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CANCER DE COLON Y RECTO: CIRUGÍA. ¿HAY ALGO MAS? MARIA CLAUDIA MILANO, RAUL WAINSTEIN, CARMEN A. GARCIA OTERO, ADRIANA E. TOMADONI Servicios de Gastroenterología y Oncología, Hospital Nacional
Alejandro Palabras clave: cáncer de colon, cáncer de recto, adyuvancia y neo-adyuvancia en cáncer colorrectal Resumen En el tratamiento del cáncer colorrectal la cirugía es, sin lugar a dudas, la modalidad "standart" en aquellos pacientes potencialmente curables. El concepto de quimioterapia precaucional, utilizada en tumores de otras localizaciones, ha impulsado ensayos clínicos que demostraron efectividad y mejoría de la sobrevida. En este artículo analizamos la utilización de dos modalidades (quimioterapia y radioterapia) junto con la cirugía como parte de un tratamiento multidisiplinario en pacientes portadores de cáncer colorrectal. Abstract Colorectal
cancer: Surgery. Anything else? The standard modality to treat
colorectal cancer in potentially curable patients is, undoubedly,
surgery. The concept of precautional chemotherapy used in tumors
located elsewhere, has put forward a clinical trial that proved its
effectiveness and improved survival. We report the use of two
modalities Recibido: 23-VIII-1995 Aceptado: 6-III-1996 Dirección postal: Dra. María Claudia Milano, Servicio de Oncología, Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas, Martínez de Hoz y Marconi, Villa Sarmiento, C. 8 Provincia de Buenos Aires, Argentina
La mortalidad por cáncer colorrectal sigue siendo un problema de nuestro medio. Si bien carecemos de cifras exactas provenientes de Registros Nacionales de Tumores, las tasas de mortalidad por cáncer colorrectal del año 1980 fueron: para cáncer de colon, tasa cruda 9,8 y ajustada 9,6 y, para cáncer de recto, tasa cruda y ajustada 3,8 (datos extraídos de los listados de certificados de defunción provistos por la Dirección de Estadísticas en Salud del Ministerio de Salud y Acción Social)1. Sabemos del papel de la cirugía en el tratamiento del cáncer colorrectal pero queremos, en este artículo, señalar que la asociación de quimioterapia y radioterapia en algún momento del tratamiento podría: disminuir la recidiva local, favorecer una cirugía más conservadora y mejorar la sobrevida global. Factores pronósticos: La estadificación del tumor resecado es el factor más importante para evaluar después de la cirugía, el tiempo libre de enfermedad y la sobrevida en pacientes portadores de tumores resecables. El método más utilizado fue la clasificación original de Dukes modificada por Astler y Coller. Sin embargo, se recomienda la clasificación TNM definida por el American Joint Committee on Cancer (AJCC) y la Unión Internationale Contre Le Cancer (UICC). La extensión tumoral se correlaciona directamente con la sobrevida. Aquellos pacientes que presentan lesiones clasificadas como estadíos I (Dukes A y B1) pueden ser considerados probablemente curados con una cirugía oncológica, mientras que aquéllos en los que el tumor penetra en la pared más allá de la muscular propia y/o presentan compromiso de los ganglios, tienen una notoria disminución de la sobrevida a 5 años con respecto a los primeros. Quimioterapia precaucional: Los primeros trabajos que demostraron la eficacia del tratamiento adyuvante en cáncer colorrectal fueron los iniciados por Laurin y Moertel quienes demostraron que el uso de Cinco-fluoruracilo (eFU) y Levamisol mejoraba la sobrevida global en aquellos pacientes que presentaban compromiso ganglionar.2, 3, 4 Pero realmente, ¿cuál fue la historia y el costoso camino de la adyuvancia? Un tratamiento adyuvante se define como aquél que es brandado luego del tratamiento locorregional (generalmente la cirugía) con el propósito de eliminar las células malignas residuales clínicamente indetectables. Su concepción se conoció en los tempranos 70 a partir de los ensayos de Fisher y luego el NationalSurgical Adyuvant Brest Proyect (NSABP) demostró que la quimioterapia adyuvante mejoraba la sobrevida de las pacientes operadas por cáncer de mama en ciertas y determinadas circunstancias clínicas. Sin embargo, dentro de la población de pacientes que reciben un tratamiento adyuvante, existe un subrupo que está curado con el tratamiento inicial. La toxicidad del tratamiento a corto o largo plazo es también un elemento por considerar a la hora de la evaluación de los resultados.5 En condiciones ideales, los tratamientos adyuvantes deberían ser propuestos a aquellos pacientes que presentan un riesgo elevado de enfermedad residual subclínica luego de haberse aplicado el tratamiento locorregional. Si el riesgo de presentar recidiva y/o progresión es, por ejemplo del 20% a los 5 años (es decir, un bajo riesgo) debe asumirse que se está tratando inútilmente a un 80% de los pacientes. Si tomamos como ejemplo un tratamiento de baja toxicidad (como sería la administración de tamoxifeno) la decisión no es tan difícil. Sí lo es en los casos en que debe indicarse una quimioterapia agresiva y tóxica. Todo tratamiento quimioterápico debería iniciarse en forma temprana; un retraso mayor de 2 a 3 meses podría disminuir la eficacia y facilitar la aparición de clones quimio-resistentes. La definición de los verdaderos factores de riesgo es, sin lugar a dudas, lo que justifica y decide la indicación de quimioterapia adyuvante, previo balance entre la toxocidad y la eficacia. Todo tratamiento quimoterápico precaucional está basado sobre un criterio estadístico. Su eficacia se evaluará también con el mismo criterio ya que estará dado por un porcentaje menor de recaída de la enfermedad. El caso individual rescata el fracaso. La mejoría estadística puede torcer el éxito de lo relatado anteriormente. Sin embargo y pese a que los ensayos clínicos demostraron la efectividad de los tratamientos post-operatorios, fue dificil conseguir el consenso de los médicos generalistas, cirujanos y gastroenterólogos para aceptar el tratamiento adyuvante con quimio y/o radioterapia como "standart" para pacientes operados de cáncer colorrectal con riesgo elevado de recidiva. Algunas cifras estadísticas asustaron a los médicos tratantes, como las presentadas en 1987 por Buyse y colaboradores, quienes aseguraron que para obtener beneficios estadísticamente significativos era necesario tratar 1000 pacientes. A pesar de los trabajos de Laurin, en 1989, el national Cancer Instituto negó el tratamiento adyuvante y recién en 1992 se lo declaró tratamiento "standart". La propuesta de la asociación de Cinco-fluoruracilo y levamisol parecía atractiva, pero en ese mismo año, un artículo publicado en la revista Annals of Neurology demostró que, en el 4,5% de los pacientes, el Levamisol producía desmielinización, cuadro que cedía con la interrupción de la droga y la administración de corticoides. Nuevamente los cirujanos resintieron las prescripciones. Previo a las indicaciones de quimioterapia sistémica dos estudios randomizados demostraron que la quimioterapia intraluminal con 5Fu no mostraba eficacia6. La quimioterapia intraperitoneal efectuada con 5FU permitía obtener concentraciones portales importantes con poco pasaje sistémico hecho que la convertía en una opción conveniente porque aunque no aumentaba la sobrevida, disminuía signficativamente la tasa de recidivas peritoneales.7. La vía intraportal de administración post-operatoria de quimioterapia demostró ser eficaz. El primer estudio randomizado8 presentó un plan de quimioterapia sobre la base de la administración de 5FU en dosis de 1000 mg/día durante 7 días, con heparina, en la vía portal y en el post-operatorio inmediato. La sobrevida a 5 años fue significativamente superior en el grupo tratado que en el grupo control. Comenzaron luego los estudios con quimioterapia adminstrada en forma prolongada, durante 12 o 24 meses. De estos trabajos, sólo el efectuado por Fisher en el NSABP en 1988 en un grupo de 1166 pacientes, mostró un aumento de la sobrevida a favor del grupo tratado con 5FU + MetilCCNU (Semustine) + Vincristina durante 18 meses, pero la tasa de lecuemias ligadas al empleo de metilCCNU fue considerable. Otro ejemplo más que demostró que los inconvenientes y las toxicidades provocadas por el tratamiento impedían tomar una decisión firme en cuanto a la adyuvancia. El siguiente paso fue la asociación de 5FU y leucovorina (utilizado en cáncer de colon metastásico). El análisis de los resultados de tres estudios (uno francés, uno italiano y otro canadiense) mostró que la asociación de 5FU + LV a altas dosis durante 6 meses mejoraba la sobrevida: 84% vs 77% de sobrevida a 3 años (p:0,03).9, 10, 11 ¿Cuál sería el mejor tratamiento adyuvante? La propuesta más fuerte defendida por Moertel que consiste en administrar 5FU más levamisol durante un año, parecía tambalear frente a un estudio randomizado sobre 1160 pacientes que recibieron Levamisol sólo ó 5 FU semanal por 3 días cada 2 semanas durante un año. El aumento de la sobrevida fue del 30% para los pacientes con adenocarcinoma estadío Dukes C: en contra de ésto los pacientes sin invasión ganglionar no parecían beneficiarse. En ese ensayo el mecanismo de acción del Levamisol no está bien dilucidado y su acción inmunológica es algo débil. Con respecto a costos, Moertel aseguró que un tratamiento con 5FU + Levamisol durante un año significa 1500 dólares, mientras que la asociación 5 FU / Leucovorina (LV) llega a 4000 dólares y la infusión de 5 FU + heparina + Mitomicina C (MMC) sólo 250 dólares. Entonces... habrá diferencias estadísticamente significativas? Varops ensayos clínicos que se desarrollan en EEUU y en Europa tratan de encontrar la mejor combinación en adyuvancia para los estadíos B2 y C de Dukes. Se está comparando la asociación de 5FU + Levamisol vs 5FU + LV vs 5FU + LV + Levamisol, así como también cuál es el tiempo adecuado de administración: 6 meses vs 12 meses. El European Organization for Research on Treatment of Cancer (EORTC) está estudiando si el agregado de quimioterapia locorregional temprana (intraperitoneal ó intraportal) mejora lo obtenico por la quimioterapia sistémica mientras que el estudio CO5 del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) compara la asociación 5FU + LV + interferón vs 5 FU + Levamisol. Los resultados aún se aguardan. Cáncer de recto Con respecto al tratamiento adyuvante del cáncer de recto, la indicación de tratamiento radiante administrada en el pre ó en el post-operatorio a una dosis del orden de entre los 4000 y 5000 cGy está universalmente aceptada porque disminuye la tasa de recidivas locales. Según Cumming el estadío A tiene, a los 5 años, una tasa de sobrevida de entre el 75 y el 85% con un porcentaje de recidiva que va desde el 1 hasta el 10%. En el estadío B2 la sobrevida es entre el 60 y el 80% y el porcentaje de recidiva aumenta a un rango de 5 a 35. Finalmente, el estadío C presenta una sobrevida del 25 al 55% a 5 años con un porcentaje de recidiva de entre el 15 y 50%. Los primeros ensayos históricos coincidieron en la administración post- operatoria de tratamiento radiante: así en 1988 un estudio randomizado del NSABP demostraba un 25% de recidivas locales en el grupo control contra 16% en el grupo tratado11. En 1988 el EORTC publicó los resultados finales de un estudio que incluyó 459 pacientes. El grupo control mostró 34% de recidivas frente al 22% del grupo tratado (p: 0,05). Con respecto a la sobrevida, el 66% vs el 52% de los pacientes estaban libres de enfermedad. Queda todavía por dilucidar cúal es el mejor momento para administración la radioterapia. Un estudio multicéntrico escandinavo randomizado trató 236 pacientes con cirugía más radioterapia vs cirugía sóla. A pesar de que la dosis fue relativamente baja (2550 cGy), la tasa de recidivas fue del 12% para el grupo tratado vs 21% para el grupo control (p: 0,02).12 El estudio hecho por el Sweden Rectal Cancer Trial Group incorporó 1168 pacientes portadores de cáncer rectal potencialmente resecable que habían recibido tratamiento radiante a una dosis de 2500 cGy y que luego fueron sometidos a cirugía resectiva. La tasa de mortalidad post-operatoria fue 4% en el grupo irradiado frente al 3% del grupo control. El grupo irradiado también presentó más infecciones aunque no hubo mayor cantidad de dehiscencias de anastomosis13. Si analizamos las ventajas de la radioterapia administrada en el pre-operatorio no sólo debemos considerar la integridad de la pelvis, la correcta oxigenación tisular y la no modificación del cilo celular (que se producen durante la cirugía) sino también la mayor posibilidad de efectuar cirugías conservadoras del esfinter. En contra de lo expuesto se reconoce el aumento de la mortalidad quirúrgica, el retraso en la cicatrización sin olvidar el hecho de que se sobretrata a un 10 a 15% de pacientes T1-T2, incorrectamente pre-estadificados que, en definitiva, no requerían tratamiento adyuvante (la correcta estadificación se hace solamente con el estudio de la pieza quirúrgica). Deberá determinarse si los tratamientos precaucionales son más o menos tóxicos en el pre o en el post operatorio. La radioterapia administrada en el post-operatorio podría afectar la función rectal si las dosis superioran los 4500 cGy y provoca aumento de complicaciones en el intestino delgado (obstrucción, perforación) ó bien producir mayor intolerancia si se utiliza la misma dosis durante 5 semanas antes de la cirugía. De entre los trabajos randomizados que utilizaron radioterapia adyuvante, el efectuado por el GITSG (Gastrointestinal Tumor Study Group) comparó 58 pacientes tratados con cirugía sóla frente a 50 pacientes con cirugía y radioterapia post-operatoria (4000-4800 cGy). No hubo diferencias en la sobrevida ni en el porcentaje de falla local pero el protocolo presentaba fallas criticables en la metodología como, por ejemplo, la dosis total (establecida por el investigador)14. El ensayo de la Mayo Clinic NCCTG 79-47-51 Trial comparó radioterapia sóla (5040) cGy) y encontró menor porcentaje de falla local que en el grupo tratado con 4500 cGy (18 vs 24%). Aunque no hubo diferencia en la sobrevida, los pacientes que recibieron radioterapia en el ensayo de la NSA BP RO-1 tuvieron una disminución de la falla local comparada con cirugía sóla (16 vs 25% p: 0,06). Este estudio presentado por Fisher es el único adminstrado a dosis plenas, con técnicas modernas que mostró diferencia estadística. Estudios posteriores comparaon radioterpia pre-operatoria vs post-operatoria. El único estudio randomizado fue el reportado por Pahlman y Glimelius que compara 2550 CGy en el pre-operatorio vs 6000 cGy en el post-operatorio (limitado a estadíos T3 N1 N2). Los estadíos T1-2 NO no fueron randomizados al brazo de radioterapia post-operatoria. Los que recibieron radioterpaia pre-operatoria presentaron menos falla local (13% vs 22% p:0,02). Aunque las diferencias no son estadísticamente significativas se registró un aumento importante de sepsis de origen pelviano (33 vs 18% p:0,01) y mayor porcentaje de obstrucción de delgado (5% vs 11% post- operatoria). Con respecto al grupo control, la incidencia fue del 6%. La toxicidad grado 3 fue 20% en el pre-operatorio vs 41% en el post-operatorio (23% en el grupo histórico.12 La adición de quimioteraía en el post-operatorio parece aún más atractiva. El GITSG randomizó 202 pacientes con radioterapia más 5FU + MCCNU vs cirugía sóla y demostró que la asociación qumio-radioterapia aumenta el control local (54 vs 27% p: 0,05) aunque no hubo diferencias en la sobrevida. Actualmente el Intergroup Adjuvant Trial (INT 0114) compara cuatro ramas distintas de quimioterapia post-operatoria más radioterapia pelviana concurrente. El objetivo de este estudio es determinar si las distintas combinaciones de 5 Fu + LV (a altas ó bajas dosis) + Levamisol son superiores al 5 Fu sólo. Aún se aguardan los resultados. Si bien las cirugías radicales como modalidad única han ofrecido históricamente buenas tasas de curación, se asocian con complicaciones tales como disfunción urológica, impotencia sexual y colostomía permanente. El actual concepto de calidad de vida del paciente, el intento de conservación de órganos (en este caso de la función esfinteriana), la mayor indicación de anastomosis bajas han impulsado los protocolos de quimio y radioterapia neoadyuvantes. Los primeros ensayos de ambas modalidades combinadas (aplicadas antes que el tratamiento principal) se efectuaron con el fin de convertir aquellos tumores de mayor tamaño, inicialmente irresecables, en resecables. El objetivo de "downstaging" demostrado en el trabajo de Minsky y colaboradores14 impulsó, sin lugar a dudas, muchos ensayos de investigación clínica. Pese a que la población de pacientes incorporados en el protocolo, llevado a cabo en el Memorial Sloan Kettering Hospital estaba compuesta en su mayoría por pacientes locorregionalmente avanzados, la tasa de respuestas completas patológicas (analizando la pieza quirúrgica) fue del 13% y el total de respuestas clínicas del 30%. Los pacientes fueron tratados con 5FU y leucovorina a bajas dosis más radioterapia concurrente. Luego de la cirugía una subpoblación de pacientes recibió 2 ciclos de quimioterapia adyuvante. La toxicidad grado 3 global del esquema fue del 18%. Actualmente el EORTC PREOP RECTAL TRIAL ofrece cuatro ramas de tratamiento neoadyuvante, dos de las cuales incluyen también quimioterapia post-operatorio. El INTERGROUP R 940 y el NSABP están trabajando en un estudio randomizado de quimioterapia preoperatoria seguida de cirugía más quimioterapia post-operatoria vs cirugía más quimio post-operatoria. Los tres ensayos clínicos incorporan pacientes portadores de tumores T3-T4 (en el caso del 1er grupo citado) y T3 los 2 grupos restantes. En el Hospital Posadas el IATTGI (Intergrupo Argentino para el Tratamiento de los Tumores Gastrointestinales) está trabajando desde enero de 1993 en una modalidad combinada de radio-quimioterapia concurrente seguida de cirugía resectiva. El protocolo incluye pacientes con cáncer de recto con riesgo aumentado de recidiva y/o pérdida de la función esfinteriana. Hasta la fecha se incorporaron 49 pacientes, 36 fueron evaluables y se observó respuesta patológica completa (ausencia de tumor en la pieza quirúrgica) en el 11%.15 En conclusión Los tratamientos adyuvantes en el cáncer colorrectal son efectivos y han demostrado repercusión en la sobrevida. En el tratamiento del cáncer de colon, la quimioterapia intraportal post-operatoria parece ser de fácil implementación, bajo costo y escasa toxicidad. La asociación de 5FU + Levamisol en los casos de estadíos Dukes B2 y C parecería útil aunque la utilización de LV, en vista de los resultados de los estudios preliminares indicaría una mejor respuesta. En cáncer de recto se demostró la utilidad de la asociación de la quimio- radioterpia: parecería que la modalidad pre-operatoria logra resultados que la post-operatoria aunque se necesitan más estudios randomizados para establecer fehacientemente cuál es el mejor momento de su indicación. Está claro que la posibilidad de mayores complicaciones quirúrgicas debidas al tratamiento neo-adyuvante merece que se investiguen las verdaderas causas y los posibles tratamientos preventivos. En países desarrollados la "no indicación" de un tratamiento adyuvante en el grupo de alto riesgo de recidiva es interpretado como "mala praxis". Se necesitan más estudios de investigación clínica, más tiempo de seguimiento y más experiencia en el campo de la oncología clínica, de la radioterapia y de la cirugía oncológica conservadora para dilucidar cuál es el mejor tratamiento, la modalidad más efectiva, y la posibilidad de brindar una mejor calidad de vida al paciente portador de un cáncer colorrectal en vistas de lograr una mejor tasa de sobrevida a largo plazo. Bibliografía 1. Matos EL, Loria DI, Vilensky K. Mortalidad por cáncer en la
Argentina. Tumor 1989; 3: 79-83.
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