PARTICIPACION DE LOS SITIOS FRAGILES EN CANCER

ARIELA FUNDIA, IRENE LARRIPA

Departamento de Genética, Instituto de Investigaciones Hematológicas, Academia
Nacional de Medicina, Buenos Aires

Key words:sitios frágiles, cromosomas

Resumen

La mayor parte de las neoplasias hematológicas y tumores sólidos presentan anomalías cromosómicas específicas, numéricas o estructurales, que podrían originarse debido a la existencia de ciertas zonas lábiles en el genoma, denominadas sitios frágiles (SF). Estos sitios se pueden definir como puntos específicos de los cromosomas con mayor susceptibilidad a rupturas y reordenamientos cromosómicos en las células somáticas
llevando a la activación de oncógenes o a la inactivación de genes supresores del tumor,
iniciando los primeros pasos del proceso oncogénico. En este trabajo se explica la
clasificación y los mecanismos de inducción y se discute el significado biológico de estos
sitios, principalmente su vinculación con el cáncer.

Abstract

Participation of fragile sites in cancer. Structural and numerical chromosomall abnormalities are frequent findings in neoplastic cells. The origin of structural rearrangements in probably due to the existence of specific labile areas on human chromosomes. These areas, named fragile sites (FS), are prone to chromosomal breakage and rearrangements, playing an important role in the first steps of carcinogenesis. The classification of FS, the mechanisms involved in FS induction and their biological significance, specially their relationship with cancer development, are
discussed.

Dirección postal: Dr. Ariela F. Fundia, Instituto de Investigaciones Hematológicas, Academia Nacional de Medicina, Pacheco de Melo 3081, 1425 Buenos Aires, Argentina

Recibido: 13-IX-1995 Aceptado: 17-VII-1996

El cáncer puede ser definido como una serie progresiva de eventos genéticos que
ocurren en un único clon de células debido a alteraciones en genes específicos. Se ha
demostrado que un gran número de neoplasias hematológicas y de tumores sólidos
presentan anomalías cromosómicas específicas que involucran preferencialmente un número restringido de cromosomas, regiones y bandas1, 6. Varios grupos han sugerido que debe existir una relación causal entre estas alteraciones y la existencia de zonas lábiles en el genoma, denominadas sitios frágiles (SF)7, 10. Estos sitios podrína predisponer a rupturas y reordenamientos cromosómicos en las células somáticas llevando a la activación de oncógenes o a la inactivación de genes supresores de tumor, relacionándose de este modo con la patogénesis del desarrollo neoplásico.
Los SF pueden definirse como puntos de ruptura cromosómica preferencial que podrían estar involucrados en la formación de reordenamientos cromosómicos de novo. Algunos SF se expresan espontáneamente en condiciones normales de cultivo y otros necesitan cultivos in vitro altamente específicos. La apariencia citológica es muy variable, se visualizan como gaps o discontinuidades en cromátides y cromosomas. Usualmente en buenos preparados estas discontinuidades tienen a lo largo una cadena visible de material. En algunas metafases, el cromosoma se rompe en el SF dando lugar a cromosomas delecionados, fragmentos acéntricos o figuras trirradiales11, 12. En la actualidad se conoce la naturaleza molecular de 3 SF: FRAXA, FRAXE y FRA16A. Estos sitios consisten en secuncias de ADN heredables e inestables y constan de un número variable de copias repetidas de p (CCG)n, adyacente a una isla de CpG que puede ser hipermetilada13.

Clasificación

Los SF se dividen en 2 clases principales: raros (r-fra) o comunes (c-fra), según sus
frecuencias de expresión en el hombre11, 12, 14-16 (Tabla 1). Los SF raros se detectan en pocos individuos en un alto porcentaje de sus células y se heredan en forma mendeliana simple; en tanto que los comunes están presentes en baja frecuencia en todos los individuos de la población y pueden ser causados por factores ambientales17, 18.
Esta clasificación no tiene en cuenta el hecho de que algunos SF raros son polimorfimos de frecuencia intermedia19, 20, tal como el fra 16q22 presente en 1/20 individuos de la población alemana21 y el fra 10q25 que se expresa en 1/40 australianos22. También se encontraron algunos SF comunes como los SF: 2q31, 3p14, 6q26, 7q32, 16q23 y Xp22 que se expresan con mayor frecuencia que otros c-fra14. Estos hallazgos sugieren que ciertos SF muestran un amplio rango de frecuencias variando desde muy raro a muy común19.

Mecanismos de inducción

Los SF raros sensibles al folato se inducen mediante 4 mecanismos diferentes: 1) en
condiciones de stress de timidalato, empleando un medio de cultivo deficiente en ácido fólico y timidina; 2) con inhibidores del metabolismo del folato como metotrexato, aminopterina o trimetopterina; 3) con inhibidores de la timidilato sintetasa como fluorodeoxiuracilo (FUDR), fluorodeoxicitidina (FCDR) o trifluorotimmidina (F3Thy); 4) con altas concentraciones de timidina12.
El metotrexato, aminopterina y trimetopterina son inhibidores de la dihidrofolato reductasa mientras que el FUDR, FCDR y F3Thy inhiben la timidilato sintetasa (TS), produciendo una inhibición de la transformación de dUMP a dTMP. Altos niveles de timidina llevan a un aumento de la timidina trifosfato (dTTP) que inhibe la ribonucleótido reductasa encargada de la conversión de citidina difosfato en deoxicitidina trifosfato (dCTP). Por lo tanto, los SF sensibles al folato se expresan si hay bajos niveles de dCTP o dTTP durante la síntesis de ADN, por lo cual e sugirió que estos SF consiste en una secuencia de polipurina/polipirimidina susceptible de ser amplificada.
Los SF raros inducibles por distamicina A, Netropsina o Hoescht se manifiestan debido a que los inductores se unen externamente a zonas del ADN ricas en A-T, produciendo cambios conformacionales que bloquean la actividad de enzimas dependientes del ADN como ADN y ARN polimerasas, endonucleasas de restricción o DNAsas.
Los SF raros que requieren BUDR se expresan por que este análogo estructural de la
timidina es incorporado al ADN en su lugar y produce errores de apareamiento durante la replicación, despiralización y rupturas cromosómicas11.
Entre los inductores de la mayoría de los SF comunes, la afidiclina actúa inhibiendo la ADN polimrasa a y produce una inhibición parcial de la replicación del ADN en zonas específicas, tales como los SF11, 23. La cafeína, otro agente empleado para estudiar c-fra, potencia la inducción producida por FUDR o metotrexato. Actúa inhibiendo la reparación del ADN después de la replicación24. Los mecanismos de inducción de la 5-azacitidina y 5- azadeoxicitidina se basan en que son análogos de la citosina y son incorporados en su lugar al ADN durante la replicación25, 27.
Hemos demostrado que los mecanismos implicados en la inducción de los distintos grupos de SF están relacionados al encontrar que FUDR y BUDR comparten la inducción de los SF 4q31, 5q15, 6p22, up13, 13q21 y 14q2428. También hemos establecido que agentes químicos y físicos pueden potencial la inducción de SF. Se observó un aumento significativo en el número de Sf inducidos con rayos X o con una combinación de FUDR y rayos X, respecto de los cultivos controles no irradiados, sugiriendo que los SF pueden ser inducidos por factores ambientales29, tal como se propuso previamente17.

Rol biológico de los SF

El único SF con significancia clínica establecida es el SF raro FRAXA, localizado en la banda Xq27,3 comúnmente denominado como X-frágil. Este SF está asociado con la forma familiar más común de retardo mental con problemas de comportamiento y anormalidades fenotípicas características, conocida como síndrome del X-frágil11, 30, 31. Aún no se conoce el rol de los restantes SF. Se ha sugerido que posiblemente están relacionados con la oncogénesis1, 7-10, el origen de rearreglos constitucionales32, 33 y la evolución cromosómica de las especies34-37.
Diversos autores encontraron una alta coincidencia entre la localización cromosómica de
muchos SF, raros y comunes, con los puntos de ruptura de reordenamientos cromosómicos específicos de neoplasias hematológicas y tumores sólidos8, 17, 18, 38, 39. Incluso se demostró estadísticamente que la mayoría de las bandas que contienen SF están involucradas en alteraciones estructurales específicas de enfermedades malignas9, 40-42. Por su parte, Yunis estableció que la ubicación de SF coincide con alteraciones cromosómicas asociadas a cáncer y con sitios donde mapean varios oncógenes43, 44 (Tabla 2).
A fin de analizar el posible rol de los SF en el proceso carcinogénico, en nuestro laboratorio hemos estudiado la expresión de estas zonas en individuo sanos, en pacientes con neoplasias adquiridas y con síndromes de inestabilidad cromosómica, los cuales tienen una alta predisposición a desarrollar cáncer.
En pacientes con desórdenes linfoproliferativos hemos encontrado 6 SF nuevos, localizados en 1p11, 2q23, rq33, 14q22, 15q24, 19p12, los cuales no se observaron en los individuos controles. Tres de estos SF coinciden con los puntos de ruptura implicados en anomalías cromosómicas estructurales asociadas a esta patología, sugiriendo que los sitios nuevos pueden ser zonas críticas relacionadas con el desarrollo de desórdenes linfoproliferativos45. Por otro lado, neoplasias mieloides (datos no publicados) hemos identificado 2SF: 5q15 y 12q24, propios de pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD) y 11 específicos de LMA, ausentes en los controles. La mayoría de estos sitios corresponden a SF confirmados por el HGM 1146 y coinciden con puntos de ruptura implicados en rearreglos específicos de SMD y LMA5, 47, sugiriendo que la expresión de ciertos SF podrían originar las alteraciones estructurales asociadas a estas neoplasias.
En el estudio de SF en pacientes con síndromes de inestabilidad cromosómica hemos
inducido la expresión de 59 SF comunes en una familia con síndrome de Bloom, encontrando que la frecuencia de expresión del fra 5q31 estaba significativamente elevada respecto de los individuos sanos (p < 0,005). Este hallazgo resultó bastante significativo ya que uno de los pacientes desarrolló un SMD que evolucionó a una leucemia aguda. Además, se ha propuesto que la rotura en la banda 5q31 parece ser el reordenamiento específico en SMD y LMA y que varios genes importantes en la hematopoyesis mapean en la región 5q22-q34, sugiriendo que el daño a uno o más de estos genes podría contribuir al desarrollo de estos desórdenes48. Por otra parte, en pacientes con anemia de Fanconi (datos no publicados) hemos encontrado 7 SF específicos, ausentes en los controles y hemos establecido que el 75% de estos sitios coincidían con puntos de ruptura asociados a LMA, patología a la que más frecuentemente evolucionan los pacientes con AF, explicando de este modo la alta
incidencia de leucemia. Por otro lado, se describieron varios pacientes con cáncer portadores de anomalías cromosómicas específicas en el tejido neoplásico, en los cuales se evaluó la expresión de SF en sangre periférica, identificando SF en bandas coincidentes con los puntos de ruptura de dichas alteraciones (Tabla 3). Se puede observar que la asociación más frecuentemente observada es con el fra 16q22 En LMoA-M4. Además, se ha encontrado que las frecuencias de expresión de los SF inducidos en pacientes con leucemias y linfomas56-59 y tumores sólidos como cáncer de mama, melanomas cutáneos y neuroblastoma60-62 estaban incrementadas respecto de los individuos normales.
A modo de conclusión se puede decir que hasta ahora no se ha establecido con exactitud el rol de los SF en el origen del cáncer. Se considera que los SF iniciarían los primeros eventos de la carcinogénesis y que la secuencia de eventos podría ser: transmisión de un SF, ruptura en el SF, reordenamiento cromosómico, activación de un oncogen, síntesis de una proteína oncogénica que conduce hacia la transformación de la célula.

Agradecimientos. Este trabajo se elevó a cabo gracias a la ayuda de Academia Nacional de Medicina, CONICET y Laboratorios Rontag S.A. Queremos agradecer el valioso trabajo técnico de la Sra. Ana Burgos de Gómez y del Sr. Jorge Austin.

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TABLA 1.-- Clasificación de los sitios frágiles

Sitios frágiles Grupo Nº de SF

Raros Sensibles al folato 18
Inducibles por distamicina A 5
Que requieren BUDR 2
No clasificados 1
Subtotal 26

Comunes Inducibles por afidicolina 75
Inducibles por 5-azacitidina 4
Inducibles por BUDR 7
No clasificados 1
Subtotal 87

Total 113

Basado en Sutherland y Ledbetter (1989)16.

TABLA 2.-- Asociación entre SF, oncógenes, alteraciones cromosómicas y
neoplasias

SF Oncogen Anom. cromos Neoplasia

1p36 fgr del 1p31-36 Neuroblastoma
t(1; 3) SMD, LNLA
t(1; 17) LNLA
1p32 Lmyc t(1; 11) LLA
1q21 ski t(1; 19) LLA pre B
t(1; 14) Linfoma de Hodgkin
8q22 mos t(8; 21) LNLA
8q24 myc t(8; 14) Linfoma de Burkitt
9q34 abl t(9; 22) LMC
11q13 bcl 1 t(11; 14) Linf. a cel. peq.
11q23 ets 1 t(9; 11) LMoA
t(11; 11) LLA
14q24 fos t(6; 14) Carcinoma ovárico
17q21 erb A1 t(1; 17) LNLa
neu t(3; 17) SMP
18q21 bcl 2 t(14; 18) Linfoma Folicular

SMD: Síndrome mielodisplásico; LNLA: Leucemia no linfoblástica aguda; LLA:
Leucemia linfocítica aguda; LMoA: Leucemia mielomonocítica aguda; SMP: síndrome
mieloproliferativo.

TABLA 3.-- Pacientes neoplásicos con anomalías cromosómicas y sitios frágiles en
el tejido normal

Neoplasia (Nº Pac.) Anomalía cromosómica SF Referencia
en tej. tumoral

Linf. a cél. peq.2 t(11; 14) (q13; q32) 11q13 1
Linf. maligno1 t(12; 14) (q13; q32) 12q13 1
Mielofibrosis y MM1 del (11) (q13-q21) 11q13 49
LMoA-M417 t, inv o del crom 16 16q22 1, 17, 50
Sarcoma de Ewing1 t(11; 22) (q23; q11) 11q23,3 51
Neuroblastoma1 del (1) (p32) 1p32 52
LNLA M42 t(7; 11) (p13; p15) 11p15, 1 53
LNLA-M21 t(8; 21) 8q22 54
LLA1 dup (1 (q21-q44) 1q44 55

MM: metaplasia mieloide; LMoA-M4: leucemia mielomonocítica aguda, tipo M4;
LNLA: leucemia no linfoblástica aguda; Linf. folic. cél. peq.: linfoma folicular de células
pequeñas; LLA: leucemia linfoblástica aguda.