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b TALASEMIA MAYOR EN LA
ARGENTINA Se realizó el análisis de los pacientes con b talasemia mayor atendidos en el Hospital Juan P. Garrahan para determinar las características de esta población. Desde agosto de 1987 a julio de 2000 fueron admitidos 45 pacientes (27 varones-18 mujeres). Las mutaciones más frecuentes del gen b fueron: C-39 (30.7%); IVS- I nt 110 (20%); IVS-I nt 6 (13.3%); IVS-I nt 1 (4%). Los genes a fueron normales en 42 pacientes, 1 paciente presentó genes a triplicados y cuadriplicados, y 2 pacientes no fueron estudiados. Seis pacientes fueron heterocigotas para la mutación -158 gG. El trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas se realizó en 7 pacientes. Se constataron infecciones relacionadas con transfusiones y aloanticuerpos en 6.7% de los pacientes. La evaluación del crecimiento en la última consulta mostró que no hay diferencias significativas en la estatura de las mujeres con la población de referencia, pero sí en los varones (5 con baja estatura). Existe una tendencia a presentar tronco corto. La velocidad de crecimiento en la edad prepuberal fue normal. No se registraron lesiones esqueléticas relacionadas a desferoxamina. Se observó retraso puberal e hipogonadismo hipogonadotrófico (35.7% pacientes) y anomalías del eje GH / IGF- I (12.5% pacientes). Dos pacientes presentaron intolerancia a la ingesta de glucosa. Ningún paciente desarrolló diabetes mellitus, alteración tiroidea o adrenal. Un paciente presentó alteraciones cardíacas. Cuarenta y dos pacientes están vivos y 3 murieron (insuficiencia cardíaca 1, sangrado cerebral 1, sepsis 1) En conclusión la b talasemia mayor tuvo un origen italiano; la mayoría de los pacientes iniciaron el régimen transfusional y el tratamiento quelante tardíamente, siendo los principales inconvenientes para lograr el éxito del tratamiento. Palabras clave: ab talasemia mayor, Argentina, manejo
clínico b Thalassemia Major in Argentina. An analysis of b thalassemia major patients seen at Hospital Juan P. Garrahan was carried out in order to determine the characteristics and outcome of the population. From August 1987 to July 2000, 45 patients were admitted (27 males-18 females). The most common b globin gene defects were C-39 (30.7%); IVS -I nt 110 (20%); IVS-I nt 6 (13.3%); IVS-I nt 1(4%). a globin genes were normal in 42 patients, 1 patient had triplicate and cuadriplicate a globin genes and 2 patients were not analyzed. Six patients of 5 families were heterozygous for -158Gg mutation. Allogeneic stem cell transplantation was performed in 7 patients, with an identical sibling. Transfusion-related infections and alloantibodies were detected in 6.7% patients. Growth assessment showed no significant difference in the stature of girls compared to the reference population, but 5 boys had short stature. There is a tendency to short trunk. Growth velocity was normal at prepubertal age. No X-ray lesions related to desferrioxamine were observed. Delayed puberty and hypogonadotropic hypogonadism were found in 35.7% and abnormalities in GH/IGF-I axis in 12.5% of the patients. Impaired glucose tolerance was found in 2 patients. No patient developed diabetes mellitus, thyroid or adrenal insufficiency. One patient had cardiac complications. Forty-two patients are alive and 3 died (cardiac failure 1, central nervous system bleeding 1, sepsis 1). We conclude that b thalassemia major, originated mainly from Italian immigrants, has a cumbersome treatment and is severely hindered by the lack of adequate economic resources in our patients. Key words: b thalassemia major, Argentina, clinical
management
Dirección postal: Dra. Aurora Feliu Torres, Servicio de Hematología-Oncología, Hospital de Pediatría Prof. Dr. Juan P. Garrahan, Combate de los Pozos 1881, 1245 Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11) 4308-5325 e-mail: afeliutorres@yahoo.com Recibido: 6-IX-2001
Aceptado: 7-I-2002
Las talasemias son un grupo heterogéneo de anemias hereditarias, que afectan la síntesis de la hemoglobina. Las formas leves se encuentran entre los trastornos genéticos más comunes, mientras que las formas graves, ocasionan una morbilidad y mortalidad elevada en todo el mundo1. La distribución mundial de las talasemias, coincide con la del paludismo, siendo muy frecuente en los países de la Cuenca del Mediterráneo, Norte de África, Oriente, India y Sudeste Asiático. La migración de las poblaciones ha extendido a las talasemias a otros países europeos, América del Norte, Sudamérica y Australia2. En 1925, Thomas Cooley y Pearl Lee describieron la entidad que posteriormente se denominaría anemia de Cooley o b talasemia mayor (bTM)3. La enfermedad se caracteriza por anemia severa, hepatoesplenomegalia, retardo grave del crecimiento y deformidades óseas. El defecto básico reside en las mutaciones que afectan al gen b las que disminuyen o anulan la síntesis de las cadenas b de la globina. Esto ocasiona que las cadenas de globina a no apareadas con sus complementarias no a formen inclusiones intracitoplasmáticas insolubles. El complejo efecto deletéreo de estas inclusiones determina, no sólo la muerte celular intramedular (eritropoyesis ineficaz), sino que además los eritrocitos que alcanzan la circulación tienen una sobrevida acortada. La combinación de estos eventos explica la gran expansión medular de los pacientes con bTM2. El tratamiento actual de la bTM es la terapia transfu-sional, introducida por Wolman y modificada a mediados de la década del 704. A pesar de que el régimen de transfusiones mejoró el pronóstico a corto plazo en forma dramática, pronto se evidenciaron las complicaciones producidas por las transfusiones, siendo las más graves la sobrecarga de hierro y las infecciones5. A fines de 1970, se introdujo la terapia quelante con desferoxamina (DFO) por vía subcutánea, constituyendo un gran avance. Lamentablemente, el agente quelante ideal aún no existe y la sobrecarga de hierro ocasiona la mayoría de las complicaciones observadas en la bTM6,7. El trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas (TACPH) utilizando un hermano histoidéntico como donante es una alternativa terapéutica curativa en pacientes que han recibido un aporte transfusional y un tratamiento quelante apropiados8. El TACPH con donante familiar no histoidéntico o no familiar en pacientes con una sobrecarga elevada de hierro es una alternativa terapéutica controvertida. Por lo tanto, la bTM se ha convertido en una enfermedad crónica, que representa un problema para la salud pública y requiere el trabajo coordinado de diversos especialistas. Hemos realizado el análisis
retrospectivo de los pacientes con bTM, que consultaron al Hospital
Juan P. Garrahan, a fin de evaluar las características clínicas y de
laboratorio. Materiales y métodos. Fueron admitidos 45 pacientes desde agosto de 1987 hasta julio de 2000. El diagnóstico se realizó sobre la base de métodos hematológicos convencionales en 22 pacientes libres de transfusiones. Las muestras de sangre entera fueron colectadas con EDTA como anticoagulante. Los índices hematológicos se obtuvieron utilizando un contador automático (Coulter Counter Model T-660). La electroforesis de hemoglobina se realizó en acetato de celulosa a pH 8.69. La hemoglobina A2 se midió por el procedimiento de cromatografía en columnas10. (Helena Laboratories Cat. Nº 5342) y la hemoglobina fetal por el método de desnaturalización alcalina11. Se utilizó el test de isopropanol para investigar las hemoglobinas inestables12. En 23 pacientes, con el antecedente de transfusiones previas a su ingreso, el diagnóstico se confirmó por biología molecular. Los ocho alelos más frecuentes en la Cuenca del Mediterráneo fueron investigados según lo descrito por Roldán y col.13. Las mutaciones poco frecuentes se identificaron mediante la secuenciación directa. El cluster a se estudió por southern blot empleando una sonda homóloga al gen a2. La deleción (db)0 siciliana fue analizada mediante Gap-PCR según lo descrito por Craig y col.14. La mutación -158 gG Persistencia Hereditaria de Hemoglobina Fetal (PHHF) se estudió digiriendo con la enzima de restricción XmnI la región amplificada del promotor del gen gG. Se realizó el estudio de histocompatibilidad a los pacientes y su grupo familiar a fin de evaluar el TACPH. La fenotipificación completa del glóbulo rojo (ABO, Rhesus, Kell, Kidd, Duffy, MNSs, Lutheran, P, Lewis), la detección de anticuerpos irregulares y el test de antiglobulina se realizaron antes del inicio del régimen de transfusiones. Los estudios para detectar hepatitis B, C, VIH, HTLV I/II (a-HB core, HBsAg, a-HCV, a-HIV 1-2, p24 HIV ag, a-HTLV I/II) y la infección chagásica fueron realizados por el método de inmunoensayo enzimático. Para el tamizaje de brucelosis y sífilis se utilizaron los métodos de rosa de bengala y reagina plasmática rápida (RPR). Todos los pacientes con serología negativa para hepatitis B fueron vacunados. Las transfusiones se iniciaron según el estado clínico de los pacientes y/o la observación de una hemoglobina menor de 7 g / dl. Se mantuvo un nivel de hemoglobina pre-transfusional de 9.5-10 g / dl. Se administraron 10 a 20 ml / Kg de peso de concentrado de glóbulos rojos (CGR) leucorreducidos con un hematocrito mínimo de 75% por unidad, cada 3 semanas. El cálculo anual del índice transfusional se obtuvo a partir del registro del peso del paciente, el nivel de hemoglobina pre y post transfusional, el volumen y el hema-tocrito del concentrado de glóbulos rojos administrado. La esplenectomía se indicó cuando el requerimiento transfusional anual excedió los 200 ml / Kg de peso de CGR. Las inmu-nizaciones contra Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae Tipo B y Neisseria meningitidis se indicaron antes de la esplenectomía y posteriormente, los pacientes recibieron profilaxis antibiótica con penicilina por vía oral. El tratamiento quelante se inició cuando el nivel de ferritina sérica fue mayor o igual a 1000 ng / ml. La dosis de DFO suministrada fue de 25 a 50 mg / Kg por vía subcutánea durante 8 a 12 horas, 5 a 6 días de la semana, por medio de una bomba de infusión portátil. Sólo un paciente recibió deferiprone debido a intolerancia a la DFO y a la sobrecarga severa de hierro. El tratamiento con DFO se reinició post TACPH para erradicar la sobrecarga de hierro producto del tratamiento previo. El suplemento de vitamina C (50-125 mg) se indicó 1 hora después del inicio de la infusión de DFO. Las biopsias hepáticas se realizaron tanto para controlar la terapia quelante como para evaluar a los pacientes antes del TACPH.Se realizaron controles hematológicos trimestralmente (hemograma, ferritina sérica, calcio, fósforo, fosfatasa alcalina, magnesio, urea, creatinina, glucemia, bilirrubina total y directa, transaminasas glutámico oxalacética, glutámico pirúvica). Semestralmente los pacientes fueron evaluados por el Servicio de Crecimiento y Desarrollo, Endocrinología, y se controlaron las serologías para detectar infecciones relacionadas a las transfusiones. Anualmente se efectuó el control cardiológico (radiografía de tórax, electrocardiograma, ecocardiograma), oftalmológico, y la audiometría. A los pacientes mayores de 10 años se les efectuó la prueba de sobrecarga a glucosa oral según normas15. La evaluación endocrinológica incluyó: examen físico, peso, talla, estadio puberal, velocidad de crecimiento cada 6 meses. Se realizó anualmente la medición basal de TSH, T3, T4, T4 libre (Abbot AXSYM), anticuerpos antifracción microso- mal y antitiroglobulina (aglutinación de partícula), PTH, cor- tisol (DPC-IMMULITE), LH, FSH (Abbot AXSYM), estradiol (DPC IMMULITE / RIA Ultra Sensible-DFL), testosterona (DPC-IMMULITE / RIA IMMUNOTECH), IGF-I (RIA luego de la extracción de las proteínas transportadoras) e IGFBP3 (IRMA-DSL). Ante la aparición de algún parámetro clínico y / o de laboratorio alterado se realizaron las pruebas funcionales necesarias: estudio de la secreción de hormona de crecimiento (GH) bajo estímulo con arginina-clonidina y las pruebas TRH / TSH y LHRH para la evaluación de los ejes tiroideo y gonadotrófico respectivamente. El Servicio de Crecimiento y Desarrollo realizó el seguimiento longitudinal de 40 pacientes con evaluación clínica, radiológica y antropométrica. Las mediciones se realizaron en el gabinete de antropometría del servicio con instrumental Harpenden, de acuerdo a normas y técnicas estandarizadas16, 17, 18. Los parámetros evaluados fueron peso, talla, estatura sentada y se utilizaron los estándares nacionales19. Las proporciones corporales se evaluaron con la relación estatura sentada / estatura. La estatura sentada mide la altura del tronco20. Se calcularon las medianas del puntaje z, rango, desvío estándar (DS), error estándar (ES), y test t de significancia, de los datos de peso y talla en la última consulta. Se evaluó la velocidad de crecimiento en pacientes prepuberales. La maduración esquelética
(edad ósea) se realizó con el método de Tanner-Whitehouse II (RUS)21.
La evaluación radiológica anual comprendió radiografías de cráneo y
columna dorsolumbar (frente y perfil) y ambas rodillas (frente). Resultados Evaluación hematológica -
transfusional Cuarenta y cinco pacientes (27 varones / 18 mujeres) de 39 familias fueron incorporados al programa de atención de hemoglobinopatías de agosto de 1987 a julio de 2000. Se observó más de un miembro afectado en 4 familias y 3 parejas eran consanguíneas. La edad mediana al diagnóstico fue 1.43 años (rango 0.12–7.10) La edad mediana al momento de ingreso fue 4.42 años (rango 0.12-17) Veintidós pacientes fueron diagnosticados por métodos convencionales. Todos presentaron hepatoesplenomegalia de grado variable. La Tabla 1 muestra los datos de laboratorio de estos pacientes. En 23 pacientes, el diagnóstico fue confirmado por biología molecular debido al tratamiento transfusional previo. La Tabla 2 muestra el análisis molecular de toda la población estudiada. Veintinueve pacientes recibieron transfusiones regulares, 3 pacientes esporádicamente y 2 pacientes no recibieron transfusiones. La Tabla 3 muestra los parámetros hematológicos de los pacientes con transfusiones regulares. Siete pacientes ingresaron al programa de TACPH. Cuatro pacientes no continúan su control en el hospital. El TACPH se efectuó en 7 que poseían un hermano histoidéntico (trasplante de médula ósea: 6 pacientes, sangre de cordón umbilical: 1 paciente) Seis de ellos pertenecían a la clase 2 y un paciente a la clase 1 de acuerdo a la clasificación de Lucarelli8. Seis pacientes están vivos con una reconstitución hemato-poyética adecuada (mediana de seguimiento 17.1 meses, rango 0.8 - 51.2 meses). Un paciente falleció por una hemorragia cerebral asociada a una trombocitopenia refractaria a la transfusión de plaquetas el día + 14. En 3 pacientes se observaron las siguientes complicaciones relacionadas a TACPH: enfermedad injerto contra huésped aguda (grado IV) la que se resolvió completamente luego del tratamiento inmunosupresor (1 paciente); eritroblastopenia transitoria debido a incompatibilidad mayor de grupo sanguíneo que mejoró con el tratamiento con eritropoyetina 2 meses luego del trasplante (1 paciente); fallo del injerto con reconstitución hematopo-yética autóloga que requirió un segundo trasplante de médula ósea (1 paciente). En 3 pacientes (6.7%) tratados antes de su ingreso al Hospital Juan P. Garrahan, se detectaron infecciones transmisibles por transfusiones: hepatitis B; hepatitis C y enfermedad de Chagas, respectivamente. Los aloanticuerpos contra el antígeno Kell fueron detectados en 3 pacientes (6.7%) que recibieron transfusiones previamente a su ingreso al hospital. Treinta y un pacientes recibieron DFO por vía subcutánea con una dosis (mediana) 36 mg / Kg (rango 25 - 50). Un paciente con intolerancia al tratamiento quelante con DFO recibió deferiprone por vía oral (75 mg / Kg / día) a fin de disminuir la sobrecarga severa de hierro (ferritina sérica 5434.2 ng / ml). Luego de 3 meses, el tratamiento con deferiprone debió ser interrumpido por presentar fiebre y neutropenia severa. (número absoluto de neutrófilos (NAN) 0.08x109/L). Cuatro días después y sin mediar un tratamiento específico, el NAN retornó a valores mayores a 2.0 x109/L. El deferiprone fue reiniciado con la misma dosis previa no observándose nuevos episodios de neutropenia. Dos años después de iniciado el tratamiento y ante la falta de un descenso del nivel de ferritina (4100 ng / ml), la dosis de deferiprone se aumentó a 100 mg / Kg / día y se asoció a DFO subcutánea 4 g / 48 horas. La combinación de ambos agentes quelantes permitió disminuir la ferritina a 1511.4 ng / ml en el lapso de 2 años, con excelente tolerancia y sin efectos adversos. De los 7 pacientes a los que se les efectuó TACPH, 2 reiniciaron el tratamiento quelante con DFO. Un paciente requirió 12 meses de DFO (dosis 40 mg / Kg / día) alcanzando un nivel de ferritina de 384 ng / ml. El otro paciente aún se encuentra cumpliendo la terapia quelante pues no normalizó la ferritina sérica (932 ng / ml). La esplenectomía se realizó
en 16 pacientes mientras que en 3 pacientes se efectuó una
esplenectomía más colecistectomía. Evaluación del crecimiento La evaluación del crecimiento físico se realizó en 40 pacientes, 15 niñas cuya edad mediana fue de 8.85 años (rango 1.82 - 21.86), y 25 varones con una edad mediana de 7.41 años (rango 1.41 - 16.99) El seguimiento lon-gitudinal se efectuó durante un período medio de 3.10 años (rango 6 meses - 8.55 años). En el 20% de los pacientes el seguimiento fue menor de 1 año, en el 37.5% entre 1 y 3 años, en el 27.5 % entre 3 y 6 años y en el 15% más de 6 años. La tabla 4 muestra las medianas, rango, desvío estándar y error estándar del puntaje Z de peso y talla de niñas y varones en la última consulta. En las niñas la media no fue estadísticamente diferente de cero para peso y talla, en los niños fue significativamente menor de cero para ambos datos. Se encontró baja talla en 5 varones, 1 con diagnóstico tardío de la enfermedad, 2 con hipogonadismo, 1 con déficit parcial de hormona de crecimiento y otro con enfermedad de Hirschsprung asociada a bTM. La relación estatura sentada / estatura se evaluó en 35 pacientes, 21 niñas y 14 niños, 88.57% (31 pacientes) se encontraban entre el centilo 3 y 50, y el 8.57% (3 pacientes) entre el 51 y el 97 siendo éstas normales. Sólo en 1 paciente esta relación fue patológica, por debajo del centilo 3. En la mayoría de los pacientes existe una tendencia a tronco corto, ya que la distribución encontrada tiene una clara desviación a la izquierda. La velocidad de crecimiento se evaluó en el período prepuberal del último año de seguimiento, en 17 niños (5 niñas y 12 niños): el 47.06% correspondió a los centilos 3 y 50, el 47.06% entre el 51 y 97, y el 5.88% fue mayor del centilo 97. No hubo diferencias significativas con la distribución esperada en la población normal. De los 36 pacientes que realizaron las radiografías para su evaluación esquelética, en 11 se encontraron signos radiológicos de osteopenia. Con respecto al compromiso esquelético, no se observaron lesiones óseas en ninguno de los pacientes en tratamiento con DFO. Los datos de peso y talla del seguimiento de los 40 pacientes se muestran en las Figuras 1, 2, 3 y 4. Si observamos las figuras de las niñas parecen crecer con curvas paralelas a la de los centilos de los estándares, esto refleja una velocidad de crecimiento normal. Hay sin embargo pacientes que merecen un comentario. La paciente A (Figura 2) en la curva, crece a una velocidad normal de los 9 a los 12 años, comenzando el empuje puberal de crecimiento recién alrededor de los 14 años, edad en que tenía mamas en estadio 3, se trata de una pubertad retrasada, evaluada por Endocrinología como hipogonadismo hipogonadotró- fico. La paciente B tiene a los 14 años un déficit de talla pero lo recuperó a los 19 años, coincidiendo con retraso puberal. Los niños muestran en
cambio algunas diferencias. Hay más niños por debajo que por encima
del centilo 50 entre los 6 y 12 años. Si bien las curvas parecen
paralelas a los centilos (reflejando una velocidad normal) algunas
expresan un retraso patológico del crecimiento, como por ejemplo: el
paciente A (Figura 4) con baja talla como resultado de retraso puberal
y resistencia parcial a la hormona de crecimiento. La curva B presenta
crecimiento adecuado hasta alrededor de los 12 años, luego
enlentecimiento y baja talla como expresión de un retraso puberal. La
curva C muestra un retraso de crecimiento asociado a déficit parcial
de hormona de crecimiento, mientras que las curva D y E muestran a un
paciente con bTM asociada a enfermedad de Hirschsprung y a otro con
diagnóstico tardío de bTM. Evaluación endocrinológica Se realizó el seguimiento endocrinológico en 32 pacientes (15 mujeres y 17 varones). La edad cronológica (promedio ± DS) fue de 10.51± 5.34 años para las mujeres y 11.82 ± 4.29 años para los varones. Entre las mujeres 8 eran prepúberes y sin patología endocrinológica. De las 7 pacientes en edad puberal (>12 años), 4 estaban cursando o completaron pubertad normal. Una paciente tuvo una pubertad retrasada y dos pacientes presentaron hipogonadismo hipogonadotrófico parcial. Una de ellas de 17.72 años, comenzó su pubertad a los 12.78 años y no presentó menarca. El test de LHRH mostró gonadotrofinas en niveles normales bajos (LH 0.3; 5.53; 6.56 mUI / ml y FSH 2.56; 8.41 y 12.18 mUI / ml). El nivel de estradiol también fue bajo 26.6 pg / ml. La otra paciente de 13 años, con edad ósea de 12 años, tuvo comienzo puberal a los 10 años, con detención del progreso puberal y sin menarca, el nivel de gonadotrofinas era prepúber, (LH 0.73; 1.75; 3.62 mUI / ml y FSH 1.46; 1.94; 2.23 mUI / ml) El nivel de estradiol también fue muy bajo 9.2 pg / ml. Esta paciente tiene además, una deficiencia parcial de hormona de crecimiento, con un pico máximo en respuesta a los estímulos de 5.8 ng / ml y un nivel de IGF-I bajo para su edad y estadio puberal (106.8 ng / ml). Entre los varones, 10 son prepúberes, uno de ellos tiene deficiencia de hormona de crecimiento, con un pico máximo de respuesta a estímulos de 3.6 ng / ml. El nivel de IGF-I fue de 31.9 ng / ml. Cinco pacientes estaban
cursando o completaron pubertad espontáneamente, uno de ellos tuvo
deficiencia parcial de hormona de crecimiento con un pico máximo de
hormona de crecimiento en respuesta a los estímulos de 6.8 ng / ml, el
nivel de IGF-I era de 128.8 ng / ml, bajo para su estadio puberal.
Este paciente recibió tratamiento con hormona de crecimiento con buena
respuesta, su velocidad de crecimiento pasó de 3.2 a 8 cm / año en los
primeros 7 meses de tratamiento. Dos pacientes presentaron un retraso
puberal comenzando su pubertad a los 17 y 15.5 años respectivamente.
El primero de estos pacientes tiene una talla muy baja y no aumentó la
velocidad de crecimiento luego del tratamiento con testosterona,
previo al inicio puberal, la respuesta máxima de hormona de
crecimiento a los estímulos fue de 9.1 ng / ml y el nivel de IGF-I fue
de 158 ng / ml. Se trató con hormona de crecimiento asumiendo el
cuadro como una resistencia parcial a la hormona de crecimiento y la
velocidad de crecimiento pasó de 5 cm / año a 8.8 cm / año en el
primer año de tratamiento. Ningún paciente tuvo alteración de la
función tiroidea ni adrenal. Evaluación nutricional Se realizaron 32 pruebas de
sobrecarga de glucosa oral a 18 pacientes (10 varones / 8 mujeres). La
edad mediana fue 14 años (8.5 - 21.9). Al momento del estudio, 10
pacientes eran prepúberes y 22 pacientes eran púberes. La media del
índice de masa corporal fue de 18.7± 2.19 Kg / m2. La media de
ferritina sérica fue de 1932.8 ± 798.4 ng / ml durante al año previo a
la evaluación. Ocho pacientes tuvieron ferritina sérica < 1500 ng / ml
y 24 pacientes > 1500 ng / ml. Dos pacientes varones presentaron
intolerancia a la glucosa oral según criterio de la Asociación
Americana de Diabetes15, en ambos la ferritina sérica fue superior a
1500 ng / ml. Ningún paciente desarrolló diabetes mellitus. Evaluación cardiológica De las evaluaciones
cardiológicas realizadas, sólo 1 paciente presentó insuficiencia
cardíaca secundaria a sobrecarga severa de hierro que ocasionó su
muerte a los 16 años. Discusión Las talasemias son un grupo heterogéneo de trastornos genéticos en los cuales la producción normal de la hemoglobina se encuentra alterada en forma parcial o completa, debido a la síntesis defectuosa de una o más cadenas de globina. Las formas homocigotas o doble heterocigotas causan graves problemas de salud en gran parte del mundo2. El equipo multidisciplinario del Hospital Juan P. Garrahan se organizó a fin de asistir en forma integral a 45 pacientes con bTM que representan el 45.5% de los pacientes con bTM actualmente con vida en el país, de acuerdo al censo de la Fundación Argentina de Tala-semia. Dado las características inmigratorias de nuestro país se estudiaron las ocho mutaciones más frecuentes en la Cuenca del Mediterráneo. Estas mutaciones representaron 86.6% de los genes afectados y las cuatro más comunes (C-39; IVS-I nt 110; IVS-I nt1; IVS-I nt6) representaron el 72% de los alelos b talasémicos en nuestra población. Todos los pacientes fueron doble heteroci-gotas excepto 4 homocigotas. Esta observación no es sorprendente ya que la consanguinidad es rara, el espectro de los alelos es bastante amplio y las mutaciones involucradas fueron las más frecuentes. Las mutaciones encontradas en la población estudiada confirman que la bTM en la Argentina tiene principalmente un origen italiano. Las pequeñas diferencias encontradas podrían representar la influencia de otros inmigrantes, especialmente de España22. Si bien el número de pacientes trasplantados fue reducido (7 pacientes), la sobrevida global (85%) es similar a la reportada por los centros de mayor experien- cia8, 23. El 58% de los pacientes evaluados habían iniciado su tratamiento en forma tardía y / o con un esquema transfusional inadecuado antes de su ingreso al Hospital. Las infecciones relacionadas a las transfusiones (6.7%) y la alosensibilización a antígenos eritrocitarios (6.7%) fueron detectadas en pacientes tratados previamente a su ingreso, enfatizando la importancia de la evaluación detallada antes y luego del inicio del régimen transfusional, como así también del uso de filtros para la leucodepleción24, 25. Ningún paciente presentó reacciones hemolíticas transfusionales. La consecuencia más importante de las transfusiones es la sobrecarga de hierro. De no mediar un tratamiento adecuado, el paciente sufre complicaciones endocrinas múltiples, alteraciones del crecimiento, daño hepático y la muerte sobreviene por fallo cardíaco en la segunda década de la vida. La DFO es el agente quelante de elección para el manejo de la siderosis transfusional26, 27, 28. Desde 1980, la DFO se administra por vía subcutánea por medio de una bomba de infusión portátil durante 8-10 horas. La dosis se ajusta a la sobrecarga de hierro y a la edad del paciente. Actualmente la terapia quelante se inicia cuando la ferritina sérica es >1000 ng / ml o luego de las primeras 10-20 transfusiones. Los pacientes evaluados tuvieron serias dificultades para cumplir con el tratamiento quelante. Las causas del incumplimiento del mismo fueron varias, destacándose no sólo las de orden económico, sino también los factores psicológicos (falta de conocimiento adecuado sobre la enfermedad y las razones del tratamiento, ansiedad y temor sobre los efectos adversos de la DFO, y la complejidad del tratamiento quelante diario). Esto queda reflejado en los niveles de ferritina sérica de los pacientes. En un paciente fue necesario la administración de deferiprone, pero su eficacia sólo se evidenció luego de asociar este quelante a DFO subcutánea. Los estudios de Wonke y Breuer29,30 proveen el apoyo racional para el uso combinado de los dos agentes quelantes actualmente disponibles. El deferiprone con capacidad alta para movilizar al hierro y cederlo a otros ligandos, es complementado por la DFO, el segundo quelante con menor capacidad de movilización y una tendencia a retener al hierro. De esta manera, ambas drogas optimizan su acción quelante. Los pacientes con bTM luego del TACPH aún requieren un monitoreo estricto para evaluar las lesiones sufridas en los diferentes órganos como resultado de la enfermedad y del tratamiento previo. La sobrecarga de hierro es una de las complicaciones más importantes. Los métodos propuestos para su control post TACPH son la flebotomía, reservada para los pacientes con buen acceso venoso, y el tratamiento quelante31,32. En nuestro grupo, 2 de los 7 pacientes reiniciaron el tratamiento con DFO con excelente tolerancia. Uno de ellos normalizó el nivel de ferritina 384 ng / ml en 12 meses. La historia natural de la bTM muestra un crecimiento normal hasta alrededor de los 8 a 10 años, con una velocidad de crecimiento lenta en la etapa puberal. La baja estatura es frecuente, sus causas no son del todo conocidas pero intervienen la anemia crónica, el déficit de folatos, las alteraciones endocrinológicas y el uso de altas dosis de desferoxamina33. En esta muestra, analizando los datos de la última consulta, en las niñas no hay diferencias con la población de referencia, pero sí en los varones, 5 pacientes con baja talla que correspondió al 12.5% del total. La cifra es baja si la comparamos con otros centros de referencia34. Con respecto a la tendencia a presentar tronco corto, se observó en el 88.57% de los pacientes estudiados. Otros autores coinciden con este hallazgo y sugieren que podría ser parte del patrón específico de la bTM y no sólo debido a las otras causas relacionadas con la falla de crecimiento. La osteopenia relacionada con bTM es multifactorial, en ella interaccionan la falla de crecimiento, la progresión de la enfermedad, la hiperplasia medular y también el retraso puberal. Las imágenes radiológicas como disminución de la altura de los cuerpos vertebrales, disminución de la trama ósea, fueron encontradas en 11 de los 36 pacientes evaluados, hecho que coincide con otros autores35, 36, 37. No se evaluó la relación de osteopenia con la edad ni con hormonas sexuales. Queda pendiente el análisis de las densitometrías óseas realizadas. Las lesiones esqueléticas por el uso de desferoxamina están relacionadas a altas dosis, mayores de 60 mg / kg / día38. Las descriptas son esclerosis metafisarias múltiples y simétricas, disminución de la altura de los cuerpos vertebrales con imágenes de esclerosis transversa. Nuestros pacientes no presentaron estos efectos adversos, ya que las dosis utilizadas fueron menores. La endocrinopatía más frecuente en los pacientes estudiados fue el retardo puberal y el hipogonadismo hipogonadotrófico (35.7%) al igual que en otras series33 siguiendo la alteración en el eje GH / IGF-I en el 12.5% (4 pacientes). Esta deficiencia es muy variable en las diferentes series reportadas, siendo claramente más alta en los pacientes que tienen displasia ósea39. Uno de los pacientes tenía un cuadro compatible con resistencia parcial a la hormona de crecimiento. El mecanismo de esta resistencia no está claro aún40 y no radica aparentemente en la producción de IGF-I41. El tratamiento convencional, para aquellos pacientes que carecen de un donante adecuado para TACPH, contribuye a aumentar la sobrevida, reducir considerablemente las anomalías faciales y las alteraciones del crecimiento, favorecer el desarrollo psicológico normal y la inserción en la sociedad con una calidad de vida aceptable. En la población estudiada
se observó que el inicio tardío del régimen transfusional y la
dificultad para realizar el tratamiento quelante fueron, en parte,
responsables de las alteraciones antropométricas y endocrino-lógicas
encontradas. Si bien la calidad y la expectativa de vida para los
pacientes con bTM han mejorado significativamente en los últimos 20
años42, 43, y considerando que la enfermedad no tiene en la Argentina
el mismo impacto que en otros países, es indispensable desarrollar no
sólo un programa para la prevención y diagnóstico precoz de la
enfermedad, sino también asegurar la continuidad del tratamiento
estandarizado, iniciado en la edad pediátrica, en hospitales generales
de adultos43. Bibliografía 1. Weatherall DJ, Clegg JB. The thalassemia syndromes. 3rd ed. Oxford; Blackwell Scientific Publications: 1981; 133-47. 2. Orkin S, Nathan D. The Thalassemias. In: Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood 5th ed. Philadelphia: Saunders 1998; 811-86. 3. Cooley TB, Lee P. A series of cases of splenomegaly in children with anemia and peculiar bone changes. Trans Am Pediatr Soc 1925; 37: 29-30. 4. Fosburg MT and Nathan DG. Treatment of Cooley’s Anemia. Blood 1990; 76: 435-44. 5. Prati D. Benefits and Complications of regular Blood Transfusion in Patients with Beta-Thalassemia major Vox Sang 2000; 79: 129-37. 6. Propper RD, Shurin SB, Nahan DG. Reassessment of the use of deferoxamine B in iron overload. N Engl J Med 1976; 294:1421-3. 7. Propper RD, Cooper B, Rufo RR. Continuous subcu-taneous administration of deferoxamine in patients with iron overload. N Engl J Med 1976; 297: 418-23. 8. Lucarelli G, Galimberti M, Polchi P, et al. 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International Federation (TIF). Guidelines for the Clinical Management
of Thalassaemia. April 2000 e-mail: thalassaemia@cytanet.com.cy. Paciente Sexo / Hb g/dl Hto VCM fl Hb F Hb a2 Edad años % % % AG M / 0.98 8.3 24.6 74.7 98.4 1.6 AL M / 0.55 5.7 17.4 64.1 98.0 2.0 AL M / 2.65 7.3 23.5 75.4 81.5 1.9 AA F / 4.42 8.9 27.8 78.4 70.5 2.5 BF M / 2.82 6.8 23.4 64.3 57.0 4.1 CF M / 1.32 7.7 25.4 70.3 62.0 3.1 CJ F / 0.94 5.9 19.8 66.2 65.0 2.9 CC F / 0.65 5.3 17.4 71.6 99.0 1.0 CN M / 1.17 6.0 17.8 63.4 49.2 4.4 DJ M / 0.46 5.7 17.7 68.9 97.0 2.3 GJ F / 7.74 6.7 20.8 72.3 98.0 2.0 HD F / 4.32 8.1 27.0 69.0 33.7 4.1 MP F / 2.95 4.7 14.5 65.2 97.0 2.6 MA F / 0.61 7.2 24.5 65.0 23.7 6.2 MD F / 0.24 6.4 20.3 72.0 98.0 1.1 MI M / 2.18 8.1 25.0 59.3 78.0 3.7 MM F / 3.64 7.5 24.4 64.6 18.0 3.9 MJ M / 0.71 6.0 19.5 75.2 98.0 1.2 OM M / 6.11 5.0 19.0 69.0 50.0 5.5 PN M / 1.99 8.5 26.2 79.3 98.0 1.1 RD M / 2.37 5.9 19.8 65.2 44.5 4.7 VE M / 1.51 5.4 16.6 74.0
90.0 1.0 Hb: Hemoglobina, Hto: hematocrito. VCM: Volumen corpuscular medio Tabla 2.– Genotipo de los
pacientes con Beta Talasemia Mayor. Familia # # Pacientes /
Sexo Gen b Cluster a PHHF -158gG 1 1M C-39 I-110 aa/aa Normal 2 1F C-39 C-39 aa/aa Normal 3 1M C-39 I-110 aa/aa Normal 4 1M C-39 C-39 aa/aa Normal 5 1M C-39 I-110 aa/aa Heterocigota 6 1M II-745 -87 aa/aa Normal 7 1F C-39 I-6 aa/aa Normal 8 1M I-6 I-110 aa/aa Normal 9 1M C-39 I-6 aa/aa Normal 10 1F C-39 I-6 aa/aa Normal 11 1F C-39 I-1 NE NE 12 1M I-110 I-6 aa/aa Normal 13 1M I-110 I-6 aa/aa Normal 14 1M C-39 II-1 aa/aa Normal 15 1M II-745 db aa/aa Normal 16 1M I-110 I-1 aa/aa Normal 17 1F I-1 -29(A-G) aa/aa Heterocigota 18 1F C-39 -87 aa/aa Normal 19 1M I-110 I-110 aa/aa Normal 20 1F I nt-3 I nt-3 aa/aa Normal 21 1M I-110 -87 aa/aa Normal 22 1M C-39 II-745 aa/aa Normal 23 1M -101 I-2 aa/aa Normal 24 2F I-110 I-1 aa/aa Heterocigota 25 2F C-39 I-6 aa/aa Normal 26 1M / 2F C-39 I-6 aa/aa Normal 27 1F C-39 Normal aaa/aaaa Normal 28 1M C-39 C-39 aa/aa Normal 29 1F I-110 II-1 aa/aa Normal 30 1M II-1 I-6 aa/aa Heterocigota 31 1M C-39 Fs6 aa/aa Heterocigota 32 1M NE NE NE NE 33 3M I-110 I-6 aa/aa Normal 34 1M C-39 I-1 aa/aa Normal 35 1M C-39 N I aa/aa NE 36 1F C-39 C-39 aa/aa Normal 37 1F I-110 II-1 aa/aa NE 38 1M I-110 I-110 aa/aa Normal 39 1M C-39 Hb Lepore aa/aa Normal Total 45 pacientes NE: no estudiado. NI: no
identificado Requerimiento transfusional (media) 142 ± 31.4 ml GRD / Kg / año Hemoglobina pre-transfusional (media) 9.5 ± 0.53 g / dl Hemoglobina post-transfusional (media) 12.4 ± 0.67 g / dl Hemoglobina anual (media) 11 ± 0.53 g / dl Ferritina sérica (mediana,
rango) 1575.84 ng / ml (407.75 - 3162.48) Tabla 4.– Datos de la
última consulta de peso y talla de ambos sexos. Puntaje Z, desvío
estándar (DS), error estándar (ES) y test «t» de significancia Sexo N Edad Puntaje X- DS ES Test X- (años) Z (rango) “t” Niñas 15 8.85 Peso -0.32(-198 / 0.55) 0.8 0.21 1.56 Talla -0.34 (-1.95 / 0.91) 0.94 0.24 1.61 Niños 25 7.41 Peso -0.79 (-2.82 / 0.88) 1.10 0.22 3.62* Talla -0.61 (-3.60 / 2.14) 1.14 0.29 2.13*
Fig. 4.– Gráfico de
seguimiento de estatura en niños. Gráficos preparados por Lejarraga H.
y Orfila J., Arch Arg Pediatr 1987; 85: 209-22 Fig. 1.– Gráfico de seguimiento de peso en niñas. Gráficos preparados por Lejarraga H. y Orfila J Arch Arg Pediatr 1987; 85: 209-22. Fig. 2.– Gráfico de seguimiento de estatura en niñas. Gráficos preparados por Lejarraga H. y Orfila J Arch Arg Pediatr 1987; 85: 209-22. Fig. 3.– Gráfico de seguimiento de peso en niños. Gráficos preparados por Lejarraga H. y Orfila J Arch Arg Pediatr 1987; 85: 209-22. |
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