Carlos G. Del Bosco
Laboratorio de metabolismo del oxígeno, Hospital de Clínicas José de San Martín, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

El problema es antiguo, la sepsis (del griego sêpsis: podredumbre) acompaña al hombre desde sus orígenes. En nuestros días, la sepsis y el shock séptico son las más importantes causas de mortalidad postoperatoria y en unidades de cuidado crítico no coronarias. A pesar de notables avances en el conocimiento de su fisiopatología y en el sostén vital, su mortalidad no ha disminuido en la última década. Su incidencia tiende a aumentar en relación con el incremento de pacientes inmu-nocomprometidos, el uso más frecuente de procedimientos invasivos, la mayor frecuencia de infecciones por gérmenes resistentes a los antibióticos y el aumento de los pacientes con edades extremas. Históricamente ha existido confusión en la nomenclatura utilizada para definir los diferentes grados de severidad de las infecciones. En 1992, el American College of Chest Physicians y la Society of Critical Care Medicine acordaron definiciones aplicables a enfermos en diferentes estadios1. La nueva nomenclatura diferencia: infección, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), sepsis severa, shock séptico y disfunción orgánica múltiple (MODS). En 1985, se propone como mecanismo patogénico la respuesta inflamatoria sistémica descontrolada2 y en 1992, se disponen de evidencias confirmatorias de esta hipótesis3.
Más recientemente, el reconocimiento de la expresión exagerada de mediadores pro y antiinflamatorios, conforma la teoría de la sepsis como consecuencia de la disregulación del proceso inflamatorio ante un insulto bacteriano, viral, micótico o parasitario4. La mitad de los casos son causados por bacilos Gram negativos y la mortalidad global es del 35% y en el shock séptico del 46%. Múltiples fragmentos bacterianos, incluyendo endotoxinas de los Gram negativos y superantígenos de los Gram positivos, pueden iniciar la cascada proinflamatoria generando la liberación de mediadores que originan infiltración neutrófila, daño microvascular, activación de la coagulación y fibrinólisis y lesión celular. Los lipopolisacáridos bacterianos (LPS) interactúan con proteínas de unión de 55 kD, sintetizadas principalmente por el hígado, que pueden transferir el LPS a CD14 de membrana (CD 14m), CD14 solubles (CD14s) o a lipoproteínas de alta densidad (HDL). La unión LPS/CD14m resulta en activación celular (monocitos, macrófagos) y liberación de citoquinas. El complejo LPS/CD14s permite la unión a células sin receptor (endoteliales) y su activación. La unión a HDL lleva a la inactivación del LPS que también puede ser neutralizado por una proteína de 57 kD presente en los gránulos azurófilos de los neutrófilos (bactericidal permeability-increasing protein)5, 6. Los mediadores liberados por las células activadas originan la respuesta inflamatoria secuencial a la infección. Los mediadores primarios son el TNFa y las interleuquinas 1 (IL-1), 6 (IL-6) y 8 (IL-8). Estos a su vez estimulan la liberación de mediadores secundarios: prostaglandina E2, tromboxano A2, factor de activación plaquetario, bradiquinina, angiotensina, histamina, serotonina, óxido nítrico (NO) y productos derivados del complemento. El SIRS (systemic inflammatory response syndrome) puede ser entendido como la expresión clínica de un proceso continuo que intenta mantener la respuesta inflamatoria bajo control7. El descontrol implica una reacción sistémica masiva y sus consecuencias clínicas son el shock séptico y el MODS. El proceso antiinflamatorio moderador se vincula con IL-4, IL-10, IL-13, antagonistas del receptor de IL-1 y receptores solubles del TNF alfa I y II que actúan por inhibición competitiva del TNFa y de la IL-1b circulantes8. Ocasionalmente la reacción compensadora es excesiva y genera un estado de inmunosupresión o «anergia inducida por estímulo inflamatorio», que explica el incremento de la susceptibilidad a nuevos inóculos y el alto riesgo de infección en quemaduras, hemorragias y trauma. Este fenómeno se vincula con los mediadores antiinflamatorios antes mencionados y con la disfunción del factor nuclear kB, cuya fracción activa es normalmente estimulante de la síntesis de citoquinas proinflamatorias9.
En la evolución del proceso séptico la mortalidad aumenta cuando se expresa deterioro cardiovascular. Dos mecanismos desencadenan el shock séptico: injuria microvascular generalizada y depresión miocárdica. En condiciones de hidratación adecuadas el déficit de O2 está presente a pesar de niveles de transporte y consumo de O2 normales o supranormales, situación sugerente de deterioro de la extracción periférica, de trastornos distributivos del flujo y de disfunción mitocondrial10, 11. La sintetasa del NO inducible es activada por IL-1 y TNF y la vasodilatación contribuye fuertemente a la hipotensión. La sobreexpresión de endotelina 1 genera vasoconstricción e isquemia esplácnica y sus secuelas de endotoxemia endógena y traslocación bacteriana. No obstante el gasto cardíaco elevado hay depresión miocárdica y la fracción de eyección está deprimida. En etapas avanzadas el volumen minuto disminuye a pesar del uso de inotrópicos y el transporte de O2 es críticamente inadecuado a las demandas periféricas. En los sobrevivientes hay incremento de la compliance y del volumen de fin de diástole, que compensan el deterioro de la contractilidad y mantienen elevados el volumen sistólico y el gasto. En los no sobrevivientes, es evidente la disfunción diastólica con falta de dilatación compensadora, además del deterioro de la contractilidad y que la disminución del volumen sistólico por llenado inadecuado tiene tanta importancia como la caída de la contractilidad. La gran disminución de la resistencia periférica por vasoplejía, hace que algunos no sobrevivientes presenten fracciones de eyección mayores que los sobrevivientes12, 13. La disfunción miocárdica se vincula con el TNF y la IL-1 que activan leucocitos, células endoteliales y miocitos. Es probable que el NO liberado por el endotelio y el miocardio genere un efecto depresor. Los leucocitos activados son retenidos en la microcirculación y se origina daño por radicales libres y alteraciones del flujo con hipoxia en parches14, 15. Las alteraciones leucocitarias no son sólo un fenómeno cardíaco, sino que se expresan en forma sistémica y se les atribuye responsabilidad en los fallos orgánicos16, 17.
Las disfunciones leucocitarias son importantes y en ocasiones paradojales: leucopenia o leucocitosis, activación o depresión. La neutropenia inicial de la endotoxemia experimental es el resultado del secuestro leucocitario en un proceso regulado por tres familias de moléculas de adhesión: inmunoglobulinas (ICAM-1, ICAM-2), integrinas y selectinas y en el MODS es evidente la depresión del estallido respiratorio, de la producción de superóxido y de la liberación de NO18. Probablemente este balance todavía poco conocido entre fenómenos pro y antiinflamatorios defina el pronóstico de los pacientes sépticos y los enigmas que el proceso oculta expliquen los fracasos terapéuticos de la última década.

Bibliografía

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