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DistrEs Respiratorio. Nuevas perspectivas en el manejo del edema pulmonar A. Ariel Jaitovich1, 2, Alejandro M. Bertorello1 1Departament of Molecular Medicine, Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden; 2Departamento de Medicina Interna, Hospital de Clínicas José de San Martín, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires Resumen El síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) es un cuadro grave asociado a una importante morbilidad y mortalidad. Inicialmente se caracteriza por la acumulación de fluido en el espacio alveolar y el deterioro del intercambio gaseoso. Finalmente conduce al fallo multiorgánico. Por esta razón, la resolución del edema pulmonar ha sido asociada con una mayor sobrevida de los pacientes con distrés respiratorio. La resolución del edema se vincula al transporte activo de sodio hacia fuera del espacio aéreo, mediado por el incremento en la actividad de canales de sodio, y de la bomba de Na-K-ATPasa. Ha sido demostrado que el incremento de la actividad de la bomba de Na-K-ATPasa alveolar inducida por catecolaminas se asocia con el aumento en la resolución del edema. Los mecanismos moleculares que gobiernan dicho aumento involucran el reclutamiento de bombas en la membrana celular, provenientes de organelas intracelulares. También parece probable que la transferencia y la expresión de genes de la bomba de Na-K-ATPasa mediada por adenovirus pueda ofrecer una alternativa para el incremento transitorio en la reabsorción y resolución del edema pulmonar. Palabras clave: Na-K-ATPasa, dopamina, acuaporinas, terapia génica, distrés respiratorio Abstract
Respiratory distress. New perspectives to improve lung edema clearance.
Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a life threatening
condition associated with great morbidity and mortality. It is
characterized initially by accumulation of fluid in the alveolar space
that impairs alveolar oxygen exchange. Eventually, this syndrome leads
to multiorgan failure. Therefore, rapid edema clearance has generally
been associated with better outcome in patients with acute respiratory
distress syndrome. Clearance of alveolar fluid is driven predominantly
by active Na+ transport out of the alveolar space, mediated by
increased apical Na+-channel and Na-K-ATPase activity. It has been
demonstrated that increases in Na-K-ATPase in response to
catecholamines in the alveolar epithelium are associated with
increased lung edema clearance. The cellular mechanisms involve the
recruitment of new Na-K-ATPase molecules to the plasma membrane from
intracellular organelles. It also appears that adenovirus-mediated Na-K-ATPase
gene transfer and increased Na-K-ATPase expression may provide an
alternative and efficient pathway for transient increase in alveolar
fluid reabsorption and resolution of pulmonary edema. Key words: Na-K-ATPase, dopamine, aquaporins, gene therapy, respiratory distress
Dirección postal: Dr. A. Ariel Jaitovich, Departamento de Medicina Interna, Hospital de Clínicas José de San Martín, Córdoba 2351, 1120 Buenos Aires, Argentina. e-mail: arieljaitovich@hotmail.com Recibido: 27-VII-2001
Aceptado: 14-I-2002 El síndrome de dificultad respiratoria agudo (SDRA) es un cuadro muy severo que afecta frecuentemente a pacientes críticos, y que se caracteriza por la ocupación del espacio aéreo con material edematoso rico en proteínas, células inflamatorias y eritrocitos1 . Se verifica además una importante disrupción del epitelio alveolar2. En relación a estos fenómenos anatomopatológicos, se observa una caída de la presión parcial de oxígeno en la sangre y la presencia de infiltrados de ocupación alveolar en la radiografía de tórax y en la tomografía axial computada3-4. La mayoría de los pacientes con distrés respiratorio que fallecen, lo hacen como consecuencia de fallo multiorgánico5-6 y no de insuficiencia respiratoria per se. El síndrome de fallo multiorgánico es una entidad caracterizada por una respuesta inflamatoria sistémica progresiva que en forma rápida produce la claudicación de dos o más parénquimas, y en caso de no controlarse, la muerte del paciente7. El distrés respiratorio es una causa mayor de síndrome de fallo multiorgánico8. Se reconocen múltiples causas de SDRA, que se agrupan en primarias o generadas en el pulmón, y secundarias o producidas por fenómenos distantes del aparato respiratorio. Entre las primeras se destacan la neumonía y la aspiración de contenido gástrico; y entre las segundas los politraumatismos, la sepsis y las pancreatitis agudas. Existen además otras causas, pero de menor relevancia epidemiológica9. Estudios recientes sugieren que la evolución del paciente con SDRA mejora claramente al restituirse la función del epitelio pulmonar y resolverse el edema10, lo que permite entre otras cosas, el cese de la asistencia ventilatoria mecánica. Esto último es de gran importancia ya que afecta directamente la morbimortalidad del cuadro. La resolución del edema pulmonar ocurre como consecuencia del aumento en el transporte activo de sodio en los neumonocitos tipo I y II. El gradiente transepitelial mantenido por la bomba de Na+ favorece la reabsorción del líquido acumulado en los alvéolos11, por lo que representa un mecanismo relevante en el proceso de resolución del edema. De hecho, se ha demostrado que en coincidencia con la injuria pulmonar y generación de edema asociados a la ventilación mecánica, existe una marcada disminución de la actividad y número de bombas de sodio del epitelio alveolar12. El objetivo de este trabajo
es invitar a realizar una reflexión sobre un aspecto crucial, referido
al problema del edema pulmonar no cardiogénico y su relación con la
administración de líquidos intravenosos. Como se expone más adelante,
no es fácil tomar postura en un campo tan complejo y controvertido.
Sin embargo, veremos en la última parte del trabajo que nuevas
perspectivas se presentan en esta área gracias al descubrimiento de
mecanismos capaces de acelerar la resolución del edema. Quizá la
solución no provenga de saldar la discusión vigente, sino de actuar
sobre bases fisiopatológicas más firmes. Referimos a los lectores
interesados en los aspectos generales del SDRA, a consultar excelentes
revisiones13-17
Como se mencionó, un aspecto que ha sido especialmente debatido es el referente a la administración de fluidos intravenosos en el paciente en estado crítico, quien frecuentemente evoluciona al SDRA. Se ha asociado dicha evolución a la administración masiva de soluciones parenterales. ¿Cuánto líquido debe recibir un paciente con pancreatitis?¿Y un paciente séptico? ¿Y un politraumatizado? Habitualmente se apela a una respuesta simple asumiendo que los tratamientos se planifican en forma individual, y que no todos los pacientes son analogables como para permitir una recomendación general. Pero lo cierto es que en otras situaciones, las indicaciones son precisas y no admiten grandes dudas. Lo que ocurre en el caso del paciente grave, es que se desconoce cómo un organismo injuriado maneja los líquidos administrados. La historia de las controversias en la administración de líquidos al paciente grave se remonta a 1922, cuando Blalock define shock como una falla en la perfusión tisular18, y en un modelo de shock experimental, demuestra la caída temprana del consumo de oxígeno por parte de los tejidos. Aclaramos que ”oferta de oxígeno” es la cantidad del O2 que es capaz de entrar en contacto con el tejido que lo va a consumir; y ”consumo de oxígeno” es la cantidad de O2 que difunde hacia el tejido luego de ser ofertado, y que se expresa como la diferencia arteriovenosa de oxígeno. En resumen, se puede
ilustrar a la oferta de oxígeno a los tejidos a través de la siguiente
fórmula:
DO2: oferta de oxígeno; CaO2: contenido de oxígeno arterial, que depende de la cantidad de hemoglobina, de su saturación, y de la presión parcial de oxígeno. A su vez, si se conocen la
saturación de la hemoglobina que va hacia los tejidos (sangre
arterial) y la de aquella que viene de los mismos (sangre venosa), se
puede apreciar en forma más o menos precisa la cuantía de oxígeno
consumido.
La caída del VO2 que ocurre en el shock puede ser entendida de dos maneras. La primera es que el VO2 cae porque también disminuye la DO2. En otras palabras, los tejidos no consumen oxígeno porque no lo tienen “ofrecido” para consumir, generándose un fenómeno conocido como dependencia de la oferta19. La segunda posibilidad es que, al producirse un deterioro irreversible como consecuencia del shock, las células dejen de consumir oxígeno, aun siendo éste ofertado correctamente20. En 1961, Guyton y Crowel21 midieron el consumo de oxígeno de perros en condiciones normales y durante el shock hemorrágico, y calcularon la deuda de oxígeno, definida como la diferencia entre el VO2 del grupo de animales “control” menos el VO2 del grupo de animales “shockados”. Demostraron que la mortalidad era directamente proporcional a la deuda de oxígeno, y que cuanto más baja era la DO2, menor era el VO2, mayor la deuda que se acumulaba, y mayor la mortalidad. Sobre la base de estas definiciones, Shoemaker conjeturó que la caída en el VO2 de los pacientes graves está vinculada a la disminución de la DO2, y que, de existir una dependencia de la oferta de O2, aumentando la DO2, se debería incrementar también el VO2 y consecuentemente disminuiría la deuda. Demostró que la deuda de oxígeno de los pacientes graves estudiados que evolucionan hacia el fallo multiorgánico y finalmente mueren, es mayor que la de los que sobreviven22-25, y definió que la reducción de la mencionada deuda a través del transporte de oxígeno en cantidades supranormales disminuye la incidencia de fallo multiorgánico y la mortalidad. En otras palabras, planteó que si se aumentan tempranamente los valores de DO2 a niveles supranormales, se puede pagar por anticipado la deuda de O2 que el paciente adquirirá por su gravedad, y se evita someter al organismo a transitar por períodos prolongados con deudas muy altas, exponiéndolo al riesgo de fallo multiorgánico y de muerte. Ahora bien, ¿cuál es la relación entre los postulados de Shoemaker y el distrés repiratorio? La relación consiste en que, como se deduce de la ecuación de la DO2, su valor aumenta proporcionalmente al gasto cardíaco, que al depender parcialmente de la volemia, puede incrementarse tras la expansión del volumen intravas-cular con la administración intravenosa de líquidos. De hecho, Shoemaker afirma que la hipovolemia y la deuda de oxígeno son mayores y más prolongadas en los enfermos que se mueren con distrés respiratorio, y que si éstos recibiesen tratamiento con valores supranormales de DO2, tendrían menos incidencia de SDRA y menor mortalidad. A partir de aquí surge uno de los aspectos más importantes de la discusión del manejo del paciente grave, que como se mencionó, puede presentar o evolucionar al distrés respiratorio. Hay quienes argumentan que la temible consecuencia de la administración masiva de fluidos intravenosos consiste en que parte de ellos se acumule en el intersticio pulmonar y en el espacio aéreo, aumentando la incidencia de distrés respiratorio y la mortalidad26-31. Alegan que dicha mortalidad disminuye restringiendo líquidos, ya que reduciendo las presiones microvasculares pulmonares a través de la restricción de la expansión, se puede disminuir el edema y mejorar la evolución. Otros aseguran que el aporte de líquidos en “exceso” es lo que disminuye la mortalidad; que el balance positivo de agua y sodio es justamente consecuencia de la gravedad de la enfermedad y no causa de la misma; y finalmente que es la hipovolemia, no la hipervolemia, la que favorece la evolución al distrés respiratorio32. Estas posiciones son difícilmente concilia-bles entre sí, ya que no es imaginable un término medio teniendo en cuenta que la propuesta “supranormal” implica una cuota de “exceso”, que es el líquido que justamente no debiera administrarse según los argumentos que sostienen la restricción de volumen. Hayes33 estudió pacientes
graves en quienes los valores supranormales de DO2 no se lograban
alcanzar con infusión de volumen intravenoso. Usó dobutamina, una
droga que entre otros efectos, es capaz de aumentar la eficacia de la
contracción miocárdica, por lo que afecta directamente al gasto
cardíaco y al valor de la oferta de oxígeno. El diseño de este estudio
resultaba ideal para saldar la discusión mencionada, ya que al
prescindir de líquidos intravenosos como herramienta principal,
evitaba el supuesto riesgo de distrés respiratorio que éstos acarrean.
Sorpresivamente, esta investigadora halló que la mortalidad de los
pacientes tratados con dobutamina aumentaba de 34 a 54% con respecto a
los controles, y que pese a alcanzar con esta droga valores
supranormales de DO2, no lograba que el VO2 aumente proporcionalmente.
Sus resultados relativizaron aún más los beneficios del aumento
genérico de la DO2. Sin embargo, en un trabajo reciente fue reevaluado
el rol de la optimización de la DO2 y el VO2 en pacientes sépticos, a
través del ajuste de estas variables mediante la administración
controlada de fluidos, transfusión de sangre y drogas inotrópicas34.
Se observó una disminución significativa de la mortalidad en los
pacientes con ajuste temprano de la DO2/VO2, y pese a que los
objetivos del trabajo no se vinculan a los ya mencionados valores
supranormales, cobró nuevamente valor la idea de que la manipulación
de la DO2 se relacionaría con la sobrevida de pacientes en estado
grave. Para que el agua atraviese los compartimentos corporales, es necesaria una fuerza que la movilice, que en parte está dada por la presión osmótica ejercida por los solutos. El agua fluye hacia compartimentos de mayor osmo-laridad, donde la concentración de solutos osmótica-mente activos es mayor, siguiendo a dichas moléculas. En el medio extracelular, la osmolaridad es principalmente resultado de la concentración de Na+ y Cl-, razón por la cual la incapacidad para eliminar estos solutos produce acumulación de agua intersticial (edema extracelular) y/o intravascular (sobrecarga de volumen e hipertensión). En el proceso de reabsorción del edema pulmonar, el sodio sale del espacio aéreo e ingresa al neumonocito a través del canal de sodio ”sensible a amiloride” localizado en la membrana apical. Abandona luego la misma
célula por acción de la bomba de Na-K-ATPasa ubicada en la membrana
basolateral. Esta salida del sodio evita el aumento de la osmolaridad
intracelular que ocasionaría su acumulación. Así mismo el agua
atraviesa al neumonocito siguiendo al sodio, por difusión simple a
través de la bicapa lipídica, y por un tipo especial de canal conocido
como acuaporina que, como veremos más adelante, posee una importancia
poco clara en la resolución del edema pulmonar en el SDRA. En un
momento ulterior, el agua y el sodio acumulados en el intersticio
pulmonar son transportados por los vasos venosos y linfáticos
pulmonares hacia la circulación sistémica. Acuaporinas: hasta hace
pocos años, se pensaba que el agua atravesaba la membrana celular por
difusión simple, y que para su ingreso al citoplasma eran innecesarios
canales específicos35. Sin embargo, el estudio detallado del pasaje de
agua indicaba que debía existir alguna molécula transportadora,
teniendo en cuenta por ejemplo que la membrana celular del eritrocito,
pese a tener una composición fosfolipídica similar a la de otras
células, presenta comparativamente una mayor permeabilidad al agua. Se
logró identificar en el glóbulo rojo una proteína de membrana
responsable del pasaje de agua a la que se denominó ”acuaporina” (AQP)36,
habiéndose descripto hasta la actualidad diez tipos en mamíferos37. En
el caso especial del pulmón, se sabe que las acuaporinas que están
expresadas en el epitelio y endotelio alveolar, y en el epitelio
bronquial son las de los tipos AQP1, AQP4 y AQP5; y que la expresión y
función de estas proteínas aumentan sensiblemente en el momento del
nacimiento, cuando se incrementan los requerimientos de remoción de
agua38-39. No existen antagonistas específicos de estas proteínas que
puedan ser utilizados in vivo, por lo que su estudio funcional
requiere una aproximación más compleja, como la inactivación genética
dirigida (knockout). Este método, que consiste en la alteración
precisa de un gen, y la observación posterior de los efectos
fenotípicos de la mutación40, permitió el estudio de las consecuencias
de la falta de las AQP1, AQP4, y AQP5 en ratones, observándose que las
mismas se relacionan con el transporte de agua a través de la barrera
alveolocapilar41. Sin embargo, es importante tener en cuenta que el
transporte de agua mediado por acuaporinas posee una importancia
biológica variable, que depende del tejido estudiado. En el caso del
riñón, la inactivación genética de la AQP1 determina una disminución
crítica de la permeabilidad al agua en el túbulo proximal, generando
un estado hiperosmolar con orina diluida en los animales deprivados
del acceso libre a la ingesta de líquido42. Por otro lado, en el caso
del pulmón la situación es distinta, ya que los ratones carentes de
AQP1, AQP4, y AQP5 no difieren significativamente de los normales en
cuanto a su capacidad de reabsorción del edema de pulmón en los
modelos de injuria estudiados43. Las razones fisiológicas de este
hallazgo son por el momento especulativas, pero parecen vincularse al
hecho de que el transporte de agua en el pulmón es mucho más lento que
el que se genera en el túbulo renal. Consecuentemente, se cree que la
disminución de la permeabilidad hídrica producida por la falta del
canal de agua afectaría solo a los tejidos donde el transporte del
fluido es mayor y más veloz, y que la permeabilidad hídrica del
epitelio alveolar se encuentra muy por encima de las necesidades
fisiológicas del órgano44. Resulta importante reparar en este último
hecho, del que se deduce que la razón limitante del proceso de
resolución del edema no es la permeabilidad al agua del epitelio
alveolar, sino, como veremos más adelante, el gradiente transepitelial
mantenido por la bomba de sodio. Se presume que la presencia de las
acuaporinas en el epitelio alveolar representaría un vestigio
remanente ancestral que persistió luego de la evolución, o bien que
dichas proteínas podrían cumplir funciones aún no aclaradas,
diferentes de la reabsorción del edema pulmonar. Quizás en el futuro,
al conocerse sus funciones con más claridad, estas proteínas puedan
constituirse en un blanco terapéutico. La bomba de sodio: En 1997,
el Premio Nobel de Química fue otorgado al médico Jens Skou por la
descripción de la bomba de sodio en un trabajo presentado en el 21er
Congreso Internacional de Fisiología, realizado en Buenos Aires 40
años antes45-46. El impacto de su descubrimiento en el campo del
distrés respiratorio no se conoció hasta 1982, cuando se publican los
primeros trabajos que vinculan a la bomba de sodio con la reabsorción
de líquido en el epitelio alveolar47-48. Se observó que durante el
desarrollo pulmonar fetal tardío, aumenta la producción de bombas a
efectos de remover el líquido que ocupa el espacio alveolar en el
momento del nacimiento49; y que el transporte de sodio y la actividad
de la ATPasa aumentan sensiblemente luego de la formación del edema en
el pulmón injuriado50-51. Si bien estos trabajos evaluaban al
transporte de agua y Na+ luego de días o semanas de haber sido
producida la injuria, en el riñón había sido descripta la regulación
ultrarrápida de la actividad de la bomba, que exhibía sus efectos
luego de minutos de estimulación52-55. Se abrió entonces un panorama
prometedor en el campo del distrés respiratorio, ya que de poder
demostrarse el equivalente pulmonar de la respuesta ultrarrápida de la
bomba, se podría incidir en la fisiopatología del distrés en plazos
útiles para el paciente con SDRA, o incluso antes de la formación del
edema. Mecanismo de acción y consecuencias fisiológicas de la actividad de la bomba de sodio La bomba de sodio se halla ubicada en la membrana basolateral del neumonocito del epitelio alveolar. Es capaz de transportar tres cationes sodio hacia fuera de la célula, y simultáneamente dos cationes potasio hacia dentro de la misma, consumiendo en ese proceso una molécula de ATP. Para comprender las
funciones de la bomba, es necesario tener en cuenta que el citoplasma
contiene proteínas que llevan a un pH fisiológico cargas negativas, y
que se hallan impedidas de abandonar la célula debido a la barrera
ejercida por la membrana plasmática. Dichos aniones no difusibles
afectan la distribución de iones difusibles como el cloro o el potasio
con el consecuente predominio de partículas osmóticamente activas en
el interior celular. Este predominio determina el influjo de agua
hacia el citoplasma, constituyendo un fenómeno conocido como efecto
Donnan de las proteínas, que produciría el estallido de la célula en
caso de no controlarse. La bomba de sodio afecta al equilibrio Donnan
por medio de la exportación de sodio, que tras aumentar su
concentración extracelular, produce una compensación a la osmolaridad
intracelular antedicha y evita el influjo descontrolado de agua hacia
la célula. Es importante recalcar que los gradientes químicos son
consecuencia de la permeabilidad selectiva de la membrana a diferentes
solutos, lo que genera una distribución asimétrica de los mismos en
los compartimentos intra y extracelular; y que la función de la bomba
de sodio es mantener constantes los mencionados gradientes mediante la
exportación e importación de sodio y potasio respectivamente. Por otro
lado, como consecuencia del transporte neto de una carga positiva
hacia el exterior celular (ingresan 2 K+ y egresan 3 Na+), la bomba
genera una asimetría de cargas a ambos lados de la membrana
plasmática, por lo que es designada como electrogénica. Los gradientes
electroquímicos afectan de manera importante las propiedades
fisiológicas de las células y los tejidos, condicionando en forma
central fenómenos tan diversos como el movimiento de agua entre
compartimentos corporales, el ingreso de glucosa a las células, o la
generación de impulsos nerviosos. En el caso particular del edema de
pulmón, gracias a la acumulación de sodio extracelular mantenida por
esta bomba, existe un gradiente favorable al ingreso de Na+ al
citoplasma permitiendo por ejemplo, que la célula alveolar “capture”
al sodio del espacio aéreo y de esa manera absorba al fluído de ese
compartimento, que lo sigue en forma isosmótica (Figura 1). Regulación de la bomba de sodio en el distrés respiratorio
La bomba de Na-K-ATPasa es capaz de aumentar o disminuir su actividad en respuesta a diversos cambios del medio interno e intracelular, pudiendo también variar en el mediano o largo plazo, tras la estimulación de receptores y el incremento en la síntesis de nuevas unidades56. Pero, ¿cuál es la explicación del aumento en la actividad de la bomba en el lapso de minutos luego de estimular un receptor de membrana? Los primeros estudios de regulación ultrarrápida de la bomba de Na+ se hicieron en células tubulares del nefrón (revisado en detalle en la referencia 52), donde se intentaba explicar la razón por la cual la dopamina producía natriuresis en plazo de minutos, en condiciones en las que no se modificaba la hemodinamia renal57. Se demostró que la bomba de sodio disminuye su actividad tras la estimulación con dopamina, y que este efecto está mediado por la endocitosis de la bomba58, 59, lo que determina que la proteína abandone la membrana, cayendo la capacidad de la célula de aumentar el gradiente transepitelial favorable al ingreso del sodio. Al disminuir la cuantía de Na+ que se reabsorbe en el sistema tubular, aumenta su incorporación al fluido urinario y se produce natriuresis. El mecanismo de acoplamiento entre la activación del receptor dopaminérgico y la endocitosis de la bomba en el nefrón sigue los pasos de la vía de endocitosis mediada por vesículas con cubierta de clatrina58-59. Esto último forma parte de un capítulo de extraordinaria complejidad, que involucra múltiples pasos e intermediarios aún no caracterizados completamente60. El modelo descripto contrasta sensiblemente con lo que se halló en el pulmón, donde la estimulación con dopamina, aumenta en forma ultrarrápida el transporte transepitelial de sodio61. Se aplicaron los métodos usados previamente en el riñón para investigar al tráfico alveolar de la bomba, y sorpresivamente se vió que tras la estimulación con dopamina, isoproterenol y otros ligandos, la bomba es transportada desde el sistema de endosomas tardíos hacia la membrana celular62 (Figura 1), en forma exactamente contraria al tráfico renal. Este representaría el fundamento del aumento del transporte de sodio transcelular y disminución del edema en los modelos de distrés respiratorio estudiados 20 años antes63. Con más unidades en la membrana, el neumonocito es capaz de incrementar el gradiente favorable al flujo de sodio y agua desde el espacio aéreo hacia el capilar pulmonar, favoreciendo por ende la eliminación del edema64 (Figura 1). Los mecanismos moleculares que gobiernan el tráfico ultrarrápido de la bomba de Na+ en el pulmón no están aún completamente aclarados. Se sabe que la dopamina estimula al neumonocito a través del receptor D165; que dicha estimulación afecta a un tipo especial de enzimas implicadas en los procesos de exocitosis llamadas proteina-quinasas y proteina-fosfatasas, capaces de fosforilar y desfosforilar los aminoácidos serina y treonina66; y que probablemente también involucre la formación y el transporte de vesículas con cubierta de clatrina desde compartimentos intracelulares67. También se ha demostrado que los filamentos de actina y el sistema microtubular del citoes-queleto están asociados al transporte de la bomba hacia la membrana, permitiendo el traslado mecánico de vesículas que contienen ATPasas68. Al igual que en el caso de la endocitosis renal, la exocitosis pulmonar de la bomba se rige por mecanismos de extraordinaria complejidad que recién se están comenzando a conocer con detalle. Una vez conocidos, es probable que se puedan diseñar estrategias moleculares tendientes a incrementar la acción de la bomba y de esta manera intervenir, de una manera más directa, en el proceso de reabsorción de agua y sodio en el pulmón injuriado. Por otro lado un aspecto
que se explora desde hace pocos años, es el posible aumento de la
reabsorción de líquido alveolar a través de la terapia génica,
utilizando la maquinaria biosintética de las células del paciente para
producir el agente terapéutico deseado69. Esto requiere que la
información genética alcance las células que se desean usar, por lo
que es necesario un vector o transportador de la información.
Usualmente los vectores son virus, a los que se les inserta la
información genética que codifica para la proteína que se desea
expresar en la célula blanco. En un modelo de distrés respiratorio en
ratas, se ha logrado la sobreexpresión de la bomba de sodio del
epitelio alveolar a través de la utilización de un adenovirus como
vector. Los genes de las subunidades de la bomba fueron insertos
previamente en el mencionado adenovirus. Esta manipulación permitió el
incremento de la reabsorción de agua y sodio pulmonar, y de la
sobrevida de las ratas “distresadas” genéticamente tratadas con
respecto a los animales no transfectados. El vector fue instilado a
través del tubo endotraqueal del animal en asistencia ventilatoria
mecánica70, 71. Junto a los importantes
avances en relación con la generación de antagonistas de la cascada
inflamatoria en el distrés respiratorio, la regulación del transporte
vectorial de sodio y agua ofrece un futuro alentador, en una área
donde, como fue expuesto, las controversias abruman a las certezas, y
los costos humanos continúan siendo enormemente altos. Agradecimientos:
deseamos agradecer a los Doctores J. I. Sznajder, Pulmonary and
Critical Care Medicine, Northwes-tern University, Chicago y G. Del
Bosco, Unidad de Terapia Intensiva, Hospital de Clínicas José de San
Martín, Universidad de Buenos Aires, por la lectura crítica del
manuscrito y por sus valiosos aportes; al Dr G. Mendoza, Departamento
de Medicina Interna del Hospital de Clínicas José de San Martín, por
el estímulo aportado para la realización de este trabajo; y al Dr C.
Gnocchi, Departamento de Medicina Interna del Hospital de Clínicas
José de San Martín, por las interesantes discusiones que motivaron la
realización del mismo. Bibliografía 2. Anderson W, Thielen K. Correlative study of adult respiratory distress syndrome by light, scanning, and transmission electron microscopy. Ultraestruct Path 1992; 16: 615-28. 3. Ashbaugh D, Bigelow D, Petty T, Levine BE. Acute respiratory distress in adults. Lancet 1967; 2: 319-23. 4. Raimondi G, Roncoroni A, Marchissio M. Presión positiva continua en el tratamiento del trastorno respiratorio agudo del adulto. Medicina (Buenos Aires) 1976; 36: 73-82. 5. Montgomery A, Stager M, Carrico C. Causes of mortality in patients with the adult respiratory and distress syndrome. Am Rev Respir Dis 1985; 132: 485-9. 6. Lhur O, Antonsen K, Karlsson M. Incidence and mortality after acute respiratory failure and acute respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1849-61. 7. Bone R, Balk F, Cerra R, et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992; 101: 1644-55. 8. 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Appl Physiol 2001; 90: 1088-94. Fig. 1.– El transporte de sodio a través del neumonocito se realiza fundamentalmente por la acción de la bomba de Na-K-ATPasa localizada en la membrana basolateral y por el transporte apical a través de canales de Na+ e intercambiador de Na+/protones. El agua sigue al sodio en forma isosmótica a través de acuaporinas y por difusión simple. Con dopamina, o estimulantes b-adenérgicos, existe un marcado aumento del transporte vectorial de sodio y agua desde el espacio alveolar hacia el intersticio. Este aumento es dependiente del incremento de la actividad de la bomba de Na-K-ATPasa como consecuencia de un marcado aumento de la densidad de bombas de sodio en la membrana basolateral, procedente de compartimentos intracelulares, más específicamene endosomas tardíos. |
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