Basilio A. Kotsias
Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

Los hechos narrados por Shakespeare en su tragedia Hamlet son estos: el rey Hamlet de Dinamarca muere súbitamente y su hermano Claudio en pocas semanas ha desposado a la viuda, su cuñada, la reina Gertrudis. Una mordedura de serpiente es la causa de su muerte, de acuerdo a la explicación oficial. El espectro del rey aparece ante su hijo, el indeciso príncipe Hamlet y le relata que su propio hermano, ahora convertido en padrastro de Hamlet, violando su dominio y sueño lo ha asesinado, vertiéndole en el oído el contenido de una ampolla con zumo de beleño (Acto I, escena 5). Hamlet recibe un mandato claro y sagrado: vengar a su padre, e inicia la némesis que concluirá con la muerte de los principales protagonistas de la obra. Por el momento estos son los sucesos de la tragedia que nos interesan para este asunto. Aunque la forma de envenenamiento no haya recibido la atención de críticos o en las versiones filmadas de la obra, podemos afirmar que su autor eligió un modo singular de hacerlo y éste es el fundamento de nuestra nota. ¿El veneno extraído de una planta narcótica, de hojas vellosas y olor desagradable, con flores amarillas por encima y púrpura por debajo pudo ser el responsable de la muerte del rey Hamlet? Si se acepta que el preparado de beleño fuese de buena calidad ¿pudo ser efectiva la vía elegida por el fratricida? Retomemos por un momento el Hamlet. En la famosa escena de la representación teatral del asesinato, el atormentado príncipe la había planeado, (Acto III, escena 2) uno de los actores se refiere al veneno utilizado como «una fétida mixtura de hierbas»*.
Explicamos un poco más diciendo que el beleño (henbane o hebona en inglés**) se extrae de las semillas y hojas de plantas de la familia de las Solanáceas (entre ellas Hyosciamus niger y Scopolia carniolica) nativas de Europa, Asia y Africa que tienen como principios activos a la escopolamina o hioscina (Esc en el gráfico), y la hiosciamina, muy similar a la primera, alcaloides sin función conocida en las plantas que los contienen. De otras solanáceas se extrae nuestra conocida atropina. La escopolamina es una droga anticolinérgica que bloquea en forma competitiva e inespecífica los receptores muscarínicos localizados en el sistema nervioso central, corazón, intestino y otros tejidos. Su absorción por la piel es limitada aunque un preparado de la misma se utiliza en previsión de los vértigos por movimiento en forma de un parche colocado sobre la piel de la zona mastoidea. La relativa facilidad de la escopolamina para atravesar la barrera hemato-encefálica permite que los efectos sobre el sistema nervioso central sean más importantes que los de otras drogas anticolinérgicas y es así que además de su empleo en la inhibición de la función parasimpática, es utilizada en los estudios experimentales de memoria por sus efectos adversos sobre esta función1. Su vida media en plasma es de 3 horas y las dosis tóxicas (5-10 mg) van acompañadas de pulso rápido y débil, parálisis del iris y visión borrosa, piel seca, caliente y rubicunda, peristalsis intestinal y micción disminuidas, ataxia, alucinaciones y eventualmente coma y muerte2.
Las acciones analgésicas y anestésicas del beleño, aislado o en combinación con el opio y el estramonio se conocen desde hace siglos3, 4. Dioscórides (siglo I DC) que supo ser cirujano en el ejército de Nerón lo incluye en su obra sobre el poder medicinal y mortífero de las plantas, tratado que gozó de mucha fama, aludido por Cervantes en Don Quijote (I, 18). Fue empleado además para la inducción del sueño y para mitigar el tormento en la castración de seres humanos en China. Para no fatigar al lector, sólo agregamos que forma parte de la bebida con que el príncipe Segismundo es narcotizado por Basilio, su padre, en La vida es sueño de Calderón de La Barca (jornada segunda).
Avancemos con algunos detalles. Los receptores muscarínicos, la muscarina, un alcaloide presente en ciertos hongos los activa, son clasificados en 5 subtipos (M1-M5). El receptor es una macromolécula constituida por una cadena peptídica que abarca todo el espesor de la membrana con segmentos (dominios) transmembranales y otros extra e intracelulares, comprendiendo el sitio de unión a la Ach y el canal asociado. Aquí conviene aclarar la diferencia entre receptores nicotínicos y muscarínicos. En los nicotínicos, la unión de la Ach con el receptor directamente activa el canal al modificar la posición de las subunidades proteicas que lo forman (acción alostérica). Ahora bien, en los receptores muscarínicos como el que contiene el canal de K+ del nódulo sinusal, la unión de la Ach con el sitio específico en el receptor activa una de las proteínas G, moléculas transductoras y amplificadoras de señales originadas en receptores, permitiendo la apertura del canal. Tres cadenas, a, b y g forman la proteína G y a esto se agrega una molécula de difosfato de guanosina (GDP) unida a la cadena a y todo el complejo adosado al lado citoplasmático de la membrana celular. Intentaremos resumir los cambios que suceden al unirse la Ach con el receptor. Una vez activada la proteína G, se libera el GDP y éste es reemplazado por la forma trifosfato del mismo (GTP) y los dos conjuntos, a y b-g son liberados del complejo. Aquí distinguimos la acción directa de estos conjuntos sobre el canal como en el ejemplo del canal de K+ del nódulo sinusal5, o el inicio de una cascada metabólica de segundos mensajeros que promoverán la apertura o cierre de los distintos canales. Los M1, M3 y M5, se asocian a un incremento en la producción de inositol trifosfato (IP3) en tanto que los M2 y los M4 disminuyen los niveles de AMPc por una inhibición de la adenilatociclasa6, 7. Ahora podemos explicar la acción bradicardizante del nervio vago. Las fibras nerviosas que lo constituyen liberan Ach que actúa sobre el canal de K+ del nódulo sinusal, posibilitando la salida de iones K+ a favor de su gradiente electroquímico y la célula se hiperpolariza, contribuyendo a disminuir la frecuencia de generación de potenciales de acción. Por el contrario, la escopolamina, bloqueando la acción del neurotransmisor lleva a una taquicardia.
Dos hechos pueden ser tomados a favor de la verosimilitud de lo escrito por Shakespeare. Primero, la piel del conducto está rígidamente pegada al hueso y cartílago subyacente y es muy vulnerable al daño mecánico, el rascado por ejemplo; puede inflamarse y los vasos dilatados o neoformados por la inflamación lo hacen más apto para la absorción de drogas. La membrana del tímpano, poco vascularizada, está cubierta como el conducto auditivo externo, por piel, reducida allí a una fina capa de epidermis y ésta es poco adecuada para una rápida absorción de drogas. Por otra parte la membrana del tímpano puede perforarse y el oído medio, vascularizado, está conectado con la faringe por la trompa de Eustaquio. En segundo lugar, la concentración plasmática efectiva de la escopolamina es extremadamente baja: 40 billonésimas de gramo por mililitro (40 pg/ml) son necesarios para sus efectos terapéuticos y hasta hace unos años, medio mg de la misma eran inyectados en la preanestesia2. La ampolla con beleño que Claudio vació en el oído de Hamlet bien podría tener una concentración de escopolamina suficientemente alta como para cumplir con su letal misión.
Caben otras explicaciones para el crimen en cuestión como un reflejo por estimulación vestibular con consecuencias en centros nerviosos asociados a funciones autonómicas o una eventual perforación en el tímpano del rey traicionado con la que el veneno habría llegado a la faringe y haber sido ingerido por el occiso. Algo similar ocurre con las intoxicaciones por atropina contenida en colirios, debidas al pasaje por el conducto lagrimal de la droga hacia la nariz y su posterior deglución2. Nos preguntamos si el rey Hamlet padecía de problemas otológicos y si esto habría llegado a oídos del ambicioso Claudio. Tal vez esto impulsó a «esa bestia adúltera e incestuosa» a penetrar en el jardín durante la apacible siesta para verter el fatal destilado de beleño en el oído de su hermano, privándolo de ese modo «de su reino, corona y reina». El líquido, colmando los 2.5 cm3 de capacidad del conducto auditivo externo, ¿habría despertado al rey? Nada de esto nos dice el autor y es más seguro no avanzar en este tema ni sobre la primera alternativa. Sin mayores razones, tampoco atendemos a la comparación del veneno con el azogue que «corta y cuaja la sangre sana y clara» ni el significado de las costras que cubren el cuerpo del difundo rey. Finalmente queda la posibilidad que todo lo relatado por la aparición fantasmal en la explanada del castillo de Helsingoer fuese producto de la fantasía de Shakespeare, al igual que la muerte del melancólico Príncipe herido con la espada envenenada –¿con qué veneno?– que empuña Laertes. De ser así, nuestra interpretación se convertiría en pura ficción.

Bibliografía

1. Ohno M, Watanabe S. Blockade of 5-HT1A receptors compensates loss of hippocampal cholinergic neuro-transmission involved in working memory of rats. Brain Res 1996; 736: 180-8.
2. Goodman and Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a edición, New York: Pergamon Press, 1990.
3. Buzzo A. Tixocología. 3a edición. Buenos Aires: López y Etchegoyen 1946; p 661.
4. Diccionario Enciclopédico Hispano-Americano. Barcelona: Montaner y Simón, 1923.
5. Schreibmayer W, Dessauer CW, Vorobiov D, Gilman AG, Lester HA, Davidson N, Dascal N. Inhibition of an inwardly rectifying K+ channel by G-protein a-subunits. Nature 1996; 380: 624-7.
6. Tucek S, Proška J. Allosteric modulation of muscarinic acetylcholine receptors. Trends in Pharmacological Sciences 1995; 16: 205-12.
7. Jerusalinsky D, Harvey AL. Toxins from mamba venoms: small proteins with selectivities for different subtypes of muscarinic acetylcholine receptors. Trends in Pharma-cological Sciences 1994; 15: 424-30.

El autor agradece la valiosa colaboración de Susie Kestner y la de los Dres. Juan A. Barcat y Leonardo O. Aiello.

* En 1538, Francisco María I, Duque de Urbino, fue asesinado en Pésaro. El crimen fue atribuido a un Luigi Gonzaga, quien habría sobornado al barbero y cirujano del noble para que le introduciese veneno (cuál?) en su oído. Shakespeare posiblemente estaba al tanto de este episodio y lo utilizó en la mencionada escena de la representación teatral (teatro dentro del teatro) de su Hamlet. En el tercer acto, los actores representan «El asesinato de Gonzago», obra en la que se encuentra permutado el nombre, ligeramente alterado, del asesino por el de la víctima (Narrative and dramatic sources of Shakespeare, Vol. 7. Edit: G. Bullough, Columbia Univ., NY, 1973). Marlowe, en su Eduardo II( Acto V, escena 4), también se refiere a esta forma de envenenamiento, aunque utilizando polvos venenosos que son introducidos en el oído con la ayuda de una pluma.
** Beleño quizás derive de la palabra anglosajona belene, con que también se conocía a la planta y que hace referencias a sus flores con forma de campana (bell). El hecho de ser considerado mortal (bane en inglés) para las aves de corral (hen) sería el origen de la palabra henbane (M. Grieve, A modern herbal, Barnes and Noble, NY, 1995).