CRISIS O CONVULSIONES FEBRILES: CERTEZAS Y PREGUNTAS

Las crisis febriles (CF) son una forma de crisis sintomáticas agudas. Ocurren en el 2% al 5% de los niños y son la forma más frecuente de crisis de la infancia. El pico de incidencia es entre los 18-24 meses1.
Son crisis de mecanismo epiléptico acompañadas de fiebre (temperatura ≥ 38.2 °C registrada por cualquier método), sin infección del sistema nervioso central (SNC) ni otra causa de crisis sintomáticas agudas, que ocurre en niños con edades comprendidas entre los 6 y 60 meses, sin antecedentes personales de crisis afebriles previas2-4.

Tipos de crisis febriles

Las CF se clasifican en simples y complejas. Una CF simple es una crisis generalizada, breve (< 15 minutos) y que no se reitera en las 24 horas siguientes3. Una CF se define como compleja cuando es focal y/o prolongada (> 15 minutos o fue yugulada con medicación antes de los 15 minutos) y/o reiterada en 24 horas3. Se define estatus febril cuando una crisis febril dura más de 30 minutos o cuando una serie de crisis (sin recuperación de la conciencia en los períodos interictales) dura más de 30 minutos. Representa el 5% de los pacientes con CF, pero el 25% de todos los casos de niños con estatus epilepticus1, 3.

Controversias y discrepancias en relación a las definiciones de crisis febriles

Límites de edades entre las cuales se considerará el diagnóstico de crisis febriles

En el año 1993, la Liga Internacional Contra la Epilepsia (ILAE) definió una crisis febril como “una crisis epiléptica que ocurre en un niño después de la edad de un mes, asociada con una enfermedad febril”5. Esta definición establecía un límite inferior de edad, pero no definía un límite superior. La mayoría de las definiciones posteriores acotaron la edad entre 6 y 60 meses3,4,6. Algunos estudios han considerado otros rangos de edades, por ejemplo entre 3 meses y 6 años7. En un estudio realizado en Uruguay, que se basó en la definición de la ILAE de 1993, en el que se incluyeron 113 niños con crisis febriles, ninguno tuvo menos de 6 meses y solo uno tuvo más de 5 años8. Consideramos que el intervalo de 6 a 60 meses es razonable, especialmente para considerar otros diagnósticos diferenciales en los niños menores de 6 y mayores de 60 meses.

Duración de una crisis febril para ser definida como compleja

Mientras que algunos autores consideran que una crisis compleja es la que dura más de 10 minutos9,10, otros la consideran compleja si dura más de 15 minutos3,4,6,7. Este factor puede influir en si clasificamos una CF como simple o compleja, teniendo en cuenta además, que la duración de las crisis es difícil de estimar por parte de los testigos de la misma.

Los pacientes con problemas neurológicos previos que presentan una crisis con fiebre ¿deben incluirse dentro del diagnóstico de crisis febril?

En las investigaciones más importantes de la década de los años ´90 y en otras posteriores, se incluían todos los pacientes, tuvieran o no una alteración del desarrollo o una enfermedad neurológica1,9,11. El retraso del desarrollo se ha asociado -por sí mismo- con un riesgo mayor de crisis prolongadas y de epilepsia posterior9. En la definición de la Liga Italiana Contra la Epilepsia, los pacientes con déficits neurológicos previos se clasifican dentro de la categoría CF complejas3. Otros estudios han restringido el diagnóstico de crisis febril a pacientes sin evidencia de alteraciones neurológicas o del desarrollo previas10. En nuestra opinión, la evolución clínica y las recomendaciones en un niño con un desarrollo y examen neurológico normal que presenta una CF, son significativamente diferentes a las de un niño con déficit neurológico, ya sea una alteración del desarrollo o cualquier encefalopatía.

Un paciente que está cursando una enfermedad febril y presenta una crisis que no coincide con un pico febril ¿se la puede diagnosticar como crisis febril?

La definición de la ILAE de 1993, establecía que la crisis debía estar “asociada con una enfermedad febril”2,5 pero no indicaba que debía coincidir con un pico febril. Definiciones posteriores fueron más restrictivas, estableciendo que la crisis tiene que estar acompañada de fiebre (temperatura ≥ 38.2 °C registrada por cualquier método) o aclarando que la fiebre puede no haberse detectado antes de la crisis pero que tiene que estar presente por lo menos en el período inmediato posterior3.

Razonamiento diagnóstico frente a un niño con una crisis convulsiva con fiebre

Frente a todo niño que presenta una crisis con fiebre (diferenciándola de los trastornos paroxísticos febriles no epilépticos como por ejemplo, temblor febril y síncope febril), lo más importante que hay que definir es si presenta una infección del SNC (meningoencefalitis, encefalitis, absceso cerebral)2-4. Una vez descartada esa posibilidad (ver el apartado sobre estudios complementarios), y considerando que cumpla con los criterios de la definición, puede postularse el diagnóstico de CF.
Existen algunas entidades mucho menos frecuentes que también pueden presentar crisis epilépticas asociadas a fiebre y que, en el contexto clínico apropiado, deben considerarse:

Síndrome de Dravet

Es una encefalopatía epiléptica y del desarrollo grave, que se inicia en un lactante con un desarrollo normal con crisis febriles prolongadas y crisis afebriles, crisis generalizadas tónico-clónicas y hemiclónicas, que evoluciona a una epilepsia fármaco-resistente y que -entre el año y los 4 años- agrega otros tipos de crisis (mioclónicas, focales, ausencias atípicas) y, a partir del segundo año de vida, se vuelven evidentes los trastornos motores, cognitivos y de comportamiento. El electroencefalograma (EEG) interictal inicial es normal con descargas ictales de espiga-onda generalizadas y/o focales. Posteriormente, el EEG interictal incluye descargas generalizadas, focales y multifocales, con fotosensibilidad marcada en hasta el 40% de los casos. La mayoría de los casos son debidos a variantes patogénicas en el gen del canal de sodio SCN1A12.

Epilepsia generalizada con crisis febriles plus

Se trata de pacientes con crisis febriles que se agrupan familiarmente, también relacionado con el gen SCN1A pero genéticamente heterogéneos, que presentan diferentes fenotipos: a) crisis febriles plus (CF+), en los cuales las crisis con fiebre se extienden más allá de los 6 años, b) CF asociadas a crisis tónico-clónica afebriles, c) otros fenotipos menos frecuentes con CF/CF+ con crisis de ausencias, mioclónicas, atónicas o focales13.

FIRES (Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome)

Es una encefalopatía epiléptica catastrófica, que generalmente se da en niños en edad escolar (aunque puede presentarse en otras edades), sin antecedentes neurológicos, con una infección febril conocida precediendo (entre 2 semanas y 24 horas antes) el inicio de las crisis, que comienzan siendo breves y relativamente infrecuentes, evolucionando gradualmente a un estatus epilepticus refractario. La fiebre puede o no estar presente al inicio del estatus epilepticus y los pacientes no presentan evidencia de una causa estructural, tóxica o metabólica aguda ni de una encefalitis infecciosa identificada. El pronóstico clínico de FIRES es devastador, generalmente con una alta mortalidad, regresión del funcionamiento cognitivo o secuelas neurológicas graves14.

Factores de riesgo o predisponentes para presentar una crisis febril

(a) Sexo masculino, (b) edad entre 6-24 meses, (c) predisposición genética (antecedente de familiar de primer o segundo grado con CF), (d) infecciones específicas (respiratorias, urinarias, herpes virus humano tipo 6B) y asistencia a centros de cuidado diurnos, (e) nivel de fiebre alcanzado, (f) antecedentes perinatales, (g) ferropenia o anemia ferropénica1,15.

Estudios complementarios que se deben considerar en un paciente con una crisis convulsiva con fiebre

Punción lumbar

Una meningoencefalitis debe ser considerada en el diagnóstico diferencial y se debe realizar una punción lumbar (PL) si el niño con una crisis con fiebre presenta síntomas o signos clínicos orientadores (alteración de la conciencia, crisis focales reiteradas, rigidez de nuca u otros signos meníngeos, abombamiento de la fontanela, petequias). Cuando se decide realizar una PL, se debe obtener concomitantemente una glicemia y un hemocultivo para determinar si tiene hipoglucorraquia y para aumentar la sensibilidad para detectar una infección bacteriana, respectivamente. Se considera que los médicos reconocerán síntomas de meningitis en los niños mayores de 12 meses. Anteriormente, se planteaba realizar una PL a los menores de 12 meses, asumiendo que era necesaria para descartar una infección del SNC. En este sentido, en los últimos años ha habido un cambio de criterio: los datos actuales no apoyan la realización de una PL en forma rutinaria en los niños de 6-12 meses con buen aspecto general y correctamente inmunizados que presentan una CF simple2,4. Existen algunas situaciones especiales a considerar, una de ellas está relacionada con el estado de inmunización del paciente. La incidencia de meningitis ha disminuido significativamente luego de la introducción de las inmunizaciones para Haemophilus influenzae tipo b y para Streptococcus pneumoniae: la PL es una opción cuando el niño no ha sido inmunizado para estos gérmenes según el esquema de vacunación recomendado (o cuando el estado de inmunización no puede ser determinado), debido a un aumento del riesgo de meningitis bacteriana en estos casos2. Otra situación especial se produce cuando un niño tiene una CF y está recibiendo antibióticos. En esos casos, una PL es una opción porque el tratamiento con antibióticos puede enmascarar los síntomas y signos de meningitis. La evidencia es insuficiente para determinar el tipo y la duración de un tratamiento específico necesarios para enmascarar los síntomas y signos de meningitis. Por ello, la decisión en este punto debe ser tomada por el médico en forma individual2. En relación a los niños con CF complejas, las recomendaciones son menos uniformes. En una revisión del año 2013, se propone realizar una PL cuando las CF complejas se presentan en lactantes de 6-12 meses16. Sin embargo, hay evidencias recientes de que el riesgo de meningitis es muy bajo en niños con CF complejas sin otros signos orientadores a una infección del SNC. En un estudio retrospectivo multicéntrico realizado en París entre 839 niños con edades entre 6 meses y 5 años con CF complejas, 5 (0.7%) tuvieron una meningitis bacteriana y ninguno tuvo una encefalitis herpética. Ningún niño tuvo meningitis ni encefalitis si no tenían otros signos sugestivos de ellas. Los autores proponen limitar las PL a los pacientes con CF complejas en los cuales el examen posterior a la CF sea orientador a meningitis o encefalitis en poblaciones urbanas de niños inmunizados17.
En los niños con una CF simple, las recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría (AAP) establecen que en general no requieren evaluaciones adicionales y, específicamente, no tienen indicación de EEG (dado que no predice la recurrencia de CF ni el desarrollo de epilepsia posterior), estudios de sangre (la incidencia de bacteriemia en niños febriles menores de 24 meses con CF es la misma que en los niños sin CF), ni estudios neuroimagenológicos2.

Estudios neuroimagenológicos

Las indicaciones de realizar una neuroimagen en ciertos niños con una CF es un tema controvertido. En las guías japonesas de 2015, se propone realizar una neuroimagen a aquellos a quienes se les vaya a hacer un PL4, aunque eso puede retrasar la realización de la PL. Por otro lado, se ha propuesto realizar una resonancia magnética (RM) ambulatoria sin contraste si la CF compleja fue focal o prolongada por la posibilidad de detectar edema hipocampal16. En un estudio con 226 pacientes con estatus febril, la hiperintensidad en T2 del hipocampo post-ictal se observó en 22 (10%) de los casos y se interpretó que representaría una injuria aguda que frecuentemente evolucionaba a la apariencia imagenológica de la esclerosis hipocampal. Incluso en los pacientes con estatus febriles y RM iniciales “normales”, se observó un menor crecimiento de los hipocampos. Asimismo, en los pacientes con RM iniciales visualmente normales se encontró una disminución de la relación de los volúmenes de los hipocampos derecho/izquierdo, así como hipocampos inicialmente de menor tamaño en relación a los controles, lo que puede reflejar alteraciones sutiles del desarrollo de los hipocampos que pueden predisponer al estatus febril. En el 1% de los pacientes se observó una esclerosis hipocampal pre-existente. Dada la latencia entre el estatus febril y el debut de las epilepsias del lóbulo temporal, se requieren estudios de seguimientos a más largo plazo para determinar la relación entre estos hallazgos y la epilepsia del lóbulo temporal18.

Electroencefalograma

El EEG no está indicado de rutina en los niños con CF simples dado que no es útil para predecir el riesgo de recurrencias ni de epilepsia posterior. El valor predictivo del EEG en los niños con CF complejas para el desarrollo de una epilepsia posterior es controvertido. En la Tabla 1 se resumen los datos de diferentes estudios en los cuales se analizó la relación entre el EEG y epilepsia posterior7,10,19-21. A pesar de que algunos autores concluyen que el EEG puede ser útil para determinar el riesgo de epilepsia en pacientes con crisis febriles10,19,20, los valores predictivos positivos en las poblaciones estudiadas fueron realmente bajos, entre el 3.8% -31%7,10,19-21. Esto implica que el 69%-96.2% de los pacientes con EEG patológicos no desarrollaron epilepsia. Asimismo, los likelihood ratios mostraron valores que indican que solo se observarían cambios pequeños entre la probabilidad de epilepsia antes y después de la realización de un EEG. Además, la determinación del “riesgo de epilepsia” definido por el EEG no implicará una conducta terapéutica diferente. Esto nos lleva a considerar los riesgos y las repercusiones del sobrediagnóstico. La incertidumbre sobre si un paciente será o no epiléptico muchas veces resulta en nuevos estudios que, a su vez, pueden conducir a otras investigaciones por hallazgos incidentales o inespecíficos, contribuyendo a aumentar el problema del sobre-diagnóstico. La realización de estos estudios no va a tener una función preventiva ni curativa ni va a mejorar la calidad de vida. Por el contrario, puede afectarlos del punto de vista psicológico y social, y aumentará los costos de atención médica22. Por lo tanto, a pesar de que diferentes autores proponen realizar un EEG para el estudio de los pacientes con CF complejas, consideramos que el balance entre riesgos y beneficios no apoya la realización de dicho estudio.

Pronóstico

Las CF simples tienen un pronóstico bien definido: se consideran eventos benignos con un excelente pronóstico. No hay ninguna evidencia de un riesgo aumentado de mortalidad, déficits motores o retardo mental. En el seguimiento a largo plazo, el riesgo de epilepsia después de una CF simple solo es levemente superior al de la población en general. El principal riesgo asociado con una CF simple es el de recurrencia que se presenta en un tercio de estos niños (23-42%)2,7. Frente a una primera CF, se consideran factores de riesgo de recurrencia: (a) edad < 18 meses, (b) antecedentes familiares de CF, (c) duración de la fiebre < 1 hora, (d) menor temperatura en el momento de la crisis. El tipo de crisis (simple vs. compleja) no modifica el riesgo de recurrencia11. Los pacientes con un estatus febril tienen un riesgo aumentado de presentar otros estatus febriles, sugiriendo una predisposición de los niños con crisis iniciales prolongadas para presentar recurrencias prolongadas. Cualquier alteración en la RM basal aumentaría el riesgo de recurrencias23.
El riesgo de epilepsia depende de si fue una CF simple (≈ 1-2%) o compleja (≈ 5-10%). Dentro de las características de las CF complejas, el carácter focal es el factor que más aumentaría el riesgo de epilepsia. También aumentaría el riesgo de epilepsia la edad de inicio de las CF (mayor de 36 meses), los antecedentes familiares de epilepsia, y haber presentado 4 o más crisis febriles7. El riesgo de mortalidad o de secuela motora asociadas con CF es extremadamente bajo1.
El riesgo de esclerosis mesial temporal es motivo de amplia controversia. Algunos estudios consideran que una crisis febril prolongada es el resultado de una alteración previa en el hipocampo24, mientras que otros proponen la hipótesis de que una crisis prolongada puede provocar una injuria a nivel hipocampal25. El rol de la RM y del EEG en niños con estatus febril para predecir una esclerosis mesial temporal no está definido. Como vimos, las RM realizadas después de un estatus febril pueden mostrar alteraciones del hipocampo. La incidencia de estas alteraciones en los estudios publicados varía del 2%-64%. Esta

variabilidad puede depender del tiempo transcurrido entre el estatus febril y la RM, de la población de pacientes y del tipo de secuencia en RM (T2 o difusión). En relación al EEG, cuando se realiza en los 3 días siguientes al estatus febril, puede mostrar enlentecimiento focal, atenuación o descargas epilépticas. Se necesitan estudios a largo plazo para clarificar si estos hallazgos en RM y EEG realizados durante el período agudo tienen valor en predecir el inicio de una epilepsia témporo-mesial4.

Tratamiento

Las CF pueden provocar un alto grado de estrés y ansiedad en los padres y en los propios pacientes. Es muy importante la educación y el apoyo emocional que se les pueda brindar para minimizar estos efectos y las repercusiones psicosociales negativas que afectan su calidad de vida26,27. La educación en salud de las familias incluye: (a) informar con detalle las características de las crisis febriles: incidencia, relación con la edad, posibilidad de recurrencia, riesgo prácticamente nulo de daño o secuela cerebral, diferencias con la epilepsia, riesgo bajo de desarrollar posteriormente una epilepsia, evolución benigna en relación al neurodesarrollo; (b) educación sobre los primeros auxilios para manejarse frente a posibles recurrencias, incluyendo la posibilidad de administrarle diazepam intra-rectal 0.5 mg/kg y procurar atención médica si la crisis dura más de 10 minutos o no cesa con el tratamiento, o si presenta crisis reiteradas o focales (incluyendo parálisis postictal) o una alteración de la conciencia prolongada postictal3. Los tratamientos para frenar una crisis en agudo incluyen los benzodiacepinas (diazepam intra-rectal o intravenoso, midazolam nasal (0.2 mg/kg), bucal (0.4-0.5 mg/kg), intramuscular, lorazepam intravenoso), prestando atención a la posibilidad de depresión respiratoria4.
La decisión de tratar o no con fármacos anticonvulsivantes a un niño con una CF requiere de una evaluación de los potenciales beneficios y riesgos de cada tratamiento28. La AAP considera que el tratamiento continuo con fenobarbital, primidona o ácido valproico y el tratamiento intermitente durante las enfermedades febriles con diazepam son efectivos en reducir el riesgo de reiteración de CF simples29.
Los riesgos de los principales efectos secundarios son: en el caso del ácido valproico: hepatotoxicidad potencialmente fatal, plaquetopenia, pérdida o ganancia de peso, trastornos gastrointestinales, pancreatitis, etc.; fenobarbital y primidona: reacciones de hipersensibilidad, irritabilidad, hiperactividad, somnolencia, trastornos del sueño, etc.; diazepam intermitente: letargia, somnolencia, ataxia, enmascaramiento de síntomas de una infección del SNC, etc.29.
Para los niños con una o más CF simples, dado que los riesgos de efectos secundarios sobrepasan los riesgos (menores) de las CF simples, no se recomiendan ni tratamientos anticonvulsivantes continuos (fenobarbital, ácido valproico) ni intermitentes (diazepam)26,29.
En una revisión publicada recientemente en Cochrane, se concluye que los niños tratados con diazepam intremitente o fenobarbtial continuo presentan una disminución de la tasa de recurrencias de CF. Ambos fármacos producen efectos adversos leves a moderados en hasta el 30% de los que lo reciben. Sin embargo, dado que la evolución de los niños con CF es buena, independientemente de si sus CF son prevenidas exitosamente o no, solamente son esperables beneficios de corto plazo con el tratamiento y deben balancearse contra los posibles efectos adversos relacionados con los fármacos. Para enfatizar este punto, los autores señalan que tendrían que tratarse 100 niños con CF, ya fuera con diazepam intermitente o con fenobarbital continuo, para evitarle a 10 niños una recurrencia, al mismo tiempo que 33 sufrirían efectos indeseados. En dicha revisión establecen que no se han demostrado beneficios con fenitoína, ácido valproico, piridoxina, fenobarbital intermitente o antipiréticos. En un estudio, el uso de clobazam intermitente mostró beneficios en el seguimiento a los 6 meses pero los resultados pueden ser difíciles de replicar y extrapolar. La suplementación con zinc no mostró beneficios. Los autores concluyen que no se puede recomendar ni el tratamiento continuo con fármacos antiepilépticos ni el intermitente con fármacos antiepilépticos o antipiréticos28.
Las guías japonesas para el manejo de las CF proponen utilizar diazepam intermitente profiláctico en niños con riesgo de estatus febril (indicándoselo a aquellos que hayan presentado una CF prolongada), con CF reiteradas o con alto riesgo de recurrencias, que lo definen a partir de la presencia de dos de los siguientes factores de riesgo: (a) crisis focales o repetidas en 24 horas, (b) alteración neurológica preexistente o retraso del desarrollo, (c) historia familiar de CF o de epilepsia, (d) edad menor a los 12 meses, (e) crisis en la primera hora de inicio de la fiebre, (f) crisis que ocurren con una temperatura corporal menor a 38 °C. También tienen en cuenta el grado de ansiedad de las familias y las circunstancias médicas individuales en la indicación de diazepam profiláctico4. La AAP también considera la posibilidad de tratamiento con diazepam intermitente cuando la ansiedad de los padres relacionada con las CF sea muy grave29. El tratamiento con antipiréticos puede mejorar el confort pero no reduce el riesgo de reiteración de CF29.
Finalmente, hay casos en los cuales se puede considerar la posibilidad de utilizar fármacos antiepilépticos continuos cuando un niño presenta crisis prolongadas o repetidas a pesar del uso de diazepam en agudo o profiláctico, respectivamente4.

Conflictos de interés: Ninguno para declarar