Actualizado 8 de junio, 2021
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la pérdida de neuronas motoras (MN) corticales y espinales, con una supervivencia típica de hasta 5 años después del diagnóstico. Aunque el 10% de los casos son familiares y resultan de una mutación en 1 o más de 40 genes asociados a la ELA, la mayoría de los casos son esporádicos y la contribución genética a la degeneración neuronal sigue siendo poco conocida. Los estudios clínicos indican una hiperxcitabilidad de las motoneuronas y su relación con la pérdida de neuronas. Si bien no existen tratamientos específicos para esta enfermedad existen numerosos estudios tendientes a identificar posibles blancos terapéuticos y parámetros para el estudio de la efectividad de posibles drogas.
Para enfrentar el problema de la escasez de blancos para el desarrollo de terapéuticas sobre la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), Huang et al. (1) en un trabajo en conjunto entre la Universidad de Harvard y la empresa Pfizer, evaluaron la excitabilidad neuronal con una biblioteca quimiogenómica de 2 899 compuestos, hallando 67 de ellos como efectivos e identificando 13 de sus blancos, incluidos dos moduladores de excitabilidad de la ELA conocidos, receptores AMPA, canales de iones Kv7.2 / 3 y receptores de dopamina D2 como moduladores de la excitabilidad de las neuronas motoras. Entre ellas los autores se proponen desarrollar un activador selectivo de los canales Kv7.2/7.3 estudiados desde hace años tanto en el funcionamiento normal celular como en los cambios que ocurren en varias enfermedades neurológicas.
Kv7.2 and Kv7.3 (codificados por KCNQ2 yKCNQ3) son dos subunidades homólogas que forman un canal que está presente en una gran cantidad de tipos neuronales. La activación de estos canales es responsable de la corriente M dependientes del voltaje (-70 mV) y del tiempo, no se inactivan y cuya inhibición por ejemplo con acetilcolina produce un aumento en la excitabilidad neuronal.
En 2014 Wainger et al. (2) hallaron una disminución de las corrientes de potasio en las neuronas motoras portadoras de la mutación en un canal de sodio SOD1 (A4V), modelo de la ELA, en comparación con las neuronas de control que se redujo por la activación de canales de potasio Kv7 y esto se asociaba con una mayor supervivencia de las neuronas motoras.
Los agentes que bloquean estos canales disminuyen la excitabilidad de las motoneuronas espinales y corticales en enfermos con ELA y los convierte en un potencial enfoque terapéutico eficaz al disminuir la hiperexitabilidad provocada por la degeneración neuronal y la consiguiente mayor sobrevida en las neuronas afectadas. El etanol por el contrario produce una inhibición de este canal reduciendo su probabilidad de apertura (3).
La validez de Kv7.2 / 7.3 como blanco de tratamiento en los casos con ELA fue respaldada por los resultados de un reciente estudio clínico publicado en JAMA Neuro que muestra que la modulación de Kv7 con el antiepiléptico ezogabina (retigabina, 600 ó 900 mg/día) disminuye la excitabilidad de las neuronas motoras espinales y corticales. Es importante señalar que los efectos adversos de distinta índole fueron numerosos con el empleo de esta droga. El estudio aleatorizado de fase 2 contra placebo y doble ciego fue realizado sobre 65 enfermos en diferentes centros de los EE.UU y seguidos durante dos años y de los cuales 55 completaron el tratamiento. Los autores concluyen que la medición de la excitabilidad neuronal medular y cortical es un adecuado parámetro para seguir el efecto de un nuevo tratamiento para la enfermedad.
1. Huang X, Roet KCD, Zhang L et al. Human amyotrophic lateral sclerosis excitability phenotype screen:Target discovery and validation. Cell Rep 35 (10), 109224, June 08, 2021.
2. Wainger BJ, Kiskinis E, Mellin C et al. Intrinsic membrane hyperexcitability of amyotrophic lateral sclerosis patient-derived motor neurons. Cell Rep 2014; 7:1-11.
3. Kim K-W, Suh B-C. Ethanol inhibits Kv7.2/7.3 channel open probability by reducing the PI(4,5)P2 sensitivity of Kv7.2 subunit. BMB Rep. 2021 Jan 7;5211. Online ahead of print.
4. Wainger BJ, Macklin EA, Vucic S et al. Effect of Ezogabine on Cortical and Spinal Motor Neuron Excitability in Amyotrophic Lateral SclerosisA Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2021;78:186-96.