CARACTERISTICAS INMUNOHISTOQUIMICAS DE LOS CARCINOMAS DE MAMA CON RECEPTORES NEGATIVOS PARA ESTROGENOS Y PARA POSITIVOS PROGESTERONA

ALBERTO S. SUNDBLAD, LIDIA CAPRARULO

Hospital Privado de Comunidad, Mar del Plata

Key words: carcinoma de mama, receptores hormonales, inmunohistoquímica

Resumen

En una serie de 256 carcinomas de mama, 22 (8,5%) expresaron receptores de progesterona (RP) en ausencia de receptores de estrógenos (RE). Estos casos parecen formar un grupo distintivo cuya biología aún no es bien conocida. Para contribuir a un
mejor conocimiento de las características de estas neoplasias analizamos su asociación con diversos factores anatomo-patológicos e inmunohistoquímicos comparándolos con el resto de los tumores de la misma serie. Los resultados mostraron que factores favorables como el menor tamaño tumoral, la negatividad del compromiso de los ganglios axilares y los grados nuclear e histológico bajos se asociaron de manera decreciente con los grupos RE+ RP+, RE+ RP-, RE- RP+, y RE- RP-. Con respecto a la relación con características inmunohistoquímicos los tumores RE+ RP+, RE+ RP- y RE- RP+ se comportaron de manera similar, mientras que las neoplasias RE- RP- se diferenciaron del resto por la menor expresión de bcl-2 (p = 0.0000) y la mayor expresión de p53 (p = 0,009) y de MIB-1/Ki-67 (p = 0,05). No hubo diferencias significativas entre las cuatro poblaciones en la tasa de recidiva o metástasis ni en la sobrevida global. Se concluye que los tumores Re- RP+ tendrían características biológicas intermedias entre los RE+ RP+ y los RE- RP-.

Abstract

Immunohistochemical characteristics of mammary carcinomas with estrogen-negative and progesterone-positive receptors. In a series of 256 mammary carcinomas, 22 (8.5%) were positive for progesterone receptors (PR) and negative for estrogen receptors (ER). These cases seem to belong to a distinctive group with a biologic behavior not well understood. In order to contribute to a better understanding of such tumors, their association with different pathologic and immunohistochemical factors were compared with those of the rest of the tumors of the series. The results were that favorable factors such as smaller size, negative axillary lymph nodes and low histologic and nuclear grades were decreasingly associated with tumors that were ER+ PR+; ER+ PR-; ER- PR+; and ER- PR-. In relation to immunohistochemical features, tumors that were ER+ PR+; ER+ PR- and ER- PR+ behaved in a similar way, whereas ER- PR-
tumors were different from the rest because fewer expressed bcl-2 (p = 0.0000) and had a greater expression for p53 (p = 0.009) and MIB-1/Ki-67 (p = 0.05). No significant differences were found between the four populations in recurrence rate or metastases, nor overall survival. In conclusion, these findings show that tumors that are ER- PR+ might have biological characteristics somewhere in between ER+ PR+ and ER- PR-.

Dirección postal: Dr. Alberto S. Sundblad, Hospital Privado de Comunidad, Córdoba 4545, 7600 Mar del Plata, Argentina

Recibido: 7-II-1996 Aceptado: 18-VII-1996

La presencia de receptores de estrógenos (RE) en los carcinomas de mama se
correlaciona con una mejor respuesta a la hormonoterapia1. Esta acción terapéutica aumenta sus probabiliddes de éxito cuando se detecta, además, la presencia de receptores de progesterona (RP)2. Para la síntesis de RP se requiere de RE3, 4 por lo que en teoría no podrían encontrarse tumores con RP sin RE. Sin embargo algunas publicaciones han demostrado la existencia de cierto número de casos con estas características5-9. Los autores de estas series analizaron las diferencias entre las determinaciones inmunohistoquímicas y las bioquímicas y estudiaron algunas características clínico-patológicas de estas neoplasias.
En este trabajo presentamos a 22 pacientes de una serie de 256 con cáncer de mama
estadío I y II cuya determinación inmunohistoquímica mostró que eran RE- RP+ y analizamos sus características clínico-patológicas poniendo énfasis en su relación con algunos potenciales factores pronósticos, tales como la presencia de antígeno carcinoembriónico10, del antígeno de proliferación celular Ki-6711, 12 y de la expresión delos genes c-erbB-213, p5314-16 y bcl-217.

Material y métodos

Entre 1972 y 1984 se diagnosticaron y trataron en el Hospital Privado de Comunidad un total de 414 casos de carcinoma infiltrante de mama. De éstos fueron excluidos par este estudio 66 casos por estar en estadío III o IV, 52 casos por falta de seguimiento o de información clínica necesaria y 46 debido a condiciones inadecuadas del material anatomopatológico para realizar los estudios inmunohistoquímicos requeridos. Quedaron 256 casos que fueron incluidos en este estudio. De ellos, 206 habían sido tratados con mastectomía radical modificada, 38 con tumorectomía y disección axilar y 12 con mastectomía radical (Halsted).
Ocho recibieron quimioterapia adyuvante y 193 radioterapia postoperatoria. Para este trabajo se consignaron el tamaño del tumor, el estado de los ganglios linfáticos, el tipo histológico, el grado histológico en los ductales y el grado nuclear en los ductales y en los lobulares. Por inmunohistoquímica se determinó la expresión de los genes c-erbB-2, p53 y bcl-2, del antígeno de proliferación Ki-67 mediante el anticuerpo MIB-1 y del antígeno
carcinoembriónico (CEA). Se consignaron las recidivas o metástasis y la sobrevida global a los 5 años.
En todos los casos del tejido fue fijado en formol buffer al 10% e incluido en parafina. Para inmunohistoquímica los cortes una vez desparafinados e hidratados fueron colocados en buffer de cirato de ph 6,0 y llevados a un horno de microondas18 siendo irradiados durnate 12 minutos. A continuación se aplicó el anticuerpo primario según las especificaciones indicadas en la tabla 1 incubándose durnate 20 horas a 4° C seguido de anticuerpo secundario biotilinado y de complejo avidina-biotina. El revelado se realizó con diaminiobenzidina y se contrastó con hematoxilina. Para la evaluación de la inmnoreacción de los RE y RP se consideraron positivos los casos con tinción nuclear en más del 10% de las células neoplásicas. Un criterio similar se utilizó para la positividad de la proteína p5319. Para la interpretación de MIB-1 se estimaron como positivo los casos con más del 5% de células con núcleos teñidos inequívocamente20. La positividad para bcl-2 y para CEA se evidenció por la coloración citoplasmática franca en la mayría de las células neoplásicas.
Para el análisis estdístico se utilizó el test del chi cuadrado para tablas de contingencia de 2 x 2 con el fin de identificar la existencia de diferencias significativas en las caracerísticas
clínico-patológicas de las pacientes RE negativas/RP psoitivas en comparación con las
restantes pacientes que sirvieron de grupo control. El análisis se realizó sobre los cuatro
grupos formados en base a los receptores hormonales: RE+ RP+, RE+ RP-, RE- RP+ y RE- RP-. En ellos se examinó la incidencia de los factores estudiados y la evolución de la
enfermedad.

Resultados

La edad promedio de las pacientes fue de 64,5 años (rango 33-85). Diez y nueve pacientes (7,4%) era premenopáusicas y 237 (92,6%) postmenopáusicas. Los tipos histológicos pueden observarse en la tabla 2. A los fines del análisis estadístico se los agrupó en dos categorías: de histología desfavorable, el ductal y el lobular, y de histología favorable, los restantes. Setenta y siete estaban en estadio I y 179 en estadio II. La determinación de receptores hormonales por inmunohistoquímica mostró que 166 de los 256 (64,8%) casos fueron receptores de estrógenos positivos. De éstos, 102 (39,8% del total) fueron receptores de progesterona positivos y 64 (25,0% del total) negativos. De los 90 (35,1%) casos receptores de estrógenos negativos, 68 (26,5% del total) fueron negativos para receptores de progesterona y 22 positivos. Este último grupo que representa el 8,5% de toda la serie es el objeto de nuestro análisis.
La distribución de estos 22 casos de acuerdo al tipo histológico fue la siguiente: ductal 16
casos, lobular, 3, cribiforme 2, y tubular 1.
En la tabla 3 se puede observar que el grupo de pacientes RE- RP+ se ubicó por su
asociación con factores pronósticos clinicopatológicos entre los casos RE+ RP- y los RE- RP- siendo éstos los que se asociaron con factores menos favorables. En el extremo más
favorable quedaron los tumores RE+ RP+. Con referencia al estado menstrual, se destaca
que la incidencia de tumores RE- RP+ fue significativamente mayor en las pacientes
premenopáusicas (p = 0,04). Cuando se analizó la asociación con los factores estudiados por inmunohistoquímica se encontró que respecto de la expresión de bcl-2 la diferencia fue decreciendo en los tres primeros grupos hasta llegar a un escalón marcado de expresión entre los tumores RE- RP+ y los RE- RP- que fue 9/22 y 4/68 respectivamente (p = 0,0000).
También entre estos dos grupos hubo diferencias en la expresión de p53 con 1/22 para los Re- RP+ y 22/68 para los RE- RP- (p = 0,009) y en menor medida para la expresión de Ki- 67/MIB-1 (p = 0,05). El c-erbB-2 y el CEA no mostraron diferencias estadísticamente significativas.
En la tabla 4 se muestran los resultados del análisis de factores asociados a sobrevida libre de enfermedad (SLE) y sobrevida global (SG). De allí surge que el estado de los ganglios linfáticos fue el más significativo (p = 0,0000 para ambos) seguido del tamaño del tumor (p = 0,001 para SLE y p = 0,0001 para SG). La tabla 5 permite ver una tendencia decreciente en los porcentajes de SLE y una distribución más irregular en los de SG pero ambos sin diferencias significativas entre los cuatro grupos.

Discusión

Es aceptado que la síntesis de los receptores de progesterona es regulada por los receptores de estrógenos21, sin embargo la existencia de tumores RE- RP+ ha sido reconocido por varios autores5-9. En nuestra serie hemos encontrado el 8,5%, porcentaje algo superior a los publicados previamente que varió entre 2 y 6%. En algunos de estos trabajos la determinación fue realizada por métodos bioquímicos8, 9 mientras que en otros se agregó en forma simultánea el método inmunohistoquímico con el anticuerpo H222 para RE5-7 y PgR- ICA para RP. En la presente serie para el estudio de los RE se utilizó el anticuerpo ER1D5 y el PGR-1A6 para RP, los que por tener distinta sensibilidad y especificidad22 permitiría explicar la diferente proporción de tumores RE- RP+. Por otra parte se acepta en la actualidad que el método inmunohistoquímico es tanto o más confiable que los métodos bioquímicos23.
La frecuencia con que los tumores RE- RP+ se asocian con diversas características clínico- patológicas ha hecho que se los pueda considerar un grupo distintivo dentro de los tumores de mama7. En nuestra serie encontramos que factores pronósticos favorables como el menor tamaño tumoral, la negatividad de los ganglios linfáticos axilares, el tipo histológico favorable, y los grados histológico y nuclear bajos se asociaron de una manera decreciente en los grupos RE+ RP+, RE+ RP-, RE- RP+ y RE- RP-, en coincidencia con otra serie7 en la que se hallaron características similares.
La mayor incidencia de tumores RE- RP+ en premenopáusicas coincidiría de manera indirecta con Keshgegian7 quien observó este inmunofenotipo en pacientes más jóvenes en comparación con los otros inmunofenotipos de receptores hormonales.
Del análisis de los factores determinados por inmunohistoquímica se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la expresión de bcl-2, p53 y Ki-67/MIB-1 entre los tumores RE- RP+ y los tumores RE- RP-. El gen bcl-2 es probablemente regulado por los receptores de estrógenos24. Fuqua25 encontró en las neoplasias RE- RP+ deleción del exon 5 en los receptores de estrógenos. Estas formas truncadas de receptores tendrían alteradas su función transcripcional pero mantendrían su capacidad de modular la síntesis de receptores de progesterona. Podría postularse que mantendrían también la regulación de la actividad transcirpcional del gen bcl-2, lo que permitiría explicar la mayor expresión de este gen. Con respecto a la asociación entre la presencia de mutación de p53 y ausencia de receptores hormonales, esto ya fue observado po Cattoretti y colab26. A su vez trabajos previos han enconrado una relación inversa entre expresión de p53 y de bcl-216, 27, la que estaría relacionada con la participación del gen p53 en la regulación del mecanismo de apoptosis28.
La constatación de mayor actividad proliferativa en tumores RE- RP-, que ya fuera referida en otras series29, 30 se traduce en este caso en una mayor expresión del antígeno Ki-67.
Algunos estudios previos han sugerido el potencial carácter oncogénico de los RE
truncados31 o una mayor agresividad tumoral en las neoplasia portadoras de estos
receptores25. En esta serie, como en otras32-35 los receptores hormonales no tuvieron
carácter pronóstico respecto de la evolución de la enfermedad, pero en coincidencia con un trabajo anterior7, la presencia de receptores se asoció a varios indicadores de favorable evolución, lo que nos permitiría ubicar a los tumores RE- RP+ en una posición intermedia entre los RE+ RP+ y los RE- RP-.

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TABLA 1.-- Anticuerpos primarios utilizados en este estudio

Anticuerpo Clon Origen Dilución

Receptores de estrógenos ER1D5 AMAD 1:40
Receptores de progesterona 1A6 Novocastra 1:40
c-erbB-2 Policlonal Triton 1:30
bcl-2 124 Dako 1:100
p53 DO7 Novocastra 1:100
MIB-1 (Anti-Ki-67) MIB-1 AMAC 1:50
Anti-CEA T84,6 H. Battifora 1:800

TABLA 2.-- Tipos histológicos

Tipo n (%)

Ductal 216 (84,3)
Lobular 16 (6,2)
Cribiforme 11 (4,2)
Medular 6 (2,3)
Mucinoso 3 (1,1)
Tubular 2 (0,7)
Papilar 2 (0,7)

TABLA 3.-- Relación entre receptores hormonales y características clinico-
patológicas

Factor Total RE+ RP+ RE+ RP- RE- RP+ RE- RP-

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

Tamaño tumoral
Hasta 2 cm 90 (36,0) 44 (43,1) 26 (40,6) 6 (27,3) 14
(20,6)
Más de 2 cm 166 (64,0) 58 (56,9) 38 (59,4) 16 (72,7) 54
(79,4)
Ganglios linfáticos
Negativos 152 (59,4) 62 (60,8 ) 35 (54,7) 12 (54,
5) 43 (63,2)
Positivos 104 (40,6) 40 (39,2) 29 (45,3) 10 (45,
5) 25 (36,8)
Tipo histológico
Favorable 24 (9,4) 12 (11,8) 6 (9,3) 2 (9,0) 4
(5,9)
Desfavorable 232 (90,6) 90 (88,2) 58 (90,7) 20 (91,0) 64
(94,1)
Estado menstrual
Premenopáusicas 19 (7,4) 5 (5,0) 4 (6,3) 5 (22,
8)* 5 (7,4)*
Postmenopáusicas 237 (92,6) 97 (95,0) 60 (93,7) 17 (77,
2) 63 (92,6)
£ Grado histológico
Bajo (1 y 2) 121 (56,0) 58 (67,4) 30 (55,5) 9 (56,3) 24
(40,0)
Alto (3) 95 (44,0) 28 (32,5) 24 (44,4) 7 (43,7) 36 (60,
0)
¥ Grado nuclear
Bajo (1 y 2) 113 (48,7) 55 (58,5) 31(53,4) 7 (36,8) 20
(32,7)
Alto (3) 119 (51,3) 39 (41,5) 27 (46,6) 12 (63,2) 41 67,2
)
c-erbB-2
Negativo 197 (76,9) 78 (76,5) 52 (81,2)19 (86,4) 48
(70,6)
Positivo 59 (23,1) 24 (23,5) 12 (18,8) 3 (13,6) 20 (29,
4)
p53
Negativo 219 (85,5) 93 (91,2) 59 (92,6) 21 (95,5) 46
(67,3)
Positivo 37 (14,5) 9 (8,8) 5 (7,8) 1 (4,5)** 22 (32,
4)**
bcl-2
Negativo 155 (60,5) 42 (41,2) 36 (56,3) 13 (59,1) 64
(94,1)
Positivo 101 (39,5) 60 (58,8) 28 (43,8) 9 (40,9)# 4 (5,9
)#
MIB-1/Ki-67
Negativo 200 (78,1) 85 (83,3) 52 (81,2) 19 (86,4) 44
(64,7)
Positivo 56 (21,9) 17 (16,7) 12 (18,8) 3 (13,6)& 24 (35,
3)&
CEA
Negativo 110 (43,0) 36 (35,3) 31 (48,4) 11 (50,0) 32
(47,1)
Positivo 146 (57,0) 66 (64,7) 33 (51,6) 11 (50,0) 36 (52,
9)

£ Sólo para los ductales (n = 216)
¥ Sólo para los ductales y los lobulares (n = 232)
* p = 0,04, p p = 0,09, # p = 0,0000, & p = 0,05

TABLA 4.-- Análisis de factores asociados a sobrevida libre de enfermedad (SLE) y
sobrevida global (SG)

SLE SG

Factor n (%) p n (%) p

Tamaño tumoral
Hasta 2 cm 77/90 (85,6) 87/90 (96,7)
Más de 2 cm 111/166 (66,9) 0,001 131/166 (7,9) 0,0001
Ganglios linfáticos
Negativos 130/152 (85,5) 141/152 (92,8)
Positivos 58/104 (55,8) 0,0000 77/104 (74,0) 0,0000
Tipo histológico
Favorable 21/24 (87,5) 22/24 (91,6)
Desfavorable 167/232 (71,9) 0,1 196/232 (84,4) 0,3
Estado menstrual
Premenopaus. 13/19 (68,4) 15/19 (4,2)
Postmenopaus. 175/237 (73,8) 0,6 203/237 (85,6) 0,4
Grado histológico
Bajo (1 y 2 93/121 (76,8) 109/121 (90,0)
Alto (3) 63/95 (66,3) 0,06 75/95 (78,9) 0,01
Grado nuclear
Bajo (1 y 2) 91/113 (80,5) 104/113 (91,0)
Alto (3) 77/119 (64,7) 0,007 95/119 (79,8) 0,01
c-erbB-2
Negativos 151/197 (76,6) 175/197 (88,8)
Positivos 37/59 (62,7) 0,03 43/59 (72,9) 0,002
bcl-2
Negativos 104/155 (67,1) 125/155 (80,6)
Positivos 84/101 (83,2) 0,004 93/101 (92,1) 0,01
MIB-1/Ki-67
Negativos 148/200 (74,0) 174/200 (87,0)
Positivos 40/56 (71,4) 0,7 44/56 (78,6) 0,1
p53
Negativos 165/219 (75,3) 190/219 (86,8)
Positivos 23/37 (62,2) 0,09 28/37 (75,7) 0,07
CEA
Negativos 91/110 (82,7) 97/110 (88,2)
Positivos 97/146 (66,4) 0,003 121/146 (84,9) 0,2

TABLA 5.-- Relación entre receptores hormonales y sobrevida libre de enfermedad
(SLE) y sobrevida global SG

S L E S G

Factor n (%) n (%)

RE+ RP+ 79/102 (77,5) 91/102 (89,2)
RE+ RP- 49/64 (76,6) 55/64 (85,9)
RE- RP+ 16/22 (72,7) 20/22 (90,9)
RE- RP- 44/68 (64,7) 52/68 (76,5)