Medición rutinaria de calcitonina sérica en nódulos tiroideos

El carcinoma medular de tiroides (CMT) se origina en las células parafoliculares, las cuales producen calcitonina. Se ha descrito que la frecuencia del CMT en los pacientes con nódulos tiroideos varía de 0.3 a 1.3% ^1-4. Representan del 4 al 10% de los tumores malignos de tiroides siendo el 75% esporádicos y el 25% hereditarios ⁵.
La tasa de supervivencia a los 10 años en personas con CMT oscila entre el 40 y el 75% ^{6, 7}, siendo el CMT responsable del 13.4% de las muertes relacionadas con el cáncer de tiroides ⁸. El diagnóstico precoz y un tratamiento quirúrgico inicial adecuado son esenciales para la curación de la enfermedad ⁴.
Aunque la concentración de calcitonina (CT) en plasma es un marcador sensible y específico que se considera superior a la citología en la detección del CMT, su medición de rutina es controversial. El consenso europeo para el tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides recomienda la medición de CT en la evaluación inicial de los nódulos tiroideos, considerando que ayuda a detectar el CMT insospechado con una frecuencia de 1/200-300 nódulos tiroideos ⁹. Por su parte, la American Thyroid Association no se ha pronunciado a favor ni en contra de la medición de la CT debido a problemas no resueltos con respecto a la especificidad, la sensibilidad y la relación costo/beneficio de su uso.
El consenso argentino de cáncer diferenciado de tiroides sugiere determinar CT en todos los pacientes que van a ser sometidos a cirugía por nódulos tiroideos y fundamentalmente en aquellos casos de categorías
citológicas III, IV y V de Bethesda. Sin embargo, la determinación rutinaria de la CT, aún es tema de debate y se necesita más evidencia para sugerir su uso en nuestra práctica clínica ¹⁰.
El objetivo del estudio fue evaluar la identificación temprana del CMT a través de la medición rutinaria de CT sérica en una cohorte de pacientes de Buenos Aires, Argentina.

Materiales y métodos
Se incluyeron un total de 1017 pacientes mayores de 18 años que fueron diagnosticados consecutivamente con nódulos tiroideos entre el 1 de enero de 2009 y el 30 de junio de 2017, seguidos en el servicio de Endocrinología y Metabolismo del Hospital Central de San Isidro Dr. Melchor Ángel Posse, Buenos Aires, Argentina.
Se obtuvo la aprobación del Comité de Ética de la institución y los pacientes incluidos en el estudio brindaron su consentimiento informado.
Aquellos con antecedentes familiares o personales de CMT, insuficiencia renal crónica (IRC) y medicados
con inhibidores de la bomba de protones, se excluyeron del estudio. La evaluación de los pacientes con nódulos tiroideos se realizó con examen clínico, ecografía tiroidea, dosaje de TSH, T4L o total, anticuerpos antiperoxidasa y calcitonina (por electroquimioluminiscencia, EQL, VN: hasta 12 pg/ml en la mujer y 18 pg/ml en varón). La CT sérica fue medida utilizando un ensayo inmunométrico de fase sólida, enzimático de doble sitio, quimioluminiscente (IMMULITE 2000) con una sensibilidad analítica de 2 pg/ml y un rango de 2-2000 pg/ml.
En casos seleccionados se realizó Doppler color de los nódulos tiroideos y centellograma con Iodo 131.
La punción-aspiración con aguja fina (PAAF) se realizó de acuerdo con metodologías estándar en nódulos de más de 1 cm o en nódulos más pequeños solo cuando se encontraron aspectos sospechosos en la ecografía cervical ¹¹. A los pacientes con hipercalcitoninemia también se les realizó PAAF con medición de calcitonina en el lavado con aguja antes de la intervención quirúrgica.
El diagnóstico de CMT se confirmó mediante los hallazgos histológicos típicos (células tumorales dispuestas en patrones de crecimiento trabecular, insular o similar a una lámina) e inmunohistoquímicos (células positivas para CT y cromogranina y negativos para tiroglobulina).
Se investigaron las mutaciones de la línea germinal del protooncogén RET en todos los casos con confirmación histológica e inmunohistoquímica de CMT mediante el análisis de los exones 8, 10, 11, 13, 14, 15 y 16 de este gen en el cromosoma 10 ¹².
La muestra de tiroidectomía enviada se tiñó con hematoxilina y eosina y se realizó inmunomarcación.
Los datos de variables continuas fueron expresados como media y desvío estandar.

Resultados
Se evaluaron un total de 1017 pacientes, con una edad media de 56 ± 10 años (rango de 18 a 88 años), 891 mujeres (87.5%) y 126 hombres (12.5%). La relación hombre/mujer fue de 7/1. El 56.7% tenía un bocio multinodular. El tamaño nodular fue > 20 mm en el 20%, de 10 a 20 mm en el 41.5% y < 10 mm en el 38.5%. El 62% de los pacientes incluidos eran eutiroideos, el 34.6% hipotiroideos y el 2.4% hipertiroideos. El anticuerpo ATPO fue positivo en el 31% de los casos. El resto de las variables demográficas y clínicas se muestran en la Tabla 1.
Se detectaron cuatro pacientes con hipercalcitoninemia (0.4%). Se realizó una segunda medición de CT, resultando normal en dos y elevada en otros dos.

Consideramos que hubo un error en la metodología de la medición de CT sérica en el primer dosaje de los dos falsos positivos. La PAAF en estos 4, fue negativa en los dos que normalizaron los niveles de CT, mientras que fue positiva para CMT en aquellos con elevación persistente de los niveles de CT. En estos pacientes se realizó CT-PAFF, siendo elevada en ambos. El diagnóstico en estos dos se confirmó mediante estudio histológico e inmunohistoquímico. El estudio genético fue positivo en uno (mutación exón 14, Val804Met, MTC familiar).
El otro presentó un polimorfismo (heterocigoto exón 13 L769L – heterocigoto exón 15 S904S). En ambos casos, la calcitonina se normalizó tres meses después de la cirugía y se mantuvo normal después de 6 años de seguimiento (Tabla 2). La prevalencia de CMT en la población de estudio fue del 0.2%.

Discusión
La medición de rutina de CT en 1017 pacientes con nódulos tiroideos durante un período de 8 años identificó
en dos CMT sin que hubiera sospechas clínicas previas. En esos dos, el denominador común fue la elevación
persistente de CT. La hipercalcitoninemia encontrada en estos dos pacientes llevó a la PAAF con medición de calcitonina en lavado de aguja (CT-PAAF), que confirmaron el diagnóstico de CMT junto con los hallazgos
histopatológicos. Durante el período de estudio, encontramos una prevalencia de CMT del 0.2%. Nuestros
hallazgos están en línea con estudios previos. Elisei y col. describieron una prevalencia de CMT de un 0.4%
mediante la exploración por CT rutinaria (44 pacientes de 10 864).

En ese estudio, la CT plasmática elevada tuvo una mayor sensibilidad y especificidad diagnósticas en comparación con la PAAF y permitió el diagnóstico de CMT en una etapa más temprana3. Los autores concluyeron que el CMT no es un hallazgo infrecuente entre los pacientes con nódulos tiroideos (casi 1 de cada 250) y que el cribado de los nódulos tiroideos mediante la CT en suero permite el diagnóstico y el tratamiento del CMT en una etapa más temprana, lo que resulta en una mayor supervivencia ³. En otro estudio, Constante y col., en 5817 pacientes, identificaron 15 casos de CMT ¹. Los autores informaron valores predictivos positivos para los niveles basales de CT en el diagnóstico preoperatorio de CMT de 23.1% para valores mayores o iguales a 20 pg/ml, 100% para valores mayores de 100 pg/m, 25% para niveles mayores o iguales 50 y menores de 100 pg/ml; y 8.3% para valores mayores o iguales a 20 y menores de 50 pg/ml. Los autores concluyeron que la medición en suero de CT en nódulos tiroideos es una prueba altamente sensible para el diagnóstico temprano de CMT ¹.
Como se ve en la Tabla 3, la sensibilidad de la PAAF según diferentes series varía entre el 15 y el 80% ^{3, 6, 13, 14, 17}. En la serie comunicada en Argentina sobre 219 pacientes con CMT familiar y esporádico, la sensibilidad informada fue del 39% ¹³. Bugalho y col. describieron una sensibilidad para la PAAF del 63% en comparación con la sensibilidad del 98% de la CT sérica ¹⁴. Trimboli y col. observaron que la sensibilidad de la citología era del 58%, la medición de CT sérica del 97% y del 100% con la medición de CT-PAFF. Por lo tanto, la PAFF tiene baja sensibilidad y no es concluyente en el momento del diagnóstico. En cambio, si se agrega la medición de CT sérica y CT-PAFF, la sensibilidad mejora, como lo demuestra el trabajo de Trimboli ¹⁵.
Con respecto al costo-beneficio de solicitar rutinariamente CT sérica, el trabajo de Cheung y col. concluyó que sería beneficioso medirlo, ya que esto puede detectar la enfermedad en estadios más tempranos y que el costo es comparable a otros exámenes de detección como la determinación de TSH, la mamografía y la colonoscopia ¹⁶.
En conclusión, la medición rutinaria de la CT en nódulos tiroideos fue útil para detectar dos casos de CMT, uno de ellos esporádico y el otro familiar en esta cohorte de pacientes (prevalencia 0.2%).

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

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