Preferencias y limitaciones de los hematólogos para afrontar la complejidad de los síndromes mielodisplásicos

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo heterogéneo de enfermedades clonales caracterizadas por la presencia de citopenia(s), hematopoyesis ineficaz y riesgo de progresión a leucemia mieloide aguda (LMA) ¹.
La incidencia varía de 3-5/100 000 individuos por año, con un incremento asociado a la edad de 0.5-4.0/1 000 000 en niños a 20/100 000 en mayores de 70 años ^2-4. Otras publicaciones han duplicado estos hallazgos ⁵ alcanzando un estimado de 103/100 000 en mayores de 64 años ⁶. Estos últimos cálculos posicionarían a los SMD entre las diez neoplasias más frecuentes en población adulta mayor ⁶. La subestimación reflejada en los registros podría relacionarse a la omisión de casos sintomáticos sin confirmación diagnóstica, a demoras en la derivación a un médico hematólogo o a la denuncia de casos bajo denominaciones no reconocidas ^6-8. Los algoritmos de diagnóstico y clasificación propuestos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2016 requieren de un escenario multidisciplinario: profesionales experimentados en el reconocimiento de los hallazgos displásicos y el recuento de blastos, citogenetistas y biólogos moleculares, al incluirse la presencia de mutaciones en el gen Splicing Factor 3b Subunit 1 (SF3B1)¹. El examen histológico de la médula ósea (EHMO) y la determinación del inmunofenotipo mediante citometría de flujo multiparamétrica (IF-CFM) pueden colaborar en el diagnóstico ^9-11.
El comportamiento clínico también es heterogéneo: un tercio de los pacientes alcanzan una sobrevida comparable a la esperada para su edad; mientras que, otros fallecen a los pocos meses del diagnóstico por causas asociadas a su falla medular, con o sin evolución a LMA ^{1, 12}. Por lo tanto, la determinación del pronóstico y la selección del tratamiento requieren de una cuidadosa estratificación del riesgo ^{1, 12}. Los abordajes terapéuticos varían desde cuidados de soporte hasta el trasplante de células precursoras hematopoyéticas (TCPH) ¹². Las variables tomadas en consideración incluyen aquellas relacionadas a la gravedad de la enfermedad: profundidad de la(s) citopenia(s), porcentaje de blastos y cariotipo, las cuales componen el esqueleto de los sistemas de predicción, como el Sistema de Puntuación de Pronóstico Internacional (IPSS, por sus siglas del inglés)¹³ o su versión revisada, el IPSS-R ¹⁴. Sin embargo, otros factores propios del caso, como la dependencia transfusional, la edad y la presencia de comorbilidades, también son tomados en consideración ¹⁵.
La Argentina es un país caracterizado por una distribución heterogénea de su población, de sus recursos económicos y, consiguientemente, del acceso a los servicios de salud ¹⁶, lo cual podría afectar el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con SMD. Basados en la complejidad creciente para arribar al diagnóstico, estimar el riesgo e indicar un tratamiento acorde hemos conducido una encuesta a fin de evaluar la distribución de las herramientas diagnóstico-terapéuticas con las que cuenta el médico hematólogo.

Materiales y métodos

La encuesta se realizó mediante un cuestionario impreso diseñado por la Subcomisión de SMD de la Sociedad Argentina de Hematología (SAH) y optimizado en base a una prueba piloto en la que participaron 28 médicos hematólogos.
Las 23 preguntas cerradas de opción múltiple incluyeron diversos aspectos concernientes a la práctica profesional en general y, en referencia a los pacientes con SMD, se evaluó el acceso a los métodos diagnósticos, la forma en que la enfermedad se presenta a los pacientes, la elección de sistemas pronósticos y las estrategias terapéuticas (Anexo).
El cuestionario fue distribuido entre los profesionales médicos presentes en el XXII Congreso Argentino de Hematología, 2015, y la participación fue voluntaria y anónima. Las respuestas válidas fueron analizadas de manera descriptiva y, en caso de comparaciones se aplicaron las pruebas de Chi2, el test exacto de Fisher y análisis de regresión logística utilizando el método de entrada. Los resultados fueron expresados en porcentajes relativos, como razón de razones (Odds Ratio: OR) con el respectivo intervalo de confianza (IC) 95% y se fijó el nivel de significación en 0.05. Para el análisis se utilizó el programa SPSS v.17 (SPSS, Chicago, EE.UU.) y el GraphPad Prism versión 5.00 (GraphPad Software, San Diego, EE.UU.).

Resultados

La tasa de respuesta fue del 22.9%: 195 encuestas obtenidas de 850 hematólogos argentinos inscriptos. El 55.7% de los encuestados ha atendido pacientes con SMD por más de 10 años con un predominio (78.5%) especializado en población adulta. Dos tercios (66.7%) ejercía en el ámbito público, el 38.7% combinaba sus actividades y un 3.6% atendía únicamente en consultorios particulares. El 34.9% de los hematólogos refirieron que > 75% de sus pacientes poseían cobertura en salud. La mayoría atendían menos de 10 pacientes (84.6%) de bajo riesgo y menos de 5 (79.6%) de alto riesgo (Tabla 1).
A fin de establecer el diagnóstico el 76.5% solicita el estudio citogenético, la examinación histológica y el IFCFM de la MO (Tabla 2). Al analizar las 22 respuestas ambiguas sí/no para el requerimiento del estudio citogenético, la mayoría poseía una experiencia = 10 años (68.2%), ejercían en el ámbito público (86.7%) combinando con otras modalidades de atención (42.1%), atendían población adulta (77.3%) con una cobertura asistencial < 51% (68.2%), similar a lo observado para las prácticas restantes.
La examinación histológica resultó como la práctica más accesible y realizada con la mayor frecuencia en el mismo lugar de atención (p < 0.001) por patólogos con o sin especialidad. Los hematopatólogos fueron mayoritariamente seleccionados por los médicos de adultos (p < 0.001, OR 7.39), en caso de derivación (p = 0.009, OR 3.95) y pertenecientes al área metropolitana (p<0.001, OR 3.95).

Los factores que influyeron independientemente en una accesibilidad menor al 75% a los tres estudios complementarios (40.0% de las respuestas) fueron: baja cobertura médico-asistencial (22.1% vs. 49.6%, OR 6.34), población adulta (17.9% vs. 42.5%, OR 3.84), derivación del estudio citogenético (34.2% vs. 47.4%, OR 2.38) y ejercer profesionalmente fuera del área metropolitana (34.2% vs. 47.4%, OR 2.38) (Fig. 1).
El panel completo de estudios moleculares no se realizaba en el país al momento de la encuesta y solo el 18.0% respondió tener acceso a ciertas determinaciones. Aunque la inclusión de los hallazgos moleculares en los sistemas de predicción de riesgo fue considerada de interés clínico por el 58.2%, el 50.8% percibía que sus pacientes no tendrán acceso en los próximos cinco años y el 40.8% que es solo para investigación o accesible en centros importantes norteamericanos o europeos.
Los hematólogos seleccionaron que introducen el diagnóstico de SMD como una falla medular (43.1%) y, en menor medida, como estado preleucémico (17.4%), enfermedad de la sangre (12.8%) y el 5.6% como cáncer/neoplasia. La elección hacia la falla medular se incremen-ta al 47.2% y las “neoplásicas” al 31% cuando se computan las selecciones múltiples (17.2%). La terminología empleada fue independiente del perfil profesional.

Los sistemas IPSS (33.3%) e IPSS-R (30.6%) fueron preferidos. Sin embargo, el 31.1% aplican múltiples sistemas de predicción y la mayoría priorizan la edad de los pacientes al decidir la estrategia terapéutica. Los demás factores considerados dependieron de la edad (p = 0.004): el IPSS y la presencia de comorbilidades resaltan entre los hematólogos de adultos y el perfil fue más homogéneo entre los pediatras (Fig. 2).
La mayoría de los profesionales informan a sus pacientes todas las estrategias terapéuticas (59.9%) o, al menos, las que consideran necesario administrar (36.5%), y solo un 3.1% restringe la información a aquellas que tiene la oportunidad de indicar. En la Figura 3 se observa que más del 90% ha indicado transfusiones de glóbulos rojos (TGR) y de plaquetas, eritropoyetina (EPO) y 5-azacitidina (AZA). La terapia quelante de hierro (73.1%), 5-aza-2’-deoxicitidina (DAC) (59.0%), lenalidomida (LEN) (54.0%), trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) (50.0%) y ensayos clínicos (8.9%) fueron seleccionados en menor medida.
Las indicaciones de tratamiento variaron de acuerdo a la edad de los pacientes: EPO ± factores de crecimiento, AZA, DAC y LEN fueron seleccionados con menor frecuencia por los pediatras (p = 0.002, p = 0.048, p = 0.067, p = 0.007 y p = 0.022, respectivamente) en quienes resalta el TCPH (90.9% vs. 43.9%, p < 0.001).
La mayoría de los hematólogos respondieron que administran de 4 a 6 ciclos de AZA (68.3%), DAC (77.3%) o LEN (56.0%), o más ciclos (25.2%, 14.3% y 14.3%, respectivamente), antes de decidir que no se alcanza una respuesta adecuada. Según el criterio general de los encuestados, la suspensión del tratamiento se relaciona a una falta de respuesta (62.7%) la cual fue mayoritariamente elegida frente a la utilización de EPO (80.0%) ± factores de crecimiento (82.5%). La presencia de efectos adversos y la pérdida de la respuesta fueron similares en relación a la utilización de AZA, DAC o LEN, mientras que, la presencia de efectos adversos fue mayor frente a la terapia quelante (36.5%) (Fig. 4).

Discusión

Ciertas características clínicas y diversos factores de riesgo, incluyendo la validación de sistemas de predicción y el resultado del TCPH, han sido previamente descriptos en diversas series locales de pacientes con SMD ^17-20. El presente estudio explora los patrones de práctica clínica en una muestra representativa de hematólogos activamente involucrados en el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades, tanto en adultos como en niños.
La evaluación morfológica de la sangre periférica y de la MO en pacientes con sospecha de SMD se encuentra dentro de las incumbencias de los médicos hematólogos en la Argentina y ellos indican estudios complementarios conforme a las recomendaciones vigentes ^{1, 9, 12, 21}. En otros países esta práctica es realizada por patólogos ²², quienes en nuestro medio, examinan la biopsia de MO colaborando con información relevante para el diagnóstico y pronóstico ^9-10. Este estudio es muy solicitado por los encuestados, similar a lo relevado por el Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU. ²³. La alta accesibilidad estaría directamente relacionada con su disponibilidad en el centro de atención, realizada por especialistas en la mitad de los casos. Según patólogos encuestados previamente, solo un tercio confiaba en su habilidad para distinguir un SMD de otros desórdenes hematológicos, y sus falencias abarcaban aspectos de formación y práctica, las cuales se reducían entre los hematopatólogos ²². De acuerdo a los datos relevados, estos especialistas se encuentran mayoritariamente centralizados y son preferidos por los hematólogos de adultos en sus derivaciones.
La información acerca de las preferencias en cuanto al IF-CFM es limitada. Según el estudio anteriormente mencionado, el análisis de los blastos y de granulocitos sería solicitado solo por un sexto de los patólogos ²². Este porcentaje fue ampliamente superado en la presente encuesta y la mayoría de los pacientes accedería, aunque requieran derivación. Esta técnica ha ido ganando adeptos y algunos grupos proponen integrarla en los algoritmos de la OMS ¹¹. El cariotipo es muy demandado ya que es esencial para el establecimiento del diagnóstico y la selección de terapias adaptadas a riesgo ^{13-15, 21}. El porcentaje de pacientes estudiados varía en las diferentes series entre 50%-90% ^{13, 14, 17-19, 23-25} y disminuye significativamente en los mayores de 75 años en el registro germano ²³. La encuesta describe que su disponibilidad es significativamente inferior al de la biopsia y que es mayoritariamente derivado, dificultando la interpretación multidisciplinaria e integral de los resultados. En un análisis previo se describió una fuerte centralización de hematólogos, reflejando la distribución de las regionales en la SAH, con un acceso heterogéneo de las herramientas necesarias ²⁶. En el presente estudio, gracias al abordaje multivariado, pudo confirmarse que ejercer por fuera del área metropolitana limita el acceso a las tres herramientas complementarias. Además, esta disponibilidad se vio negativamente afectada por una baja cobertura médico-asistencial, la necesidad de derivar el estudio citogenético y atender pacientes adultos. Por ende, la conjunción de estos factores independientes disminuye el acceso al diagnóstico adecuado y a la estratificación de riesgo apropiada. Los hematólogos prefieren, al igual que en estudios previos ^{7, 27-29}, evitar las palabras cáncer/ neoplasia o leucemia cuando introducen el concepto de SMD a sus pacientes. Consecuentemente, éstos y sus cuidadores han referido que la información recibida es insuficiente o inadecuada ²⁹, que entienden poco de la enfermedad ^27-29 y un tercio desconoce su riesgo de progresión leucémica ³⁰.
Esta introducción optimista puede impactar en la adherencia a las consultas, a estudios rutinarios y al tratamiento, si lo hubiera. Una definición no neoplásica se traduce en consecuencias prácticas como falta de reclamo por cobertura y en la calidad del dato de los registros ⁷. Este alto porcentaje podría reflejar que la mayoría de los casos que atienden los encuestados son de bajo riesgo, conforme a las series publicadas por nuestro grupo ^17-19. Sin embargo, el bajo riesgo requiere monitoreo, con una sobrevida media de 2-6 años y causas de muerte mayoritariamente asociadas ^{13-14, 17-19}. Por otro lado, las terminologías “neoplásicas” se incrementan al incluir las respuestas múltiples, lo cual podría interpretarse en elecciones alternativas de terminologías dependientes de las características de los pacientes.
La heterogeneidad clínica de la enfermedad requiere de una cuidadosa estratificación de riesgo a fin de aplicar los algoritmos terapéuticos ^{12, 21}. La mayoría de los encuestados eligen el IPSS ¹³ o el IPSS-R ¹⁴, basados en parámetros relacionados a la enfermedad. Sin embargo, priorizan características de los enfermos, como la edad o las comorbilidades, al indicar un tratamiento, lo cual explicaría el uso combinado de diversos sistemas. Los hallazgos moleculares colaboran en la caracterización biológica y, aunque no hay consenso, en la predicción de riesgo y respuesta al tratamiento ^31-32. El panel completo por técnicas de nueva generación no estaba disponible en nuestro medio al momento de la encuesta y la mayoría de los encuestados consideraron que no podrán acceder en los próximos cinco años o que son de acceso restringido al primer mundo, limitando la aplicabilidad de sistemas de predicción basados en hallazgos moleculares.
La mayoría de los encuestados introducen todas las alternativas terapéuticas y un tercio las que consideran administrar. Esta última opción ha sido descrita como la preferida por pacientes y sus cuidadores a fin de evitar la sobrecarga de información ³³. El requerimiento de transfusiones de plaquetas o glóbulos rojos (GR) se incrementa del 6 al 20% en los de bajo riesgo hasta el 33-67% de los de riesgo alto ²⁵, con una incidencia acumulada a los 3 años del 45% en pacientes mayores de 66 años ³⁴. Ambas opciones son ampliamente indicadas por los hematólogos a fin de enfrentar la(s) citopenia(s) sintomática(s). Los enfermos dependientes de transfusiones de GR poseen un riesgo incrementado de sobrecarga de hierro cuyo tratamiento con agentes quelantes ha sido indicado por tres cuartos de los participantes, asociado con la mayor tasa de interrupción por efectos adversos, coincidente con una encuesta previa ³⁵. La eritropoyetina (EPO) ± factores de crecimiento también fue considerablemente seleccionada, como fuera anteriormente descripto ^{25, 27}, en gran parte para población adulta y asociada a la menor tasa de respuesta como causa de suspensión.
La lenalidomida, disponible desde 2008 y recomendada para casos de bajo riesgo con la alteración citogenética del (5q) ^{12, 21}, ha sido indicada por la mitad de los encuestados cuya mayor causa de interrupción fue la falta de respuesta. Entre los agentes hipometilantes, los hematólogos han prescripto más frecuentemente AZA, disponible desde 2007, que decitabina (DAC), desde 2008, y ambos también asociados a falta de respuesta como mayor causa de suspensión. Estos agentes fueron elegidos previamente como primera opción para todo paciente de alto riesgo, seguidos por el TCPH para pacientes candidatos ³⁶. Su uso también se recomienda en casos de bajo riesgo, dependientes de transfusiones y resistentes a EPO ^{12, 21}.
El TCPH es la única opción con potencial curativo y fue preferentemente elegida por los pediatras. Su menor indicación por los encuestados especializados en adultos puede estar asociada a la edad de los casos, con una mediana de 70 años ^17-19, y a la importancia que adjudicaron a las comorbilidades al seleccionar un tratamiento. Aunque el 44% refiere haber indicado un trasplante, en nuestra experiencia, solo el 6% de los pacientes accedieron¹⁸ con un límite de edad de 65 años ²⁰. Esta baja tasa concuerda con datos de encuestas previas donde solo el 4% de los enfermos lo reconocieron como opción o habían sido evaluados para el procedimiento ^{7, 25, 28}. Además, las complicaciones asociadas pueden influir en el bajo interés por este tratamiento ²⁸, lo que sugeriría que el mismo pueda no ser ofrecido a pacientes candidatos ⁷.
En la última década se ha avanzado en el conocimiento de la biología de la enfermedad, pero sin nuevas opciones terapéuticas. De acuerdo a nuestros resultados es posible especular que los encuestados evitan la palabra cáncer/leucemia a fin de disminuir los niveles de ansiedad de sus enfermos, quienes poseen poca o ninguna opción curativa y son, frecuentemente, adultos mayores y de bajo riesgo ^17-19. Pacientes que conocen su riesgo de evolución participarían de ensayos clínicos hipotéticos ³⁰. Sin embargo, una minoría de los encuestados ha ofrecido estos ensayos, a diferencia de otros contextos ⁶.
Por ende, los hematólogos refieren dificultades en el acceso a las herramientas diagnósticas complementarias y diferencias al momento de seleccionar una estrategia terapéutica dependiendo de la edad, sin limitaciones aparentes para prescribir los tratamientos recomendados y con acceso limitado en la participación de ensayos clínicos.

Agradecimientos: A los miembros del Grupo de Estudio de SMD de la SAH por su participación en la distribución del cuestionario y en la discusión de los resultados.
Este trabajo no fue específicamente subsidiado. Sin embargo, los autores reciben subsidios de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica [C.B. y M.G.F., PID 0044 y C.B., PICT 0480] y del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas [C.B., PIP 0056].

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

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