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CARCINOMA DE MAMA DE VARON
CARCINOMA DE MAMA EN EL
VARON
FACTORES PRONOSTICOS Y/O
PREDICTIVOS RELACIONADOS CON SU
COMPORTAMIENTO BIOLOGICO
ENRIQUE H. LUQUE*, MONICA
MUÑOZ de TORO
Laboratorio de
Endocrinología y Tumores Hormonodependientes (LETH), Facultad de
Bioquímica y Ciencias Biológicas, Universidad Nacional del Litoral;
Laboratorio de Bioquímica Molecular (LABIM), Santa Fe
* Miembro de la Carrera del Investigador del CONICET (Consejo
Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas)
Key words: breast cancer, male breast cancer, hormone
receptors, oncogenes
Resumen
Los
avances en biología molecular han mejorado el conocimiento sobre el
papel que desempeñan la información genética, las alteraciones del
ciclo de división celular y las hormonas esteroideas en la génesis,
diferenciación y crecimiento de algunos tumores. En mujeres con
cáncer de mama las características histopatológicas y la expresión
de marcadores moleculares proveen las bases para decidir conductas
terapéuticas y establecer subgrupos de pacientes con diferente
pronóstico. El cáncer de mama también afecta a los varones; por
cada 100 mujeres con carcinoma de mama, hay un varón afectado. Los
datos concernientes al carcinoma de mama de varón son pocos y, en
general, se siguen conductas terapéuticas -por extrapolación-
similares a la de la mujer. En este trabajo comentaremos algunos
aspectos relacionados con la biología del carcinoma de mama del
varón, analizando principalmente los factores pronósticos y/o
predictivos y señalando las diferencias y similitudes con el
carcinoma de mama de la mujer. Nuestra intención es aportar datos que
permitan responder un interrogante fundamental: ¿es el carcinoma de
mama del varón biológicamente similar o diferente del carcinoma de
mama de la mujer?
Abstract
Male
breast carcinoma. Prognostic and predictive indicators related to
biological behavior. The use of molecular biology and
immunohistochemical techniques has led to remarkable progress in our
understanding of key issues in tumor development and progression. For
women with breast cancer the prognosis and modality of therapy depend
on clinicopathologic features and molecular markers expression. For
men with breast cancer there are very few data evaluating biological
markers mainly due to the fact that male tumors are rare, the
incidence being 1% of that of females. The purpose of this paper is to
provide an overview of male breast carcinoma biological behavior
analyzing similarities and differences with female breast carcinoma in
order to answer a question with clinical and therapeutic implications:
are female and male breast carcinomas biologically similar or are they
different?
Dirección postal: Dr. Enrique H. Luque, Facultad de
Bioquímica y Ciencias Biológicas, Casilla de Correo 530, 3000 Santa
Fe, Argentina
Recibido: 22-X-1996 Aceptado: 21-V-1997
El cáncer de mama sigue siendo un desafío para el oncólogo. Es
uno de los mayores problemas de salud en el mundo entero. La
contribución más importante para luchar contra esta enfermedad está
relacionada con una mejor educación pública que ayude a un
diagnóstico temprano y a la modificación de los factores de riesgo
relacionados con factores ambientales y estilo de vida.
El carcinoma de mama del varón es una patología poco frecuente y de
la cual, quizás por esta menor incidencia, es poco lo que se sabe en
comparación con el carcinoma de mama de mujer. En la práctica
clínica las estrategias terapéuticas seleccionadas para el
tratamiento del carcinoma de mama de varón son las mismas que para el
de mujer1-3, partiendo de la premisa que ambos tumores se comportan de
la misma manera. Sin embargo, si analizamos la expresión de
marcadores pronósticos y/o predictivos (y dentro de éstos los
marcadores de hormonodepen-dencia: receptor para estrógeno y para
progeste-rona) los porcentajes para el varón no son los mismos que se
obtienen en carcinomas de mama de mujer4-7.
A pesar de los adelantos terapéuticos, hasta el momento no se tiene
cura para la enfermedad metastásica. Si bien la terapia adyuvante se
utiliza con buenos resultados en los estadios iniciales del cáncer de
mama de la mujer, ni las modalidades terapéuticas ni el subgrupo
específico de pacientes que la deben recibir está bien definido. El
principal rol de los factores pronósticos es identificar aquellos
pacientes con mayor riesgo a la recurrencia y que se beneficiarían
con una terapia adicional o más agresiva8-10.
Gracias a los últimos avances de la Biología Celular y Molecular los
eventos cruciales de la carcinogénesis, del crecimiento tumoral y de
la metástasis están siendo analizados a nivel molecular. Muchos de
estos adelantos ya han sido incorporados al manejo clínico de mujeres
con cáncer de mama. Entre estos nuevos factores podemos citar la
amplificación y/o sobreexpresión de oncogenes, secreción aumentada
de factores de crecimiento, índice de proliferación celular y
ploidía, proteínas inducidas por los estrógenos, proteínas del
stress y de shock térmico (stress-response/heat shock proteins),
expresión de moléculas relacionadas con la angiogénesis y con el
proceso de metástasis, etc. La mayoría de la información con
relación a estos marcadores tumorales ha sido obtenida a partir de
estudios en carcinomas de mama de mujer. Excelentes revisiones sobre
los factores pronósticos ya establecidos y sobre los nuevos, pueden
consultarse en la literatura8, 11-13. Por el contrario, en tumores de
mama del varón la información disponible con relación a factores
pronósticos y/o predictivos es reducida.
En este trabajo comentaremos algunos aspectos relacionados con la
biología del carcinoma de mama del varón, analizando principalmente
los factores pronósticos y/o predictivos, y señalando las
diferencias y similitudes con el carcinoma de mama de la mujer.
Nuestra intención es aportar datos que permitan responder un
interrogante fundamental: ¿Es el carcinoma de mama de varón
biológicamente similar o diferente al carcinoma de mama de la mujer?
Utilidad de los marcadores pronósticos y/o predictivos en
oncología
Los marcadores pronósticos y/o predictivos son los que brindan al
médico la información necesaria para establecer la terapéutica que
mejor se ajusta de manera individual para cada tumor/paciente. En
términos generales, los marcadores pueden dividirse en dos grandes
categorías: a) las variables que proveen información en relación al
período libre de enfermedad y a la sobrevida (marcador pronóstico) y
b) las variables que proporcionan información en relación al éxito
o fracaso del tratamiento seleccionado (marcador predictivo). Hay
marcadores que están incluidos en ambas categorías (i.e.: el
receptor de estrógeno, en la mujer, predice la respuesta a la
hormonoterapia y suele estar asociado con un período libre de
enfermedad más prolongado). De manera óptima estos marcadores
permiten identificar: a) pacientes cuyo pronóstico es tan malo, que
los tratamientos convencionales deben cambiarse por tratamientos
alternativos más agresivos; b) grupos de pacientes de muy bajo riesgo
que luego del tratamiento loco-regional (cirugía más radioterapia)
no necesitan de tratamiento sistémico y c) cuáles serán los
pacientes beneficiados por determinado régimen terapéutico (tipo de
droga, dosis, ciclos, duración, etc.).
Incidencia y factores de riesgo
En la mujer, el carcinoma de mama representa entre el 25 y el 30%
de todos los tumores malignos14, en los países industrializados de
occidente es la forma de cáncer más frecuente y con mayor índice de
mortalidad. En la Argentina el 23,3% de las muertes por cáncer en las
mujeres corresponden a tumores de mama (Informe OPS 1980-90). El
carcinoma de mama de varón es una patología poco frecuente
representando el 1% de los tumores de mama diagnosticados15.
Actualmente, se considera que una de cada nueve mujeres manifestarán
la enfermedad a lo largo de su vida, y que uno de cada novecientos
varones serán afectados.
La incidencia de carcinoma de mama crece lentamente año tras año14,
16, 17 y los factores que influyen en este aumento de la incidencia
parecen no estar ligados al sexo18; es decir, que este incremento
está afectando tanto a varones como a mujeres. Los factores de riesgo
asociados con el desarrollo del carcinoma de mama han sido
investigados en numerosos estudios epidemiológi-cos, tanto para la
mujer como para el varón. Las Figuras 1 y 2 (confeccionadas en base a
datos de la bibliografía14, 15, 18-24 muestran una clara
superposición de los factores de riesgo que afectan a ambos sexos.
Parámetros clínicos e histopatológicos de importancia
pronóstica
La evolución clínica del carcinoma de mama de la mujer es
sumamente variable, presentando formas que progresan rápidamente y
otras de evolución lenta. En términos generales se considera que en
el varón la evolución suele ser más agresiva, aunque hay pocos
datos en comparación con la mujer3, 4, 25.
Para clasificar las mujeres con carcinomas de mama de acuerdo con el
pronóstico y con la terapia a ser aplicada, se usan de rutina una
serie de parámetros relacionados con el huésped y con el tumor
primario (Tabla 1). Para los pacientes varones con carcinoma de mama,
la bibliografía muestra cierto acuerdo en señalar al tamaño
tumoral, el compromiso ganglionar y el grado histológico como
factores de valor pronóstico6, 25-27. En dos estudios recientes4, 5
la gran mayoría de los tumores se clasificaron como GI y GII según
Scarff-Bloom-Richardson (SBR), mostrando que el grado histológico
tiende a ser menor en el varón que en la mujer. A pesar del bajo
grado histológico, que implicaría menor agresividad, un 47% de los
casos presentó metástasis en los ganglios axilares5. En la mujer hay
una correlación positiva entre el tamaño tumoral y el compromiso en
ganglios axilares28. Según nuestros resultados, el compromiso
ganglionar en el varón se correlaciona positivamente con el estadio
T, independientemente del tamaño tumoral5. Esto último podría
explicarse porque un considerable número de tumores pequeños, en
nuestro estudio, invaden la piel (estadio T4) y esto facilitaría la
diseminación a través de los linfáticos de la dermis. Otros
autores29 encuentran una asociación significativa entre la presencia
de metástasis (regional o distante) y alto grado histológico, mayor
tamaño tumoral e invasión en linfáticos intramamarios. Un 86% de
los casos evaluados por nosotros presentaron invasión tumoral en
vasos, sin discriminar entre sanguíneos y linfá-ticos, porcentaje
levemente mayor que el informado por otros autores4, 30 que sólo
informan invasión a los vasos linfáticos de la dermis.
Moléculas de valor pronóstico en mujeres con cáncer de mama
aplicadas al estudio del carcinoma de mama del varón
Con relación al valor pronóstico de moléculas marcadoras en
carcinomas de mama de varón, los trabajos publicados son pocos y sus
resultados contradictorios. Este capítulo será dividido en
secciones, de acuerdo con los principales factores de reconocido valor
pronóstico y/o predictivo para carcinomas de mama de mujer, en las
que se comentarán los resultados de los trabajos realizados con
carcinomas de mama de varón.
Receptores para estrógeno y progesterona
Está bien establecido que la determinación de las concentraciones
de los receptores para hormonas esteroideas (estrógeno y
progesterona) en carcinoma de mama de mujer brinda información
racional para establecer la modalidad terapéutica y es útil para
predecir el pronóstico31-33. En general se considera que una mayor
proporción de mujeres cuyos tumores son receptor para estrógeno
positivo (RE+) responderán al tratamiento hormonal (i.e.: el
antiestrógeno tamoxifeno) que las RE-. Sin embargo, el contenido del
RE ha mostrado ser un pronosticador imperfecto por sí solo, pero
cuando se lo complementa con la determinación del receptor para
progesterona (RP) (que es una proteína inducida por los estrógenos)
mejora significativamente su valor predictivo (Tabla 2).
En carcinomas de mama de varón también se ha investigado la
concentración de RE y RP, con la finalidad de establecer su utilidad
pronóstica y/o predictiva. La Tabla 3 resume los resultados de la
determinación de estos receptores en las principales series de
carcinomas de mama de varón. Se observa un amplio rango en el
porcentaje de pacientes con tumores positivos para el RE (48% a 87%) y
para el RP (41% a 83%) que, posiblemente, esté relacionado con: a)
diferentes metodo-logías utilizadas, b) bajo número de casos
evaluados, c) diferentes criterios para considerar los tumores
positivos-negativos (valores de cut-off que, en muchos trabajos, ni
siquiera son especificados). Cuando los estudios se realizaron por
inmunohistoquímica la falta de protocolos estandarizados (diferentes
anticuerpos primarios, fijadores, procedimientos para recuperación de
antigeni-cidad, etc.) dificulta la comparación de resultados y
justificarían el amplio rango de los valores obtenidos.
Los problemas de sensibilidad para la determinación
inmunohistoquímica del RE que presentaban las biopsias incluidas en
parafina8, 34 han sido superados con el desarrollo de nuevos
anticuerpos monoclonales generados con péptidos sintéticos
correspondientes a secuencias específicas del RE (i.e.: clon 1D5,
comercializado por DAKO; clon CC4-5, comercializado por Novocastra) y
el uso del pretratamiento con horno de microondas (MW) para recuperar
anti-genicidad. Se han obtenido buenos resultados utilizando el 1D5 y
el CC4-5 en muestras incluidas en parafina y pretratadas con MW5,
35-38. Sin embargo, aún persisten diferencias en los resultados
obtenidos usando diferentes anticuerpos. Estudios adicionales
permitirán encontrar su explicación.
En tumores de mama de mujer y de endometrio, la expresión de RP se
correlaciona con la presencia del RE39-41. Esta asociación entre el
RE y RP se observó en nuestra serie de carcinomas de mama de varón,
sin embargo un 17,5% de los casos mostró el fenotipo RE-/RP+5.
Resultados similares fueron publicados recientemente4, 7, 29. Este
alto porcentaje de RE-/RP+ difiere de los datos conocidos en carcinoma
de mama de mujer, donde el RP es raramente observado (2-5%) en tumores
RE-42-44. Un punto interesante es si las diferencias en la
conformación proteica del RE (que no sería reconocido por el
anticuerpo utilizado) pueden ser las responsables de estas variaciones
en la expresión de RP, ya que ha sido sugerido que ciertas variantes
del RE pueden actuar induciendo la expresión de genes sensibles al
estrógeno aun en ausencia de estímulo estrogénico45. Un mecanismo
similar sería el promovido por un receptor de andrógenos mutado que
ha sido descripto en varones con carcinoma de mama46, 47. Los tumores
que son RE- pero RP+ a menudo expresan altos porcentajes de variantes
del RE y han sido asociadas con el fenotipo de crecimiento resistente
al tamoxifeno45, 48. Hasta el presente no hay datos que permitan
descartar la posibilidad de una mayor expresión de variantes del RE
en los tumores de mama de varón. Otro aspecto a tener en cuenta son
los sistemas enzimáticos involucrados en la síntesis de estradiol en
el tejido mamario. Al igual que en la mujer postmenopáusica con
carcinoma de mama49, los sistemas enzimáticos que participan en la
síntesis de estradiol parecen estar potenciados en el carcinoma de
mama de varón7. Una estimulación hormonal parácrina a través de la
aromatización de los andrógenos en las células del estroma mamario
y bajas concentraciones de Re (no detectables por inmunohistoquímica)
podrían ser suficientes para promover el crecimiento tumoral y/o
sintetizar el RP.
En la mujer, la presencia del RE se asocia positivamente con la edad.
Debido a que la expresión del RP está correlacionada con la
presencia del RE, ambos receptores tienen una asociación semejante
con las variables clinicopato-lógicas; sin embargo, por razones que
aún no están claramente establecidas, la correlación del RP con la
edad es pobre o está ausente. Nuestra serie de tumores de mama de
varón, en coincidencia con otros autores29, mostró ausencia de
correlación entre el RE y edad; mientras que se observó una baja
pero significativa correlación positiva entre RP y la edad en el
momento del diagnóstico.
A diferencia de lo que ocurre en la mujer, en ninguno de los trabajos
analizados (Tabla 3) se encontró asociación entre RE o RP y
pronóstico del carcinoma de mama de varón. También llama la
atención el pronóstico adverso de los pacientes varones con
carcinoma de mama que contrasta con los altos porcentajes de tumores
positivos para RE y/o RP.
Indice de proliferación celular
Desde mucho tiempo atrás se sabe que aquellos tumores con alto
número de mitosis poseen mayor agresividad. Para alcanzar una precisa
evaluación de las células en división se han desarrollado
diferentes métodos para cuantificar el índice de proliferación de
los tumores8, 50. Dentro de estos métodos, el uso de anticuerpos
mono-clonales contra antígenos relacionados con el ciclo de división
celular ha permitido una fácil, rápida y precisa evaluación de las
células en proliferación. Por ello, este procedimiento ha adquirido
una amplia difusión.
En términos generales, los epitopes de antígenos expresados por
células en proliferación e identificados por los anticuerpos
monoclonales son muy lábiles, puesto que no son bien preservados
luego del procesado de rutina y la inclusión en parafina. Dos hechos
han provocado una revolución en la aplicación clínica de la
determinación por inmunohistoquímica de la actividad proliferativa
de los tumores: a) el uso del pretratamiento con MW en muestras
incluidas en parafina51, 52 y b) el desarrollo de un anticuerpo,
denominado MIB-1, que reconoce un epitope de la molécula del Ki-67 y
que es efectivo en biopsias incluidas en parafina53. El pretratamiento
con MW permitió solucionar los efectos de la sobrefijación que
afectan a la molécula del PCNA54, 55, independientemente del
procesado que hayan recibido las muestras51. El pretratamiento con MW
también posibilita realizar inmunomarcaciones confiables usando
MIB-1, puesto que el epitope reconocido por este anticuerpo siempre es
enmascarado por los fijadores aldehídicos56.
Los resultados sobre la utilidad clínica del PCNA en mujeres con
carcinoma de mama son contradictorios; hay trabajos que apoyan su
utilidad57-59 mientras otros la rechazan60-62. Estas diferencias
pueden explicarse por el uso de distintos clones de anticuerpos,
procesado de las biopsias y procedimientos metodológicos para la
evaluación del PCNA51, 63, 64. La gran cantidad de trabajos
publicados usando MIB-1 en los últimos dos años y las pruebas
clínicas previas con el Ki-67 (evaluado en muestras de tejido
congelado), han permitido concluir que el MIB-1 es un buen indicador
de proliferación celular en biopsias en parafina de carcinomas de
mama de mujer65-69. Nuestra experiencia con la inmunomarcación de
Ki-67 usando el MIB-1 en carcinomas de varón indica que el procesado
de las muestras es un factor importante para la obtención de
resultados confiables69.
La baja incidencia de casos de carcinomas de mama de varón dificulta
la realización de estudios prospectivos y vuelve imprescindible la
optimi-zación del dosaje de marcadores de proliferación celular en
material de archivo. Diferentes grupos han investigado la utilidad
clínica de la determinación del contenido de ADN, la ploidía, el
porcentaje de células en fase S, y la evaluación inmunohistoquímica
de proteínas relacionadas con la división celular, en carcinomas de
mama de varón. Tanto Gatusso et al.70 como Hatschek et al.27
concluyeron que el contenido de ADN y la fase S carecen de valor
pronóstico en el carcinoma de mama de varón. Por su parte Pich et
al.6 encontraron una correlación negativa entre la actividad
proliferativa del tumor versus la sobrevida. Mani et al.71 presentaron
resultados preliminares estableciendo el valor pronóstico de la
ploidía. Las discrepancias en los resultados indican la necesidad de
profundizar estas investigaciones. En un estudio preliminar observamos
una buena correlación entre la expresión de PCNA y de Ki-67 con el
conteo de las figuras mitóticas72. También hubo una significativa
correlación entre el alto porcentaje de células que expresaron PCNA
en aquellos carcinomas de varones que eran RE+/Rp+, mientras que los
tumores RE-/RP- mostraron un bajo índice de proliferación72.
Estudios in vitro muestran que los estrógenos estimulan la
proliferación celular tanto en tejido mamario normal como
neoplásico33. La acción de los estrógenos es mediada por sus
receptores que actúan como factores de transcripción uniéndose al
DNA y promoviendo la expresión de genes73. El rol de la progesterona
sobre la proliferación celular continúa siendo controvertido,
pudiendo actuar estimulando o inhibiendo el crecimiento de células
mamaria normales o tumorales. Cuando se correlaciona la expresión de
RE o RP con marcadores de proliferación celular en muestras de
carcinoma de mama de mujer los resultados, en general, difieren de los
estudios in vitro; encontrándose una relación inversa entre ambos
parámetros74, 75. En un trabajo reciente Fanelli et al.35 analizaron
la expresión de los receptores y marcadores de proliferación a nivel
celular, observando que hay correlación entre la expresión de RE con
alta proliferación en un elevado porcentaje de tumores. Esta
asociación también se observó, pero en menor proporción, entre RP
y proliferación celular. En carcinoma de mama de varón sólo Pich et
al.6 estudiaron el índice de proliferación en relación a la
expresión de receptores hormonales y no encontraron ninguna
asociación entre actividad proliferativa y expresión de receptores.
En nuestro estudio observamos una marcada tendencia hacia una mayor
actividad proliferativa en los tumores RE+, sugiriendo que los
estrógenos serían los principales responsables de la proliferación
celular en el carcinoma de mama de varón72. La expresión de RE, que
en el varón parece no correlacionarse con buen pronóstico, podría
estar mediando la acción proliferativa de los estrógenos. También
encontramos que el porcentaje de células en proliferación mostró
una tendencia a ser mayor en los tumores RP+. No podemos descartar la
posibilidad de que la progesterona pueda estar induciendo
proliferación celular; sin embargo, la correlación positiva entre RE
y RP hace suponer que podría ser el estrógeno el responsable de
promover tanto la proliferación celular como la síntesis del RP.
Proteína hsp27 (proteína inducida por stress/shock térmico)
La proteína hsp27 (al igual que el RP, proteína S2 y catepsina D)
es otra proteína asociada al RE cuya síntesis estaría regulada o
mediada por los estrógenos40, 76. Posteriormente se demostró que
pertenece al grupo de proteínas inducidas por el stress y el shock
térmico (heat shock/stress response proteins)40. La presencia de
hsp27 reflejaría la existencia de una vía del RE funcionalmente
activa. La expresión de hsp27 en el tumor mamario de mujer, está
directamente correlacionada con la presencia del RE, aunque existen
tumores que siendo RE+ no expresan la hsp2776, 77. En carcinomas
mamarios de mujer entre el 40%78 al 70%79 expresan la hsp27.
Teniendo en cuenta que la hsp27 se expresa en tejidos
hormono-sensibles y en tumores derivados de éstos, una serie de
estudios clínicos investigó su posible utilidad como marcador de
hormonodependencia. Además de estudiar la utilidad de la hsp27 como
factor predictivo de respuesta a la hormonoterapia, diferentes grupos
investigan su posible valor pronóstico. Los datos muestran que la
hsp27 es un controvertido indicador de hormonodependencia40 y estas
controversias también se mantienen a la hora de establecer su valor
pronósti- co78-82.
En carcinomas de mama de varón estudiamos la expresión
inmunohistoquímica de hsp27 junto con la de RE y RP5, 83, este
método permitió evaluar la localización precisa de los marcadores
en el tejido. Esto fue particularmente importante para analizar la
distribución de las células positivas para hsp27, RE y RP en cortes
consecutivos de parafina, ya que las áreas negativas para RE fueron
-frecuentemente- positivas para RP y/o hsp27. Todos los carcinomas de
mama de varón expresaron hsp27, sin embargo sólo 59% de éstos
fueron RE+. Esta falta de asociación entre la expresión del RE y
hsp27 observada en varones difiere de los resultados publicados para
car-cinomas de mama de mujer77, 79, 81. Los casos de carcinomas de
mama de varón que fueron RE- y positivos para RP y/o hsp27,
presumiblemente representen expresión de RP y hsp27 que no es
regulada por los estrógenos, sugiriendo un diferente mecanismo de
regulación hormonal o una expresión constitutiva (no regulada)40.
Algunas de las posibles explicaciones a este elevado porcentaje de
expresión de hsp27 y RP en tumores de mama de varón ya fueron
analizadas en la sección «Receptores para estrógeno y
progesterona» de este artículo.
En carcinomas de mama de mujeres la presencia del RE, RP y hsp27 está
asociada con características histológicas que sugieren un
pronóstico favorable. Los tumores que son positivos para RE, RP y/o
hsp27 tienden a ser histológi-camente bien diferenciados43, 44, 78,
82. Esta asociación no fue observada en nuestra serie de varones con
carcinomas de mama, ni cuando se utilizó el sistema SBR ni con el
MSBR (SBR modificado)5.
Catepsina D
La catepsina D es una proteasa lisosomal cuya vía principal de
síntesis es regulada por los estrógenos84 y que en forma alternativa
puede expresarse constitutivamente (no regulada). Sus funciones son
variadas, actúa como factor de crecimiento uniéndose al receptor del
factor de crecimiento II de la insulina (Rc-IGF-II) promoviendo la
división celular; también parece facilitar el proceso de invasión
tumoral por su acción degradadora de la matriz extracelular y de las
membranas basales84, 85. Usando el método inmunorradiométrico y
midiendo diferentes variantes moleculares de la catepsina D, en varios
trabajos se encontró que altos niveles de catepsina D en tumor de
mama de mujer están asociados con mal pronóstico86. Sin embargo,
cuando se utilizó inmunohistoquímica que permite visualizar la
expresión de catepsina D en los diferentes tipos celulares los
resultados fueron sorprendentes; cuando la alta expresión estaba
localizada en las células epiteliales del carcinoma había alta
correlación con marcadores de buen pronóstico, mientras que si la
mayor concentración estaba localizada en las células del estroma
mamario (i.e.: macrófagos) el pronóstico era adverso87. Este último
trabajo podría explicar parte de las contradicciones surgidas de los
estudios clínicos cuando se usan diferentes metodologías para medir
la catepsina D88.
La expresión en carcinomas de mama de varón fue estudiada por
inmunohistoquímica encontrando 13 de los 21 casos estudiados
positivos para catepsina D89. No se observó correlación entre la
expresión de RE y catepsina D. Tres casos que fueron RE- fueron
positivos para catepsina D, evidenciando una posible expresión
constitutiva no regulada por estrógenos. Semejante a lo que ocurre
con la mujer, en cáncer de mama de varón no se ha establecido
claramente si la expresión de catepsina D tiene valor pronóstico.
Para poder usar la catepsina D como factor pronóstico en la clínica,
tanto para mujeres como varones con carcinomas de mama, será
necesario establecer previamente la metodología y los valores de
cut-off recomendados.
Proteína S2
La pS2 es una proteína de tamaño pequeño secretada a partir de
las células tumorales de mama. Se desconoce su función, pero posee
una alta homología con péptidos pequeños que actúan como factores
de crecimiento90. El 50% de los carcinomas de mama de mujer expresan
pS2 siendo la mayoría de estos tumores positivos para RE, pero sin
asociarse con el RP91. La pS2 es una proteína inducida por los
estrógenos, su expresión predice respuesta a la hormonoterapia y una
sobrevida prolongada en mujeres con cáncer de mama90, 91.
Kardas et al.92 en un análisis retrospectivo mostraron que el 70% de
los carcinomas de mama de varón expresaron pS2 (38 casos). Esta
expresión de pS2 no se correlacionó con mayor sobrevida de los
pacientes ni con la expresión de RP. Esa mayor incidencia de tumores
del varón positivos para pS2 podría indicar la activación
constitutiva de la variante mutada del RE (con borramiento del exón
5) asociada con resistencia al tamoxifeno45. Esto último podría
apoyar el pronóstico más agresivo del carcinoma de mama del varón
versus el de la mujer.
Factores de crecimiento
Se postula que la sobreexpresión del receptor para el factor de
crecimiento epidérmico (RcEGF) estaría relacionado con una mayor
agresividad de los carcinomas de mama de mujer13. La presencia del
RcEGF fue investigada en muestras de carcinomas de mama de varones.
Fox et al.93 encontraron que un 76% de los tumores eran positivos,
mientras que Robertson et al.94 describieron resultados positivos en
el 59% de los casos estudiados. Fox et al.93 especulan que la alta
expresión del RcEGF podría ser la causa del pronóstico adverso que,
en general, presentan los varones con carcinoma de mama. A diferencia
de lo que ocurre en la mujer no se encontró correlación entre la
expresión del RE y RcEGF93.
Oncogen HER-2/neu
La amplificación y sobreexpresión del oncogen HER-2/neu se
correlaciona con recurrencia temprana y menor sobrevida en mujeres con
cáncer de mama; más recientemente también se la asocia con
resistencia farmacológica13. La evaluación de la amplificación y
sobreexpresión de este oncogen en tumores de mama de varón ha dado
resultados altamente contradictorios. Hay autores que encontraron
ausencia de expresión del oncogen HER-2/neu95, mientras otros
investigadores describen una baja (17%)96 o intermedia (40%)4, 94
expresión. Por su parte Blin et al.97 describen sobreexpresión en
27/30 (90%) tumores estudiados. Hasta el momento no hay ninguna
explicación para estas discrepancias, y sólo Joshi et al.4 sugieren
su valor como factor pronóstico adverso.
Oncoproteína p53
Los genes supresores de tumores o antion-cogenes normalmente
regulan la división y diferenciación celular cumpliendo, por lo
tanto, una función fundamental evitando la tumorogénesis en las
células normales. Las alteraciones de estos genes producen una
pérdida de esta función bloqueadora del efecto tumorogénico y,
entonces, se facilita el desarrollo del cáncer. Una de las
alteraciones más comunes en tumores humanos, de este grupo de genes
supresores de tumores, es la expresión de la proteína mutada del
oncogen p53 la que se asocia con variables de mal pronóstico12.
La mayoría de las publicaciones concluyen que la mutación del p53 es
un factor pronóstico independiente en carcinomas invasivos de mama de
mujer12. En carcinomas de mama de varón la evaluación
inmunohistoquímica de la proteína mutada de p53 ha dado resultados
dispares; mostrando positividad en rangos desde 0% hasta el 53% de los
casos4, 98. Cuando se estudiaron las alteraciones a nivel del gen
amplificado por PCR (polymerase chain reaction) y se analizaron
individualmente los exones por SSCP (single strand conformation
polymorphism) la incidencia de pacientes con mutaciones del p53 fue
del 41,4%, mientras que al estudiar la expresión de proteína mutada
en las mismas muestras por inmunohistoquímica sólo el 5,5% fue
positivo. Los pacientes con alteraciones genéticas del p53 (usando
PCR-SSCP en ADN extraído del tumor) mostraron una sobrevida menor,
pero esta diferencia no alcanzó a ser estadísticamente
significativa98.
Conclusión
El análisis comparativo del pronóstico entre los tumores de mama
del varón y de la mujer es un tema controvertido3, 92, 99, 100,
aunque varios autores señalan un peor pronóstico en varones que en
mujeres2, 4, 25, 101. A pesar que los carcinomas de mama en varones
son más frecuentemente RE+ y de bajo grado histológico hay una alta
incidencia de ganglios linfáticos comprometidos y estadios iniciales
avanzados102.
El pronóstico adverso del carcinoma de mama en el varón podría
depender de: a) diagnóstico tardío, b) diseminación facilitada por
aspectos anatómicos, c) alta expresión de hsp27 (en nuestro estudio
todos los carcinomas fueron hsp27+) proteína que podría estar
relacionada con el comportamiento metastásico81, 103 y d) alta
expresión de RE y RP (Tabla 3) que en lugar de asociarse con buen
pronóstico se correlaciona con una mayor actividad proliferativa del
tumor72. Otra posible explicación (que no excluye las hipótesis
anterio- res) estaría dada por las estrategias terapéuticas
se-leccionadas que siguen las recomendaciones gene- rales utilizadas
para mujeres con carcinoma de ma- ma1-3.
Nuestros datos y muchos de los resultados comentados en esta revisión
apoyan el hecho de que el carcinoma de mama de la mujer y el de varón
serían tumores biológicamente diferentes. Una simple y directa
analogía entre ambos, con relación al régimen terapéutico basado
en la presencia del RE y de las proteínas reguladas por RE, no se
justificaría teniendo en cuenta los datos presentados y discutidos en
este trabajo, enfa-tizando la necesidad de futuras investigaciones
para aclarar estos aspectos.
Como conclusión general de los trabajos que investigaron marcadores
moleculares para establecer factores pronósticos y/o predictivos en
cáncer de mama de varón, podemos decir que los resultados son
altamente contradictorios y que no se pueden extraer conclusiones
sobre la utilidad de alguno de estos factores. Del análisis
comparativo entre el carcinoma de mama de varón versus carcinoma de
mujer, surge que los resultados presentados apoyan más la tesis de
que son patologías biológicamente diferentes. El carcinoma de mama
de varón puede requerir una diferente conducta terapéutica y
diferentes indicadores pronósticos, o al menos, diferentes valores de
cut-off o sistemas de valoración para los mismos marcadores
biológicos usados en la mujer. Serán necesarios estudios futuros
para aclarar las contradicciones observadas y poder aconsejar el uso
de alguno de estos factores para poder seleccionar, en la práctica
clínica, grupos de pacientes varones con riesgo diferente.
Agradecimientos: Este trabajo es parte de la Tesis Doctoral de uno de
los autores (MMT). Agradecemos a quienes de diferente manera
posibilitaron la realización de los estudios comentados aquí: Drs.
Julio Piva, Raúl Giardina, Juan Romero Acuña, Luis Romero Acuña y
Mario Langhi (Santa Fe), Doris T. danni y Juan C. Block (Paraná).
Parte de los resultados comentados en esta revisión fueron
subsidiados con fondos del CONICET, Fundación Alberto J. Roemmers y
Universidad Nacional del Litoral (CAI+D 530-0-PE-290).
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Fig. 1.- Esquema de las posibles relaciones entre cáncer de mama
de mujer y factores de riesgo.
Fig. 2.- Esquema de las posibles relaciones entre cáncer de mama de
varón y factores de riesgo.
TABLA 1.- Parámetros pronósticos tradicionales en carcinoma de
mama en la mujer
Factores del huésped Factores del tumor
edad tamaño
estadio de menopausia grado
respuesta inflamatoria invasión vascular
enfermedad adyacente in situ compromiso ganglionar
receptores hormonales
Tomado de: Porter-Jordan & Lippman88.
TABLA 2.- Respuesta a la terapia endocrina en relación al
contenido de receptores para estrógeno (RE) y progesterona (RP) en
mujeres con carcinoma de mama
Contenido de Respuesta
receptores hormonales terapia endocrina
RE RP (%)
Negativo Negativo 9-11
Positivo Negativo 27-32
Negativo Positivo 42-46
Positivo Positivo 68-77
Tomado de: Osborne et al.32 y Osborne31
TABLA 3.- Determinación de receptores de estrógeno (RE) y de
progesterona (RP) en las principales series de carcinomas de mama en
el varón
Tumores RE+ Tumores RP+ Método (Cut-off) Referencia
% (n/N) % (n/N)
Ligando-receptor
85 (19/22) 62 (5/8) Dif. métodos separación Everson et al.104
(> 10 fmol/mg prot)
83 (10/12) - 3He2-Columna sephadex G25 Friedman et al.105
(> 25 fmol/mg prot)
50 (2/4) - Carbón dextrán (> 10 fmol/mg prot) Kraybill et al.106
62 (13/21) - Carbón dextrán - IHQ Dawson et al. 96
86 (18/21) - IHQ. Formol-parafina, pronasa Fox et al.93
(> 25% células +)
- 60 (18/30) IHQ. Etanol-parafina Kardás et al.92
(> 5% células +)
62 (25/40) 75 (30/40) IHQ. Parafina Robertson et al.94
87 (124/143) 76 (106/139) Carbón dextrán Stalberg et al.29
48 (13/27) 41 (11/27) IHQ. RE prot K, DNAasa Pich et al.6
(> 10% células +)
80 (47/59) 54 (32/59) Carbón dextrán Salvadori et al.25
79 (83/105) 77 (81/105) ? Cutuli et al.26
76 (19/25) 83 (19/22) IHQ-MW Joshi et al.4
60 (9/15) 67 (10/15) IHQ-MW Sasano et al.7
59 (9/16) 69 (11/16) IHQ-MW Muñoz de Toro & Luque5
IHQ: Inmunohistoquímica. MW: horno de microondas
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