metástasis. Cuando esto
no es posible el tratamiento que se recomienda es 5-FU solo o en
combinación con otros fármacos con fines paliativos. A pesar de los
avances logrados en los últimos años, todavía la mitad de los
pacientes con cancer colorectal mueren a causa de progresión de su
enfermedad. Mejoras en la prevención primaria y secundaria, nuevas
modalidades terapéuticas y mejores agentes quimioterapéuticos serán
necesarios para mejorar la sobrevida en el grupo de pacientes
afectados por esta enfermedad.
Abstract
Medical
treatment of colorectal cancer. Colorectal cancer is the second
leading cause of cancer-related death in the US in both sexes
after lung cancer. In 1995 colorectal cancer became the third most
common neoplasm after lung and prostate cancer in men and after lung
and breast carcinomas in women.
The ethiologic factors related to this disease are unknown although
environmental, genetic, dietary and familial factors have been
implicated. From the standpoint of the treatment it is important to
remark that a high percentage of patients with colorectal cancer are
curable if the disease is diagnosed in early stages. Adjuvant therapy
with 5-fluorouracil (5-FU) and
levamisole (lev) has shown an increase in the cure rate in stage III
(Dukes'C) colon cancer patients. In rectal cancer patients adjuvant
therapy with chemotherapy and radiation therapy increased the cure
rate in stages II (Dukes' B2) and III patients.
When colorectal cancer is disseminated (stage IV or Dukes'D), it is
curable in the majority of the patients. In fact, the only curative
possibility in this group of patients is, when indicated,
surgicalresection of the matastatic focus. If resection is unfeasible,
palliative treatment with 5-FU-based chemotherapy is the usual
approach.
Regardless of the advances made in treatment, almost 50% of the
colorectal cancer patients still die due to progression of their
disease.
Better programs of primary and secondary prevention, new therapeutic
modalities and better chemotherapeutic agents will be necessary to
improve survival in colorectal cancer patients.
Recibido: 8-IX-1995 Aceptado: 6-XII-1995
Dirección postal: Dr. Enrique A. Diaz-Cantón, 1515
Holcombe Boulevard, Box
10, Houston, Texas, 77030 USA
1. Introducción
En los EE. UU. el cancer colorectal representa la segunda causa de
mortalidad por cancer siguiendo al cancer pulmonar. Para 1995 se ha
estimado que los tumores del intestino grueso se ubicarán en el
tercer lugar como neoplasias más frecuentes detrás de los cánceres
de pulmón y próstata en el hombre detrás de los tumores de pulmón
y mama en la mujer.1
La etiología del cancer colorectal es desconocida aunque se han
implicado entre otros, factores ambientales, genéticos, dietarios y
familiares.
Esta enfermedad es curable en un porcentage significativo de pacientes
cuando se detecta a tiempo. El tratamiento adyuvante con
5-fluorouracilo (5-FU) y levamisole (lev) demostró incrementar la
tasa de curación en pacientes con cancer de colon en estadío III o
Dukes' C. (Tabla 1). En pacientes con cancer de recto, el tratamiento
adyuvante combinando radioterapia y quimioterapia incrementó la tasa
de curación en pacientes en estadíos II o Dukes B-2 y III. La
combinación de 5-FU y leucovorina (leu) no ha mejorado mayormente la
sobrevida en pacientes con enfermedad metastásica (estadío IV o
Dukes' D).
A pesar de estos avances terapéuticos, casi un 50% de los pacientes
con cancer colorectal mueren debido a la progresión de su enfermedad.
Mejoras en prevención primaria y secundaria, nuevas modalidades
terapéuticas y mejores agentes quimioterapéuticos serán necesarios
para mejorar la sobrevida en esta población.
2. Tratamiento adyuvante
El tratamiento adyuvante es aquel que se da a pacientes que han sido
operados con intención curativa, resecando todo tumor visible al ojo
humano, pero que se encuentran en alto riesgo de recaída. Los dos
factores más importantes como predictores de falla terapéutica son
el estadío tumoral y la localización del tumor dentro del intestino
grueso. Tanto los tumores del colon como del recto que son
diagnosticados en estadío I tienen un riesgo muy bajo de recaída y
son tratados con resección quirúrgica solamente. El tratamiento
adjuvante se recomienda actualmente a todos aquellos pacientes con
cancer colorectal, cuya enfermedad haya invadido ganglios regionales
(estadío III o Dukes C). En pacientes con cancer rectal, el
tratamiento adjuvante se recomienda actualmente no sólo a pacientes
cuyos tumores son diagnosticados en estadío III sino también
estadío
II (Dukes B-2).
2. A cancer de colon
El cancer de colon recurre predominantemente a distancia (cavidad
peritoneal, pulmones e hígado) a diferencia del cancer rectal en el
cual el tipo de falla es predominantemente local. Por lo tanto el tipo
más apropiado de tratamiento adyuvante para pacientes con cancer de
colon en alto riesgo de recaída es terapia sistémica.
Un estudio multicéntrico realizado en los EE. UU. (Intergroup trial),
comparó en forma prospectiva y randomizada la administración de
levamisol (Lev) sólo o con 5-fluorouracilo (5-FU) contra cirugía sin
ningún otro tipo de tratamiento posterior
en 1296 pacientes con cancer de colon estadios II y III2. El levamisol
es un agente antihelmíntico que tiene acción inmunomoduladora en
pacientes con cancer. Tiene además una acción, la cual es dosis
dependiente, potenciadora de la citotoxicidad mediada por 5-FU contra
cultivos celulares humanos de cancer de colon. De hecho la
interacción in vitro del lfluorouracil con el levamisol occurre a
dosis de levamisol mucho más altas que las que se usaron en los
estudios clínicos3. Esta acción podría estar mediada por la
inhibición de las fosfatasas de la tirosina dentro de las células
tumorales.4 Además poseería una acción inductora de la expresión
de moléculas HLA clase I en las membranas de las células malignas5,
como así también una acción estimuladora de la actividad de los
macrófagos y los linfocitos6, 7. Dentro de estos últimos poseería
una acción estimulante de la actividad de los linfocitos
"natural killer" (NK)8, 9.
El Intergroup trial fue realizado con el fin de confirmar los
resultados obtenidos por el North Central Cancer Treatment Group
(NCCTG), quienes en 401 pacientes (estadíos II y III) compararon la
eficacia del levamisol con o sin 5-FU contra cirugía. Este estudio
mostró una significativa reducción en el porcentaje de recaídas en
aquellos pacientes que habían recibido la combinación de 5-FU con
levamisol. Sin embargo, se obtuvo mejoría en la sobrevida solamente
en pacientes con tumores en estadío III. Estos resultados fueron
confirmados por el Intergroup trial. La tasa de recaída se redujo en
un 41% (p = < 0.0001), la tasa de muerte en un 33% (p = <
0.0007), y la proporción de pacientes vivos a 4 años fue
incrementada de 40% a 60% en pacientes tratados con la combinación
comparado al control quirúrgico. No se obtuvo beneficio con levamisol
sólo. Una actualización de este estudio con un seguimiento medio de
6.5 años ha confirmado estos resultados10.
Un consenso del Instituto Nacional de Salud (NIH) realizado en 1990 y
la Administración de drogas y Alimentos (FDA), aprobaron la
combinación de 5-FU y levamisol, ambos administrados por un año,
para el tratamiento de cancer de colon estadío III, y es este el
tratamiento considerado hoy en día estándar en los EE. UU.11
Estudios project (NSABP)12 y del NCCTG13 sugirieron que la
combinación de 5- FU con leucovorina (Leu) es también efectiva en
pacientes con cancer de colon en alto riesgo de recaída, aunque se
requerirá un tiempo más prolongado de seguimiento en estos
pacientes. El International Multicentre Pooled Analysis of Colon
Cancer Trials (IMPACT) analizó el rol del 5-FU combinado con dosis altas
de leucovorina como terapia adjuvante en pacientes con cancer de colon
estadíos II y III. IMPACT tomó independientemente 3 trabajos
randomizados de Italia, Canadá y Francia realizando un análisis de
datos agrupados. Todos los grupos utilizaron la misma dosis y
duración (6 meses) de tratamiento. Con un total de 1493 pacientes
elegibles para análisis, la mortalidad fue significativamente
reducida en un 22% (95%) IC 22-46; p = < 0.0001). Se incrementó la
sobrevida libre de eventos a 3 años del 62% al 71% y la sobrevida
global de 78% a 83%. La tolerancia fue buena, completando el
tratamiento planeado un 80% de los pacientes ingresados en estudio14.
Un trabajo intergrupal coordinado por el Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) está comparando 5-FU + levamisol, versus 5-FU +
leucovorina, versus 5-FU + leucovorina + levamisol. El número de
pacientes requerido para análisis ha sido completado y los pacientes
estan en seguimiento para detección de recaída tumoral y análisis
de sobrevida.
El grupo de pacientes con cancer de colon estadío II tratados con
5-FU y levamisol comparado con el grupo quirúrgico experimentaron una
disminución en la tasa de recaída (84% versus 77% libres de recaída
a 3,5 años), sin embargo la sobrevida no fue significativamente
diferente en el grupo de pacientes tratados con la combinación,
quizás debido a un número desproporcionado de muertes no asociadas
con recurencia tumoral en el grupo de pacientes tratados con 5-FU más
levamisol.2 En conclusión, el tratamiento adyuvante en pacientes con
cancer de colon estadío II debería ser dirigido de acuerdo a la
relación riesgo-beneficio tomada para cada paciente en particular.
Pacientes con cancer de colon estadio II, cuyos tumores no invadan
estructuras adyacentes (T4)15, que
tengan tumores diploides con bajo índice proliferativo medido por
citometría de flujo 16-18 podrían no recibir tratamiento adyuvante.
Un trabajo recientemente publicado19 demostró que aquellos pacientes
en estadío II que tenían delección alélica del cromosoma 18q,
sitio donde se encuentra el gen supresor DCC, se comportaban en cuanto
a recaída y sobrevida como aquellos pacientes cuyos tumores en
estadío III pero que no poseían la alteración cromosómica
descripta y viceversa.
Aquellos pacientes con los pronósticos adversos descriptos podrían
beneficiarse con tratamiento adyuvante aunque esto ha sido todavía
confirmado en un trabajo clínico.
Otras modalidades terapéuticas adyuvantes que han sido estudiadas con
alentadores resultados son: quimioterapia intraportal perioperatoria y
el uso de anticuerpos monoclonales. La quimioterapia intraportal
perioperatoria consiste en la administración de quimioterapia a
ravés de la vena porta en el período postquirúrgico inmediato (24
horas después de la cirugía a través de un catéter colocado en la
vena porta en el momento de la cirugía resectiva). El objetivo es
esterilizar el hígado de micrometástasis que han sido diseminadas
desde el tumor primario precozmente en la historia natural de este
tumor. Los resultados con este tipo de tratamiento han sido algo
conflictivos; algunos mostraron
disminución en la aparición de metástasis hepáticas y/o mejoría
en la sobrevida mientras que otros no. Un meta-análisis de 9 estudios
randomizados incluyendo 3824 pacientes con un seguimiento medio de 5
años tratados con quimioterapia perioperativa intraportal fue
presentado recientemente.20 Comparado con cirugía sola la sobrevida
de enfermedad fue significativamente superior en el grupo tratado (p =
0.007), el riesgo de muerte fue significativamente inferior en el
grupo tratado (p = 0.02). La comparación en forma prospectiva y
randomizada de esta modalidad con el tratamiento estandard (5-FU +
levamisol) tendrá la última palabra respecto a cual tratamiento es
mejor.
Un grupo alemán reportó en 1994 los resultados de un trabajo
prospectivo y randomizado administrando postoperativamente a 189
pacientes con cancer de colon estadio III, anticuerpos monoclonales de
ratón (17-1 A) contra una glicoproteína de membrana que es expresada
tanto por células tumorales como por células epiteliales normales.
Con un seguimiento medio de 5 años, los pacientes tratados con
anticuerpos monoclonales tuvieron una reducción del 30% en la tasa
global de muerte (p = 0.05) y de la tasa de recaída en un 27% (p =
0.05), comparados con controles quirúrgicos. El grupo de pacientes
tratados experimentó toxicidad muy leve21.
Los siguientes interrogantes respecto al tratamiento adyuvante están
siendo aclarados por grupos de trabajo cooperativos mediante ensayos
clínicos: 1) Duración óptima de tratamiento (6 versus 12 meses),
siendo esto estudiado en fase III por un grupo cooperativo en los
EE.UU.; 2) Mejores esquemas de quimioterapia, los siguientes están
siendo comparados en fase III. (Tabla 2).
2. B Cancer de recto
Luego de haber sido resecado completamente, el cancer rectal
(estadios II y III), tiende a recurrir localmente y a distancia,
siendo el primero, el principal mecanismo de falla. Este doble
mecanismo de falla ha originado la hipótesis para la combinación de
terapia adyuvante sistémica y local (quimioterapia + radioterapia)
para pacientes con cancer rectal en alto riesgo de recaída (estadios
II y III). En 1984 el Gastrointestinal Tumor Study Group (GITSG)
reportó los resultados de un trabajo prospectivo y randomizado
realizado en pacientes con cancer de recto estadios II y III22.
Los pacientes fueron randomizados a recibir radioterapia
postquirúrgica, combinación de radio y quimioterapia postquirúrgica
(5-FU+methyl-CCNU) o seguimiento clínico. La combinación de
quimio y radioterapia redujo significativamente la recaída local y
mejoró también significativamente la sobrevida libre de enfermedad y
la sobrevida global comparado con el brazo quirúrgico.
Un trabajo más reciente conducido por el NCCTG23 comparó en 204
pacientes con cancer rectal estadios II y III; la administración de
quimiotería postoperativa secuencial con 5-FU+methyl-CCNU seguido de
radioterapia administrada con 5- FU concomitante como
radiosensibilizador. El regimen de terapia combinada redujo
significativamente la tasa de recaída local y a distancia. La tasa de
recaída fue disminuida en un 34%, la tasa de muerte en un 36% y la
proporción de pacientes libres de enfermedad a 5 años se incrementó
desde un 40% hasta un 60%. Toxicidad severa por el tratamiento
(usualmente obstrucción del intestino delgado que requirió cirugía)
ocurrió en forma similar en ambos grupos (alrededor del 6%). Basado
en estos resultados, un panel del NIH recomendó
que los pacientes con cancer rectal estadios II y III deberían ser
tratados con combinación de quimioterapia administrada después de la
cirugía. Dos trabajos recientes demostraron que el methyl-CCNU no
debería ser usado dado que no agrega nada al tratamiento con 5-FU y
radioterapia y a la elevada toxicidad que esta droga posee.23-23 Por
lo tanto 5-FU como agente único combinado con radioterapia
postoperatoria es el tratamiento estándard para pacientes con cancer
rectal estadios II y III. Los trabajos en los que se basa esta
recomendación, han administrado, además, 5-FU concomitantemente con
la radioterapia e incluyeron varios ciclos de quimioterapia sistémica
adicionalmente.
Un estudio multicéntrico reportado recientemente demostró un
mejoramiento en la sobrevida libre de recaídas cuando el 5-FU es dado
en infusión continua prolongada durante la radioterapia, sin embargo
el seguimiento de estos pacientes no es suficientemente adecuado para
dar una recomendación definitiva.24
En el MD Anderson Cancer Center (MDACC) se recomienda generalmente el
uso de 5-fluorouracilo y radioterapia despues de la cirugía en
pacientes con estadíos II y III en el esquema descripto por O'Connell
et al.24
El principal patrón de recurencia en pacientes con cancer de recto
tratados con cirugía y quimio-radioterapia combinadas es metástasis
a distancia. Debido a esta razón, varios estudios están evaluando
regímenes de quimioterapia como 5-FU en infusión continua con
radioterapia, quimioterapia con 5-FU+leucovorina sin radioterapia y
terapia de combinación (quimio+radioterapia) administradas
preoperatoriamente.
La radioterapia preoperatoria puede estar indicada para mejorar la
resectabilidad y el control local en aquellos tumores que han sido
diagnosticados por tomografía computada y/o tacto rectal como
localmente avanzado (fijo a estructuras adyacentes, T4). En pacientes
con tumores resecables, no se han demostrado que el tratamiento con
radioterapia preoperatoria mejore la sobrevida. La principal
desventaja de la radioterapia preoperatoria es que existe la
posibilidad de sobretratar pacientes con estadio I y IV (o Dukes D).
3. Tratamiento del cancer colorectal avanzado (Estadío IV)
Tanto el cancer de colon como el cancer de recto son tratados de la
misma manera cuando han metastatizado a distancia. Cuando el cancer
colorectal se ha diseminado es incurable en la inmensa mayoría de los
casos. El único grupo de pacientes que es potencialmente curable es
aquel con metástasis a distancia (generalmente en hígado o pulmón)
las cuales son factibles de resecar completamente. Las series que
evaluaron los resultados de resección quirúrgica en pacientes con
metástasis hepáticas de cancer colorectal mostraron una tasa de
sobrervida libre de enfermedad a 5 años del 25% al 37%25-29.
Resultados similares han sido reportados (31% de sobrevida libre de
enfermedad a 5 años) evaluando resección de metástasis pulmonares
aisladas30. El uso de quimioterapia "adjuvante" luego de la
resección de metástasis está siendo evaluado en un trabajo
multi-institucional en los EE. UU., comparando tratamiento versus
seguimiento.
Cuando se ha descartado la posibilidad quirúrgica, el tratamiento es
entonces paliativo. La droga más importante en el tratamiento del
cancer colorectal estadío IV es el 5-FU. La respuesta antitumoral con
este agente que se ha reportado va desde un 8% hasta un 85%.31 Con
respecto al modo de administración, recientes publicaciones han
arrojado controversia respecto a este punto. En un estudio randomizado
comparando 5-FU en bolo versus 5-FU en infusión continua prolongada,
el grupo de pacientes tratados con la infusión continua prolongada de
5-FU obtuvo una mayor tasa de respuesta que aquellos
pacientes tratados con 5-FU en bolo aunque sin diferencia en la
sobrevida.32 Sin embargo, un estudio del Southwest Oncology Group
Study (SWOG) recientemente publicado33 sugirió que 5-FU en infusión
continua endovenosa sin leucovorina produciría resultados similares a
los del 5-FU adminstrado en bolo con o sin leucovorina y quizás una
ventaja en la sobrevida. Este estudio analizó 7 brazos de varios
esquemas de modulación de 5-FU, comparando administración en bolo
versus 5-FU en infusión continua endovenosa sin leucovorina
produciría resultados similares a los del 5-FU administrado en bolo
con o sin leucovorina y quizás una ventaja en la sobrevida. Este
estudio analizó 7 brazos de varios esquemas de modulación de 5-FU,
comparando administración en bolo con o sin leucovorina, con 2
esquemas de 5-FU en infusión continua con o sin PALA o leucovorina.
Aunque Poon et al. sugirieron que el agregado de leucovorina al 5- FU
producía una ventaja en la sobrevida en pacientes con cancer
colorectal avanzado,34 un meta-análisis de estudios randomizados no
logó confirmar este
hallazgo, aunque si evidenció que los pacientes tratados con la
combinación de 5-FU y leucovorina obtenían mayor tasa de respuesta
antitumoral (23% vs 11%, p < 0,001) por tanto mayor y eficacia
paliativa35.
Varios trabajos clínicos han sido reportados tratando de demostrar
cual es la mejor manera de modular la actividad antitumoral del 5-FU
{ej. 5-FU+ leucovorina (en dosis altas o bajas), PALA, alfa
interferón, metotrexato, timidina, allopurinol, etc}. Ninguno de
estos intentos de modulación de la actividad del 5- FU han demostrado
superioridad ni en respuesta antitumoral ni en mejora de la sobrevida
cuando se compara con 5-FU combinado con leucovorina o como se dijo
anteriormente con 5-FU sólo dado en infusión continua. La infusión
de quimioterapia a través de la arteria hepática es una práctica
frecuentemente realizada en varios centros en los EE. UU. Esta
técnica se utiliza
en pacientes que tienen metástasis hepáticas solamente. Debido a que
las metástasis establecidas en el hígado reciben la mayoría del
flujo sanguíneo a través de la arteria hepática se pretende
alcanzar altas concentraciones de la droga en este órgano con el fin
de obtener máximo efecto terapéutico con mínimos efectos
sistémicos, y se logra un mayor número de respuestas.36 Sin embargo,
este método es costoso y con numerosos y graves efectos adversos37.
Se han reportado a la fecha 6 estudios randomizados evaluando
quimioterapia intra-arterial versus quimioterapia sistémica.38-42
Solamente un
estudio42 evidenció una mejoría significativa en la tasa de
sobrevida en aquellos pacientes tratados con la terapia invasiva. Por
lo tanto, no hay evidencia, al menos por ahora, que la quimioterapia
intraarterial resulte en buena paliación o que mejore la sobrevida en
pacientes con cancer de colon metastático al hígado37 y su uso
debería restringirse a pacientes con cancer colorectal con
metástasis hepáticas no resecables que no han respondido a la
quimioterapia sistémica.
3-A Nuevos enfoques en el tratamiento de cancer colorectal estadío
IV
Los resultados obtenidos hoy en día en el tratamiento del cancer
colorectal diseminado son malos, por lo tanto, es de primera prioridad
conseguir mejores terapias.
Vamos a resumir algunos de los nuevos enfoques terapéuticos y en
particular aquellos que se han o se están realizando en nuestra
institución. Estos son estudios clínicos evaluando irinotecan
(CPT-11), UFT (uracilo+ftorafur) y tomudex.
1) IRINOTECAN (CPT-11): Esta droga pertenece al grupo de las
campotecinas que son inhibidores de la enzima topoisomerasa-I,
escencial en la replicación y transcripción del ADN. CPT-11 es un
derivado semisintético de la campotecina sódica y es la primer droga
que obtiene actividad significativa en pacientes con cancer colorectal
avanado que han fallado al tratamiento con 5-FU. Las respuestas
(parciales-completas) en pacientes 5-FU-resistentes han variado desde
un 16% hasta el 27%, con infrecuentes respuestas completas, siendo las
respuestas de corta duración (43,44). El CPT-11 ha sido evaluado
también como quimioterapia de primera línea con una tasa de
respuesta del 33% (todas
parciales)45. Las toxocidades predominantes fueron diarrea y
leucopenia. Dada su buena actividad en cancer colorectal avanzado se
ha intentado combinar esta droga con 5-FU. Un estudio farmacocinético
reportado recientemente ha desalentado la combinación simultanea de
estas 2 drogas.46 La razón es que el CPT-11 es convertido por la
enzima carboxilestearasa a un metabolito (SN-38), el cual es hasta
1000 veces más activo inhibiendo la enzima topoisomerasa-I que el
CPT-11, pero el 5-FU o sus metabolitos aparentemente inhibirían la
enzima carboxilestearasa, por tanto disminuyendo los niveles de SN- 38
el cual como dijimos anteriormente es escencial para la actividad del
CPT-11,
produciendo de esta manera un antagonismo farmacocinético. Debido a
esto un estudio multicéntrico que incluye al MDACC está analizando
en fase II la combinación secuencial de CPT-11 alternado con 5-FU y
leucovorina.
2) UFT: Es una combinación de uracilo+ftorafur en una relación 4:1
molar. Ftorafur es una prodroga del 5-FU que se administra por via
oral, en el hígado es convertida a 5-FU llevando a una concentración
baja pero sostenida de 5-FU. Un estudio de fase II ralizado en el
MDACC47, analizó la eficacia de UFT combinado con leucovorina
(adminstrado todo por via oral) en pacientes con cancer colorectal
estadío IV. La tasa de respuestas (completas+parciales) fue del 42.2%
(95% CI entre 28% y 58%). La toxicidad fue gastrointestinal
predominantemente y no se observó neutropenia ni mucosistis
importante. Estos resultados son comparables a la combinación de 5-FU
y leucovorina, siendo UFT administrado facilmente por vía oral, y con
un perfil de toxicidad favorable comparado con 5- FU y leucovorina. Un
estudio de fase III conducido por el MDACC comparando
UFT-leucovorina vs 5-FU + leucovorina se ha inciado recientemente.
3) Tomudex (ZD 1694): Este agente es un análogo del folato que
actua como un inhibidor puro de la enzima timidilato sintetasa por
tanto inhibiendo la síntesis de ADN. Tomudex ha mostrado actividad
antitumoral (tasa de respuesta global = 26%; 95% CI 19-33%), en 176
pacientes con cancer colorectal estadío IV. La eficacia antitumoral
es comparable a la combinación de 5-FU + leucovorina, aunque tomudex
se administra en una inyección de 15 minutos cada 21 días comparado
al esquema de 5 días seguidos cada 28 días de 5-FU y leucovorina. La
frecuencia y toxocidad grado 3 y 4 fueron: astenia, nausea/ vómitos,
diarrea (en alrededor del 10% de los pacientes) y leucopenia (6%)48.
A su vez se inició un estudio de fase III que compara tomudex con
5-FU + leucovorina dirigido por MDACC.
5- Conclusiones
Si bien un porcentage importante de pacientes logra ser curado con
las modalidades terapéuticas disponibles hoy en día, todavía cerca
de la mitad de los pacientes mueren a causa de esta neoplasia. El
cancer colorectal es curable en un porcentage significativo de
pacientes cuando se detecta a tiempo. La combinación de 5-FU y
levamisole demostró incrementar la tasa de curación en pacientes con
cancer de colon en estadío III o Dukes' C. En pacientes con cancer de
recto, el tratamiento adyuvante combinando radioterapia y
quimioterapia incrementó la tasa de curación en pacientes en
estadíos II o Dukes B-2 y III. La administración de 5-FU solo o
combinado con leucovorina no han mejorado
mayormente la sobrevida en pacientes con enfermedad metastásica.
Nuevas drogas como el CPT-11 podrían tener una actividad importante
en pacientes con cancer avanzado del intestino grueso. Es necesario
mejorar las estrategias de prevención primaria y secundaria,
diagnóstico, como así también el tratamiento de esta enfermedad.
Bibliografía
1. Wingo PA, et al: Cancer Statistics, 1995. CA 1995; 45: 8-30
2. Moertel CG, et al. Levamisole and fluorouracil for adjuvant therapy
of resected colon carcinoma. N Engl J Med 1990; 322: 352-8.
3. Grem JL, et al: Toxicity of levamisole and 5-fluorouracil in human
colon carcinma cells. J Natl Cancer Inst 81: 1413-7, 1989.
4. Kovach JS, et al Levamisole potentiation of fluorouracil
antiproliferative activity mimicked by orthovanadate inhibitors of
tyrosine phosphatase. J Natl Cancer Inst 84: 515-9, 1992
5. Adballa EE, et al. Mechanism of synergy of levamisole and 5-
fluorouracil: Induction of human leucocyte antigen class I in a
colorectal cancer cell line. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 489-96.
6. Stevenson HC et al: Levamisole: Known effects on the immune system,
clinical results and future applications to the treatment of cancer. J
Clin Oncol 1991; 9: 2052-66.
7. Janik J, et al: Dose-Related immunologic effects of levamisole in
patients with cancer. J Clin Oncol, 1993; 11: 125-35.
8. Holcombe RF, et al: Alteration in lymphocyte phenotype associated
with administration of adjuvant levamisole and 5-fluorouracil. Cancer
Immunol Immunother 1994; 38: 394-8.
9. Holcombe RF, et al: Clinical outcome in patients with Duke's C
colon cancer correlates with changes in natural killer (NK) cells and
CD8+ T-cells during adjuvant therapy with 5FU and levamisole. Proc
Annu Net Am Soc Clin Oncol, 1994; 13: A697.
10. Moertel CG, et al. Fluorouracil plus levamisole es effective
adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: A final
report. Ann Intern Med 1995; 122: 321-6.
11. NIH consensus conference. Adjuvant therapy for patients with colon
and rectal cancer. JAMA 1990; 264: 1444-50
12. Wolmark N, et al: The benefit of leucovorin-modulated 5-
fluorouracil as postoperative adjuvant therapy for primary colon
cancer: Results from the NSABP C-03 trial. J Clin Oncol , 1993; 11:
1879-87.
13. O'Connell M, et al: An intergroup trial of intensive course 5-FU
and low-dose leucovorin as surgical adjuvant therapy for high-risk
colon cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1993; 12: 190.
14. International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials
(IMPACT) investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic
acid in colon cancer. Lancet 1995; 345: 939-43.
15. Minsky BD, et al: Potentially curative surgery of colon cancer: 1.
Patterns of failure and survival. J Clin Oncol 6: 106-18.
16. Witzig TE, et al: DNA ploidy and cell kinetic measurements as
predictors of recurrence and survival in stages B2 patients with
colorectal adenocarcinoma. Cancer 1991; 68: 879-88.
17. Kokal WA, et al: Tumor DNA content in resectable primary
colorectal carcinoma. Ann Surg 1989; 209: 188-93.
18. Armitage NC, et al: The influence of tumor cell DNA content of
survival in colorectal cancer. Br J Cancer, 1990; 62: 852-6.
19. Jen J, et al. Allelic loss of chromosome 18q and prognosis in
colorectal carcinoma. N Engl J Med 1994; 331: 213-21.
20. Piedbois P, et al. Portal vein infusion is an effective adjuvant
treatment for patients with colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol
1995; Ab 444: pl92.
21. Rietmuller G, et al. Randomised trial of monoclonal antibody for
adjuvant therapy of resected Duke's C colorectal carcinoma. Lancet
1994; 343: 1177-83.
22. Thomas PR, et al. Adjuvant postoperative radiotherapy and
chemotherapy in rectal carcinoma: A review of the Gastrointestinal
Study Group experiencie. Radiother Oncol 1988; 13: 245-52.
23. Krook JE, et al. Effective surgical adjuvant therapy for high-risk
rectal carcinoma. N Engl J Med 1991; 324: 709-15.
24. O'Connell MJ, et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer
by combining protracted-infusion fluorouracil with radiation therapy
after curative surgery. N Engl J Med 1994; 331: 502-7.
25. Scheele J, et al: Hepatectomy for liver metastases. Br J Surg,
1993; 80: 274-6.
26. Ooijen van B, et al: Hepatic resections in colorectal metastases
in The Netherlands, A multiinstitutional 10-year study. Cancer, 1992;
70: 29-34.
27. Hughes K, et al: Resection of the liver for colrectal carcinoma
metastases: A multi-institutional study of patterns of recurrence.
Surgery 1986; 100: 278-84.
28. Sheele J, et al: Hepatic metastases form colorectal carcinoma:
impact of surgical resection on the natural history. Br J Surg 1990;
77: 1241-6.
29. Adson MA, et al: Resection of hepatic metastases from colorectal
cancer. Arch Surg 1984; 119: 647-51.
30. Mc Affe MK, et al: Colorectal lung metastases: Results of surgical
resection. Ann Thoracic Surg 1992; 53: 780-6.
31. Cohen AM, et al: Colon cancer. In: De Vita VT, Hellman S,Rosemberg
SA. Cancer: Principles and practice of oncology, 4th ed. Philadelphia:
Lippincott, 1993.
32. Lokich JJ, et al: A prospective randomized comparison of
continuous infusion fluorouracil with a conventional bolus schedule in
metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1989; 7: 425-32.
33. Leichman CG, et al: Phase II study of fluorouracil and its
modulation in advanced colorectal cancer: A Southwest oncology group
study. J Clin Oncol 1995; 13: 1303-11.
34. Poon MA, et al. Biochemical modulation of fluorouracil with
leucovorin: confirmation evidence of improved therapeutic efficacy in
advancer colorectal cancer. J Clin Oncol 1991; 11: 1967-72.
35. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project: Modulation of
fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal
cancer: Evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 1992; 10:
896-903.
36. Kemeny N, et al: Phase II study of hepatic arterial floxuridine,
leucovorin and dexamethasone for unresectable liver metastases from
colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1994; 12: 2288-95.
37. Moertel CG: Chemotherapy for colorectal cancer. N Engl J Med 1994:
330: 1136-42.
38. Chang AE, et al: A prospective randomized trial of regional versus
systemic continuous 5-fluorodoxyuridine chemotherapy in the treatment
of colorectal liver metastases. Ann Surg 1987; 206: 685-93.
39. Kemeny N, et al: Intrahepatic or systemic infusion of
fluorodeoxyuridine in patients with liver metastases from colorectal
carcinoma. Ann Intern Med 1987; 107: 459-65.
40. Hohn D, et al: A randomized trial of continuous intravenous versus
hepatic intraarterial floxuridine in patients with colorectal cancer
metastatic to the liver. The Northern California Oncology Group Trial.
J Clin Oncol 1989; 7: 1646-54.
41. Martin JK, et al: Intra-arterial floxuridine versus systemic
fluorouracil for hepatic metastases from colorectal cancer: A
randomized trial. Arch Surg 1990; 125: 1022.
42. Rougier PH, et al: Hepatic arterial infusion of floxuridine in
patients with liver metastases from colorectal carcinoma: Long term
results of a prospective randomized trial. J Clin Oncol 1992; 10:
1112-8.
43. Bugat R et al. Efficacy of irinotecan hcl (CPT-11) in patients
with metastatic colorectal cancer after progression while receiving a
5-FU-based chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; Ab 567: p 222.
44. Shimada Y, et al. Phase II study of CPT-11, an new campothecin
derivative, in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1993; 11:
909-13.
45. The Upjohn Company. Unpublished data. 1994.
46. Sasaki Y, et al: Simultaneous administration of CPT-11 and
fluorouracil: Alteration of the pharmacokinetics of CPT-11 and SN-38
in patients with advanced colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 1994;
86: 1096-7.
47. Pazdur R et al. Phase II trial of uracil and tegafur plus oral
leucovorin: an effective oral regimen in the treatment of metastatic
colorectal cancer. J Clin Oncol 1994; 12: 2296-300.
48. Zalcberg j et al. The final results of a large phase II study of
the potent thymidilate synthetase inhibitor tomudex (ZD 1694) in
advanced colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; Ab 494: 204.
49. O'Connell MJ, et al: Adjuvant therapy for adenocarcinoma of the
rectum. World J Surg 1992; 16: 510-5.
TABLA 1.-- Sistemas de estadificación utilizados en cancer
colorectal
Dukes TNM MODIFIED
ATLER-COLLER
A I Tis N0 M0 A
T1-T2 N0 M0 B1
B II T3-T4a N0 M0 B2
T4b N0 M0 B3
C III T1-2 N1-2-3 M0 C1
T3-T4a M0 C2
T4b M0 C3
D IV Cualquier T Cualquier N M1 D
Tis: carcinoma in situ; T1: el tumor invade la submucosa; T2: el
tumor invade la muscularis propria; T3: el tumor invade a través de
la muscularis propria en la subserosa o en tejidos preicólicos o
perirectales no recubiertos por peritoneo; T4a: el tumor perfora el
peritoneo visceral: T4b: el tumor esta adherido o invade otros
órganos o estructuras adyacentes; N0: ganglios negativos; N1: tumor
presente en 1 a 3 ganglios pericólicos o perirectales; N2: tumor
presente en más de 4 ganglios pericólicos o perirectales; N3: tumor
presente en cualquier ganglio adyacente a un vaso sanguíneo nominado;
M0: ausencia de metástasis a distancia; M1: presencia de metástasis
a distancia o tumor presente en
ganglios ubicados mas allá del campo quírúrgico utilizado para
resecar el tumor
primario y ganglios regionales (ej. ganglios retroperitoneales)49.
TABLA 2.-- Estudios randomizados de tratamiento adyuvante en
pacientes con cancer de colon Estadíos II y III
Estudio Brazos del estudio
Eastern Cooperative Oncology Group 5-FU+Leu+Lev
(ECOG)-INT 0089 5-FU+Lev
5-FU+Leu
National Cancer Institute C- CO 3 Control
(NCIC-CO3) 5-FU+Leu
NSABP-C04 5-FU+Leu5-FU+Lev
5-FU+Leu+Lev
NSABP-C05 5-FU+Leu
5-FU+Leu+alfa-interferon
Intergroup (INT) 0135 5-FU+Leu+Lev (en dosis altas)
5-FU+Leu+Lev (en dosis bajas)
|
|
|
|
|