Doble terapia antiagregante en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo. Recomendación del grupo CIERTO

Uno de los ejes principales de la atención de pacientes con ACV isquémico es el tratamiento antitrombótico.
Desde la publicación de los estudios IST ¹ y CAST ² el inicio precoz del tratamiento con antiagregantes plaquetarios se transformó un estándar de cuidado para el ACV isquémico agudo ³.
Distintos esquemas de antiagregación han sido comparados con resultados que sugieren que la combinación
de múltiples antiagregantes se asocia a menor riesgo de recurrencia de ACV pero a expensas de un aumento en el riesgo de sangrado ⁴. Fundamentándose en el hecho de que el riesgo de recurrencia de ACV isquémico es particularmente elevado en el periodo inmediato (30 a 90 días) al evento índice ⁵, se han desarrollado múltiples investigaciones en los últimos años ^6,7 en las que se evaluó el efecto del tratamiento con doble antiagregación por un periodo corto intentando maximizar el beneficio y reducir al mínimo el riesgo de sangrado.

La iniciativa
El grupo CIERTO (Club interhospitalario de lectura crítica para recomendar basados en pruebas) es una colaboración abierta (todos aquellos interesados en participar pueden hacerlo) de profesionales médicos de distintos centros de salud los cuales se reúnen periódicamente desde el año 2015. El objetivo del grupo es el de mejorar la utilización de pruebas en la toma de decisión en cuestiones relacionadas al cuidado de la salud en Argentina. Para ello, en cada una de las reuniones se discuten preguntas relevantes analizando en profundidad el cuerpo de evidencia científica existente y concluyendo con una recomendación en respuesta al interrogante planteado. Esta publicación representa el primer paso de la colaboración CIERTO hacia la difusión del trabajo que realiza.

La pregunta
¿Debe indicarse doble esquema antiagregante plaquetario en pacientes con ACV/ accidente isquémico transitorio (AIT) agudo?
A continuación se detalla la pregunta siguiendo el formato PICO Población / Intervención / Comparación / Desenlace): Población, pacientes que hubiesen sufrido un ACV/AIT isquémico agudo; Intervención y comparador; doble terapia antiagregante vs. simple terapia antiagregante;
Desenlaces, muerte, recurrencia de ACV, discapacidad y sangrado mayor

Metodología utilizada
Con el objetivo de identificar toda la evidencia relevante a fín de contestar la pregunta planteada, se realizó una búsqueda sistemática de evidencia. La estrategia se organizó según una estructura tipo paraguas en la que, en primera instancia, se buscaron revisiones sistemáticas (RS) y guías de práctica clínica con el objeto de identificar las citas en ellas incluidas y, en segunda instancia, se realizó una búsqueda complementaria de estudios primarios no incluidos en las RS y en las guías de práctica clínica (GPC) identificadas. La búsqueda se realizó en Medline a través de PubMed utilizando el filtro de clinical queries y Epistemonikos. Los términos de búsqueda utilizados fueron: “Stroke” AND “Dual”. Fueron incluidos todos los estudios primarios identificados en los que se comparó un esquema de doble antiagregación, iniciado en el periodo agudo del evento índice (ACV o AIT), contra un esquema de simple antiagregación. Cuando fue posible, se combinaron los resultados de los estudios mediante metaanálisis, utilizando el método estadístico Mantel-Haenzel con el software review manager v5.3.
Analizamos y resumimos el cuerpo de la evidencia siguiendo los postulados del grupo GRADE ⁸.
Seleccionamos estudios que incluyeran pacientes que hubiesen sufrido ACV/AIT agudo. tratados con doble
terapia antiagregante vs. monoterapia. Se tomaron como desenlaces principales: muerte, recurrencia de ACV, discapacidad y sangrado mayor No se incluyeron en la pregunta estudios de pacientes que hayan sido tratados previamente con antiagregantes.

Sustento bibliográfico
Encontramos una revisión sistemática publicada recientemente, en la que se realizó una búsqueda que
consideramos apropiada (hasta mayo de 2018) de estudios primarios. No hallamos estudios adicionales
publicados a posteriori. De los 18 estudios incluidos en dicha revisión ^{6, 7, 9, 24}, ocho ^{6, 9, 11-14, 18} cumplieron con los criterios de inclusión del presente análisis. Los restantes 10 estudios ^{10, 15-17, 19-24} fueron excluidos, en ocho la intervención no había sido implementada estrictamente como parte del manejo de la etapa aauda del evento índice (dentro de las 72 h) ^{15, 17, 19-24} mientras que en los otros dos ^{10, 16} la intervención no se había implementado en forma apropiada (Tabla 1).

Resultado del análisis sobre beneficios y perjuicios
Los resultados del análisis se detallan en la Tabla 2. A manera de resumen, el cuerpo de la evidencia mostró que la intervención (doble antiagregación) reduce el riesgo de recurrencia de ACV (7 a 36 pacientes menos cada 1000 sufrirán una recurrencia de ACV) y probablemente aumente el riesgo de sangrado mayor (3 pacientes más cada 1000 tratados presentarán un sangrado mayor asociado). La certeza en el cuerpo de la evidencia resultó alta para el desenlace de recurrencia de ACV y moderada para el desenlace sangrado mayor. Para este último desenlace los resultados de los estudios resultaron heterogéneos (algunos mostraron aumento en el riesgo de sangrados mayores mientras que otros no) lo que hace que la certeza sea degradada de alta a moderada.

De la evidencia a la recomendación
La mayor parte de los pacientes incluidos en los estudios analizados había presentado un episodio cerebrovascular menor (ACV con un score de NIH ≤ a 3 o AIT). Por lo tanto la recomendación se debería aplicar solo a este subgrupo, ya que aquellos pacientes con eventos más graves podrían tener mayor riesgo de sangrado ²⁵. También se dio relevancia a las diferencias observadas, en el riesgo de sangrado, entre los estudios que implementaron la intervención por tiempos más cortos (menor riesgo de sangrado cuando se indicó por menos de 21 días) en comparación con aquellos en los que el tratamiento doble
antiagregante se implementó en forma más prolongada (mayor riesgo de sangrado cuando se indicó por 90 o más
días, test de interacción p = 0.04).

Al analizar el resumen de la evidencia, consideramos que existe moderada a alta certeza de que el tratamiento doble antiagregante se asocie a una reducción en el riesgo de ACV/AIT, a expensas de un aumento en el riesgo de sangrado mayor (Tabla 2). Aunque el balance entre beneficios y aspectos negativos resultó cercano, coincidimos en que la reducción en el riesgo de ACV probablemente tenga más peso que el aumento en el riesgo de sangrado mayor. Sin embargo, al considerar los valores y preferencias juzgamos que es probable que en un grupo no menor de pacientes se otorgue mayor peso al aumento en el riesgo de sangrado que a los beneficios observados en términos de menor recurrencia de ACV.
Consideramos que, en este escenario particular, no existen consideraciones relevantes relacionadas a los
costos, la aceptabilidad o la posibilidad de implementar la intervención.
Teniendo en cuenta el análisis realizado, decidimos emitir la siguiente recomendación:
El grupo CIERTO sugiere el doble esquema antiplaquetario por sobre el simple para el tratamiento inicial (primeros 21 días) de pacientes con ACV isquémico menor ACV isquémico o AIT (recomendación condicional basada en moderada certeza en la evidencia).
Consideraciones adicionales: En pacientes con mayor riesgo de sangrado (ej. con antecedentes de hemorragia mayor) o con aversión a presentar un sangrado mayor, el esquema antiplaquetario simple probablemente sea la mejor opción.

Consideraciones de implementación
La recomendación aplica a pacientes cursando un ACV agudo menor (score NIH ≤ a 3) o un AIT de alto riesgo (score ABCD2 ≥ a 4).
El tratamiento doble antiagregante debería iniciarse dentro de las 72 h del evento y terminarse a los 21 días del mismo. Una vez finalizado, el paciente deberá continuar con un esquema de tratamiento antiagregante simple. Esta restricción al periodo de tratamiento doble antiagregante se sustenta fundamentalmente en que, debido a que el aumento en el riesgo de sangrado, se mantiene en el tiempo mientras que el riesgo de recurrencia de ACV isquémico disminuye (la mayoría de los eventos de recurrencia ocurre en las primeras 2 semanas), el balance entre beneficios y perjuicios se equilibra a medida que se aleja el evento índice.
En la Tabla 3 se detallan los juicios alcanzados al momento de construir la recomendación.

Recomendaciones similares
Identificamos una guía de práctica clínica en la que se consideró toda la evidencia disponible; la misma concluyó una recomendación similar a nuestra propuesta con igual dirección pero diferente fuerza: recomendación fuerte a favor de doble esquema antiagregante por un período de entre 10 a 20 días. La razón fundamental que sustenta dicha diferencia en la fuerza fue que ese panel consideró que probablemente no exista variabilidad significativa en las preferencias de los pacientes cuando están bien informados, ya que todos darían más peso a evitar un nuevo evento isquémico que un sangrado mayor ²⁶.
En un reciente consenso de sociedades en nuestro medio ³¹ referido a ACV isquémico agudo recomiendan “utilizar la combinación de aspirina más clopidogrel por un lapso de tres meses, junto a terapia de alta eficacia de estatinas en ACV isquémico secundario a estenosis intracraneana”.
En conclusión, en el presente trabajo, hemos realizado un revisión rápida de la bibliografía diponible en relación a una pregunta clínicamente relevante y hemos presentado la evidencia en un formato comprensible y transparente, utilizando como sustento resúmenes de evidencia, considerando todos los aspectos relevantes al escenario planteado. Construímos una recomendación siguiendo la metodología establecida que, en la actualidad, puede considerarse como el estado del arte en el desarrollo de recomendaciones basadas en evidencia (metodología GRADE). La recomendación presentada podría ser utilizada por todos aquellos que tienen a cargo el cuidado de pacientes con ACV.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

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