Comparación de puntajes de riesgo para predecir aterosclerosis subclínica

La enfermedad cardiovascular (CV) es la principal causa de morbimortalidad en países desarrollados, siendo responsable de aproximadamente un tercio de las muertes a nivel mundial y del 35% en Argentina ^{1, 2}.
Resulta difícil diagnosticar aterosclerosis en estadios precoces, para aplicar medidas preventivas que puedan evitar o retardar su progresión y sus complicaciones ³.
En la actualidad, se utilizan diversos puntajes de riesgo cardiovascular, basados en los factores de riesgo tradicionales, para estimar la probabilidad de sufrir un evento CV en el lapso de los 10 años siguientes ^4-7. Aunque son eficientes para identificar pacientes con riesgo elevado, su sensibilidad y especificidad para predecir eventos en aquellos con riesgo CV bajo o intermedio son limitadas ^{8, 9}.
Evidencia de esto es que el 60 a 70% de los que sufren un infarto agudo de miocardio o muerte súbita no tienen antecedentes de enfermedad CV conocida y el puntaje de riesgo de Framingham en el momento del evento es bajo o intermedio ^{1, 10}. Más aún, el puntaje de Framingham, desarrollado en 1998 ¹¹ y modificado en 2008 ⁷, el más utilizado a nivel mundial, no ha sido validado en poblaciones latinoamericanas. Existe evidencia de que su valor predictivo en la muestra original de pacientes de EE.UU. no se mantiene cuando se aplica a otras poblaciones, como las de españoles ¹², franceses ¹³, italianos ¹⁴, alemanes ¹⁵ e ingleses ¹⁶. La publicación en 2013 de la guía de dislipidemia Adult Treatment Panel IV (ATP IV), aportó una nueva herramienta de cálculo de riesgo cardiovascular: el AHA-ACC Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Estimator (ASCVD) que se basó en estudios de cohortes más contemporáneas ¹⁷. Existe escasa información acerca de la eficacia y limitaciones de este puntaje de riesgo comparado con el puntaje de Framingham en poblaciones latinoamericanas. Finalmente, el puntaje Registre Gironí del Cor (Regicor), elaborado sobre la población de Girona (España), ha sido validado en el resto del territorio español y se especuló que podría ser más apto en una población argentina que los puntajes de Framingham y el ASCVD, aunque esta premisa no ha sido demostrada ^{5, 18}.
La aterosclerosis subclínica (ASC) es una expresión temprana de enfermedad CV y su presencia en cualquier lecho vascular es un predictor de eventos CV independiente y más potente que los factores de riesgo
tradicionales y que los puntajes de riesgo CV basados en ellos ^19-24. Por tal motivo, hay quienes consideran que la detección de ASC permite, en forma individualizada, re-estratificar a los pacientes a una categoría de mayor riesgo y favorecer la adecuada indicación del tratamiento preventivo farmacológico con aspirina y estatinas ^{25, 26}.
En la actualidad, la ecografía Doppler (ED) carotídea y femoral, y la tomografía multicorte cardíaca para la determinación del score de calcio coronario son los dos métodos más accesibles para detectar ASC ^{20, 27}.
No se ha comparado la capacidad del puntaje de Framingham ⁷, el puntaje Rigicor ^{5, 18} o el nuevo puntaje recomendado por las recientes guías de dislipidemias, el ASCVD ¹⁷, para predecir la presencia de ASC en sujetos asintomáticos sin enfermedad CV conocida.
Es por esto que los objetivos de este estudio fueron comparar la capacidad de estos tres puntajes para predecir la presencia de ASC en una cohorte de pacientes asintomáticos en Argentina sin antecedentes previos de enfermedad aterosclerótica, y determinar la prevalencia y la distribución de la ASC en los distintos lechos vasculares de esta población.

Materiales y métodos

Desde marzo de 2014 a marzo de 2017 se analizaron todas las personas, entre 35 y 75 años, que consultaron al área de prevención del Servicio de Cardiología del Sanatorio Allende (Córdoba, Argentina) para una evaluación CV, y se les investigó la presencia de ASC con ED carotídea, femoral y tomografía multicorte. Se revisaron las historias clínicas recabando información acerca de los factores de riesgo CV (hipertensión arterial, diabetes, tabaquismo y dislipidemia), los antecedentes de enfermedad CV, los tratamientos farmacológicos prescriptos, las cifras de presión arterial de la última consulta y los valores de colesterol total, lipoproteína de alta densidad (HDLc), lipoproteína de baja densidad (LDLc) y triglicéridos (TG) del último examen de laboratorio.
Todos los datos se obtuvieron desde la historia clínica en forma retrospectiva y la información se mantuvo en estricta confidencialidad. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación del Sanatorio Allende.
Se incluyeron consultantes asintomáticos, a los que se les habían realizado ED carotídea, femoral y score de calcio.
Estos estudios debían haberse realizado en un período no mayor de un año.
Se excluyeron aquellos con antecedentes de enfermedad CV conocida (antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, crisis isquémica transitoria o revascularización coronaria, carotídea o de arterias periféricas) y a los tratados con estatinas.
A los sujetos incluidos se les calculó el riesgo CV a 10 años con los tres puntajes empleando los respectivos calculadores disponibles en la web. Las variables utilizadas, los eventos CV analizados, los niveles de corte para clasificar el riesgo CV y la dirección en la web de los puntajes están consignadas en Tabla 1. En la comparación de los tres puntajes se consideró como más eficaz al que pudiera identificar el mayor número de pacientes con ASC en la categoría de riesgo elevado y que requiriera una menor reclasificación a una categoría de riesgo superior o inferior de acuerdo con la presencia o ausencia de ASC.
Las imágenes ecográficas bidimensionales de cortes transversales y longitudinales se obtuvieron con ecógrafos Phillips® I33, GE S5 y GE E9. En todos los casos se utilizaron transductores lineales de 7 MHz. El procedimiento carotídeo consistió en la evaluación de la presencia de placas ateroscleróticas en la arteria carótida común, bifurcación carotídea, bulbo carotídeo, carótidas interna y externa de territorios derecho e izquierdo. El procedimiento femoral consistió en la evaluación de la presencia de placas de aterosclerosis en ambas arterias femorales comunes, a nivel de la bifurcación y a 1.5 cm por
arriba y por debajo de ese punto de referencia ¹⁹.
El score de calcio se realizó con un tomógrafo multicorte General Electric Optima® de 128 cortes (Conneticut, EE.UU.).

Los procedimientos se realizaron sin material de contraste.
Se realizó gatillado mediante electrocardiograma al 80% del intervalo RR, obteniendo una adquisición única de 30 cortes de 3 mm de espesor. La presencia de calcio coronario se identificó y cuantificó utilizando el score de Agatston ²⁸.
Se definió como ASC a la presencia de placas ateroscleróticas en los territorios carotídeo y/o femoral o la presencia de calcio en las coronarias con un score de Agatston superior a 0.
La placa de aterosclerosis se definió como una estructura focal localizada en la pared interna del vaso con un engrosamiento de al menos 0.5 mm o por lo menos a un aumento de un 50% del espesor del complejo íntima-media (CIM) que lo circunda, o como un engrosamiento íntima-media (EIM) ≥1.5 mm ^{27, 29}. Las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar (± DS) y se compararon usando el Student T-Test o la prueba U de Mann-Whitney, según correspondiera.
Las variables categóricas se expresaron como porcentajes y se compararon con la prueba χ2 o el test de Fisher, según correspondiera. La comparación entre los tres scores de riesgo se realizó con la prueba one-way ANOVA para variables independientes. La efectividad de los tres scores de riesgo CV para predecir ASC se analizó con la prueba χ2. Se consideró significativo un valor de p <0.05. Para el análisis estadístico se utilizaron los programas InfoStat y MedCalc.

Resultados

Entre 2014 y 2017 se analizó un total de 243 consultantes asintomáticos que fueron evaluados con ED carotídea y femoral, y score de calcio efectuados en un período menor de un año. De éstos, 31 fueron excluidos, 5 por edad menor de 35 años, 3 por edad superior a 75 años, 2 por enfermedad CV conocida y 21 por estar recibiendo tratamiento con estatinas en el momento de la evaluación.
De los 212 incluidos, el 58% (123) tenía un riesgo CV bajo, el 29% (62) riesgo intermedio y el 13% (27), elevado según el score de Framingham (Fig. 1).
La edad media fue de 53 ± 7 años, 60% (128) eran hombres, 41% (86) hipertensos, 16% (34) fumadores, 43% (91) dislipidémicos y 4% (8) diabéticos. El promedio de colesterol total fue 206 ± 32 mg/dl y de HDLc 56 ± 13 mg/dl. La presión arterial sistólica promedio fue 124 ± 11 mmHg y la diastólica 77 ± 7 mmHg. El riesgo estimado por el puntaje de Framingham fue de 11 ± 6, lo que implica que el riesgo CV global de la población era bajo a intermedio (Tabla 2).
La prevalencia de ASC en por lo menos un territorio vascular fue del 62% (131). La prevalencia y distribución de ASC de acuerdo con el territorio vascular involucrado se muestra en la Figura 2. La distribución de la ASC entre los tres territorios fue similar, involucrando al carotídeo en el 38% de los casos, al femoral en el 31% y al coronario en el 37%. La ASC se localizó en un único territorio en el
31% de los casos, en dos en el 19% y en los tres en el 12% de la cohorte (Tabla 3). La prevalencia de ASC según el riesgo CV estimado con el puntaje de Framingham fue: 96% para los pacientes de riesgo elevado, 67% para los de riesgo intermedio y 51% para los de riesgo bajo (p < 0.01).
En esta cohorte el riesgo estimado de un evento CV en 10 años fue más elevado con el puntaje de Framingham (11 ± 6) que con el puntaje ASCVD (6 ± 4), siendo más bajo con el puntaje Regicor; 4 ± 2 (p < 0.01) (Tabla 4).

Se observó una escasa correspondencia entre los tres puntajes para clasificar a los pacientes de la cohorte en las categorías de riesgo elevado, intermedio y bajo, siendo el puntaje ASCVD el que clasificó a un mayor número de ellos en la categoría de riesgo elevado. En cambio, el puntaje Regicor fue el que identificó un mayor número de sujetos como pertenecientes al grupo de riesgo CV bajo (Tabla 4, Fig. 3).

De los 131 con presencia de ASC en al menos un territorio vascular, el puntaje ASCVD fue el que identificó un mayor número de sujetos con riesgo CV elevado (39%), el Framingham un 20%, y el Regicor 0%, (p < 0.01) (Fig. 4).

La reclasificación desde una categoría elevada hacia una categoría inferior sobre la base de ausencia de
ASC fue infrecuente para los puntajes ASCVD (3%), Framingham (1%) y Regicor (0%), p < 0.01 (Tabla 4). La
reclasificación desde categorías baja o intermedia hacia una categoría de riesgo elevada sobre la base de la presencia de ASC, fue más frecuente, siendo el puntaje más efectivo, es decir el que requirió menor reclasificaciónel ASCVD (37%), seguido del Framingham (49%) y del Regicor (60%), p < 0.01 (Tabla 4). Finalmente, la reclasificación neta, es decir la combinación de reclasificación hacia una categoría menor o superior fue del 41%, 50% y 60% para los puntajes ASCVD, Framingham y Regicor respectivamente (< 0.01), lo que demostró que el puntaje ASCVD fue significativamente más eficaz que los otros dos por clasificar correctamente un mayor porcentaje de sujetos (Tabla 4, Fig. 5).

Discusión

Los hallazgos de este estudio fueron los siguientes: 1. La prevalencia de ASC en sujetos asintomáticos sin antecedentes de enfermedad CV previa fue aproximadamente del 60%. 2. El puntaje ASCVD fue más eficiente que los puntajes de Framingham y Regicor para predecir ASC, pues clasificó a un mayor número de casos de ASC en la categoría de riesgo elevado. También fue más eficaz que los otros puntajes al requerir una menor reclasificación neta a una categoría superior o inferior sobre la base de la presencia o ausencia de ASC.

La prevalencia de ASC en la población de este estudio fue elevada, 62%, similar a lo descripto por los estudios Progression of Early Subclinical Atherosclerosis (PESA) y Aragón Workers Health Study (AWHS), los cuales son los únicos que también evaluaron la presencia de ASC en múltiples territorios vasculares, hallando una prevalencia de ASC del 63% y 72% respectivamente ^{30, 31}. La mayor prevalencia de ASC descripta en el estudio AWHS probablemente se debió a que incluyó únicamente a hombres generando un sesgo de selección ³¹.
Un dato relevante fue que la mayoría (96%) de los catalogados como de riesgo elevado tuvo ASC. No obstante, más impactante fue que la prevalencia de ASC en sujetos de riesgo intermedio fue del 67% y en los de riesgo bajo del 51%. Estos hallazgos confirman la eficacia de los puntajes para identificar correctamente a los sujetos de riesgo elevado y sus limitaciones para descartar ASC en los de riesgo intermedio y bajo ^{30, 32-34}. Estos resultados también sugieren que la aterosclerosis incipiente se asocia a factores de riesgo no utilizados por los puntajes vigentes para la estimación del riesgo CV, aspecto que merece ser profundamente investigado.
En los países desarrollados, los puntajes de riesgo son frecuentemente utilizados para estimar el riesgo CV y guiar las estrategias de prevención ³⁵. Distintos puntajes son utilizados por diversas guías, los cuales recomiendan mejorar los hábitos higiénico-dietéticos en todas las categorías de riesgo, reservando el tratamiento farmacológico solo para los individuos con riesgo CV elevado ^18,35. Los puntajes Framingham y Regicor definen como elevado al riesgo > 20% a 10 años de seguimiento ^7,18. Por primera vez el umbral de corte bajó a > 7.5% cuando se publicaron las guías de dislipidemia de American College of Cardiology/ American Heart Association (ACC/AHA) en 2013 ¹⁷. Crearon un nuevo puntaje de riesgo llamado ASCVD que se basó en cuatro estudios poblacionales contemporáneos de gran envergadura (Framingham Original and Offspring Cohorts ^{36, 37}, Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study ³⁸, Atherosclerotic Risk in Communities Study ³⁹ y Cardiovascular Health Study ⁴⁰) en los cuales los eventos CV fueron formalmente adjudicados. La reducción del nivel de corte para definir riesgo elevado se basó en el resultado de un metaanálisis del Cholesterol Treatment Trialist (CTT) Collaboration Group, que mostró que pacientes con riesgo superior a un 5% se beneficiaban del tratamiento con estatinas ⁴¹.
Decidieron elevar el nivel de corte a un 7.5% debido al reconocimiento implícito de que el nuevo calculador tiende a sobrestimar el riesgo de eventos CV ³⁵. La decisión de crear este nuevo puntaje surgió de las limitaciones del puntaje de Framingham, producto de haber sido desarrollado sobre la base de estudios poblacionales efectuados hace muchos años incluyendo, casi exclusivamente, una población de sujetos anglosajones y dejando fuera otras etnias. Además, no se incluyó en la definición de eventos duros a los accidentes cerebrovasculares. El ASCVD corrigió estas limitaciones incluyendo estudios poblacionales contemporáneos, sumando sujetos afroamericanos e incorporando los accidentes cerebrovasculares como parte de los eventos primarios. Si bien estos cambios representaron un avance sobre el puntaje de Framingham, no incluyeron en su estudio a latinoamericanos ³⁵.
En la actualidad, los puntajes ASCVD y Framingham son los más utilizados en nuestro medio sin que hayan
sido concebidos ni validados en poblaciones latinoamericanas.
Desafortunadamente, los países latinoamericanos todavía no han desarrollado puntajes basados en
poblaciones autóctonas. El puntaje Regicor es quizás, desde el punto de vista étnico, el más aplicable a nuestro medio, pero tampoco ha sido legitimado fuera de España.
Se desconoce cuál es el más apropiado para emplear en la población argentina. Uno de los objetivos de este trabajo fue comparar la efectividad de estos tres puntajes en individuos de nuestro medio. Si bien los puntajes de riesgo han sido concebidos para predecir eventos y no la presencia de ASC, el potente valor predictivo que posee la aterosclerosis sobre la incidencia de eventos CV, lo convierte en adecuado subrogante para comparar la eficacia de los tres puntajes. Más aún, utilizar ASC como subrogante tiene sentido en ausencia de la infraestructura y medios económicos necesarios para llevar a cabo un estudio epidemiológico con eventos CV como puntos finales a largo plazo.
El presente estudio mostró que el puntaje ASCVD fue más eficaz que los otros dos para predecir la presencia de ASC. En contra de la hipótesis de este trabajo, el puntaje Regicor, generado en la evaluación de una población hispana con algunos rasgos similares a la población argentina, paradójicamente, fue el menos eficaz de los tres.
Se caracterizó por puntuar a esta cohorte con valores de riesgo menores que los puntajes Framingham y ASCVD.
Además, no clasificó a ningún sujeto de esta cohorte en la categoría de riesgo elevado, a pesar de que el 62% tenía evidencia de ASC y que el 12% tenía aterosclerosis en los tres territorios evaluados. Es posible que las características étnicas latinoamericanas de nuestra población y las diferencias en los hábitos dietéticos entre ambos países expliquen estos hallazgos.
Son escasos los ensayos que han comparado la eficacia entre diferentes puntajes de riesgo en pacientes
sin enfermedad CV conocida, la mayoría de los cuales provienen de países asiáticos. Esto se debe a que, al igual que los países latinoamericanos, no tienen puntajes propios, por lo que han investigado cuál es el puntaje que mejor se ajusta a sus poblaciones. En el estudio de Ofori y col. se evaluaron 295 pacientes de Nigeria que no habían tenido eventos CV previos ⁴². Demostraron que los puntajes Framingham (2008) ⁷, ASCVD ¹⁷ y World Health Organization/International Society of Hypertension (WHO/ISH) 43 tenían una débil concordancia entre sí, y que el puntaje ASCVD fue el que clasificó un mayor número a la categoría de riesgo elevado. Un trabajo similar, publicado por Norhayati y col., comparó los puntajes de Framingham y el WHO/ISH en 196 pacientes de Malasia44. También encontraron una débil concordancia entre ambos puntajes y el de Framingham clasificó un mayor número de pacientes en la categoría de riesgo elevado. En ninguno de los dos ensayos utilizaron eventos CV ni la presencia de ASC para corroborar si este mayor número de individuos categorizados como de riesgo elevado era apropiado o representó una sobrevaloración de los puntajes ASCVD y Framingham sobre el WHO/ISH ^{42, 44}.
En las últimas dos décadas ha prevalecido el consenso de que la intensidad del tratamiento preventivo para la aterosclerosis debe basarse en el riesgo individual del paciente, concepto que ha sido adoptado por las guías de control de lípidos y las recomendaciones para el uso de aspirina ⁴⁵. Si bien ya no existe debate acerca de la utilidad de las estatinas y, en menor medida, de la aspirina en prevención primaria, persisten las dudas acerca de la mejor manera de seleccionar a las personas que obtendrán mayor beneficio de estos tratamientos. Más de la mitad de los eventos CV ocurren en individuos que no son identificados por los algoritmos disponibles y que acorde con las guías actuales no tienen indicación para el tratamiento preventivo farmacológico ⁴⁶. La presencia de ASC permite identificar a un número importante de sujetos con puntajes de riesgo bajo o intermedio, quienes no califican para ser tratados con estatinas o aspirina, pero que al haber desarrollado la enfermedad podrían beneficiarse de la indicación de estas drogas. La estrategia de estratificar en forma individualizada el riesgo CV mediante la detección de ASC permite identificar a quienes realmente están cursando estadios precoces de la enfermedad, en lugar de tratar a aquellos que solo tienen los factores de riesgo, pero cuya predisposición para desarrollar aterosclerosis es incierta.
La búsqueda de ASC no solo es útil para reclasificar a los casos de riesgo bajo o intermedio a una categoría de riesgo superior, sino que, además, permite identificar a sujetos con factores de riesgo que no requieren tratamiento médico preventivo, ya que la ausencia de ASC implica un riesgo CV extremadamente bajo (0% a 0.6%) en los 10 años subsiguientes, por lo que el tratamiento preventivo farmacológico es innecesario en este grupo ⁴⁷.
La principal contribución de este trabajo ha sido confirmar la elevada prevalencia de ASC (aproximadamente de un 60%) en sujetos asintomáticos sin enfermedad CV conocida, de los cuales la mayoría tiene un riesgo CV bajo o intermedio, pero podrían beneficiarse de tratamiento preventivo farmacológico por tener realmente un riesgo CV incrementado. Aunque recientes estudios epidemiológicos en poblaciones europeas han descripto similares prevalencias de ASC, lo original del presente trabajo radica en el análisis de una cohorte latinoamérica y la investigación simultánea de tres territorios vasculares.
La segunda contribución es mostrar claramente la necesidad de desarrollar un puntaje de riesgo que surja de estudios efectuados en nuestra población. Hasta que esto suceda, el presente estudio sugiere que el puntaje
de riesgo ASCVD es el más eficiente, ya que fue el que correctamente clasificó un mayor porcentaje de sujetos con ASC a la categoría de riesgo elevado y, por lo tanto, identificó a la población que más podría beneficiarse de tratamiento preventivo farmacológico en nuestro medio.
Algunas limitaciones de esta investigación deben ser mencionadas: en primer lugar, este estudio no determinó el valor predictivo de eventos CV de la ASC ni de los distintos puntajes de riesgo. Esto hubiera requerido un estudio poblacional de gran envergadura con un seguimiento de al menos 5 a 10 años, lo cual demanda elevados presupuestos.
En segundo lugar, como investigación epidemiológica, el número de pacientes incluidos fue insuficiente
como para ser categóricos en las conclusiones obtenidas.
En tercer lugar, podría considerarse una limitación el no haber considerado al incremento del espesor del CIM como indicador de ASC. Esta decisión se debió a varias razones: (a) consideramos que el engrosamiento de la íntima media carotídea (CIM) más que un precursor de aterosclerosis es el resultado de hipertrofia de la media secundaria a hipertensión arterial cuando es difuso o hipertrofia de la media, debida a áreas de gran shear stress cuando es localizado y, otras veces, simplemente es expresión fisiológica de envejecimiento ^48-50, (b) la presencia de placas ha mostrado ser un mejor indicador de eventos CV que el engrosamiento del CIM ^{49, 51, 52} y (c) las guías del ACC/AHA de 2013 recomiendan no utilizar el incremento del espesor del CIM para la evaluación de rutina del riesgo CV ¹⁷. Finalmente, podría considerarse que la comparación entre los tres puntajes de riesgo es cuestionable porque la definición de eventos CV en cada uno de ellos varía y porque los umbrales de corte para definir la categoría de riesgo elevado son > 20% para los puntajes Framingham y Regicor, y > 7.5% para el puntaje ASCVD. Si bien todo esto es cierto, lo que define en cada uno de estos puntajes quiénes son candidatos a tratamiento farmacológico con aspirina y estatinas es la categoría de riesgo elevado, independientemente de cuál sea la definición que utilice cada puntaje en cuanto a eventos CV o límites de cortes. Por lo tanto, consideramos que la comparación entre los tres puntajes es válida.
En conclusión la prevalencia de aterosclerosis subclínica en pacientes asintomáticos sin antecedentes de
enfermedad cardiovascular fue 62%. El calculador Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Estimator fue el más efectivo para predecir aterosclerosis subclínica en esta población.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

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