Nuevas estrategias para el control y la prevención de la infección por HIV

El virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) destruye los linfocitos T CD4+, con el consiguiente daño en el sistema inmunitario. El síndrome de inmunodeficiencia adquirido (sida) hace referencia a la etapa final de la infección por este virus, caracterizada por un estado inmunitario comprometido (recuento de linfocitos T CD4+ < 200 células/μl) y la presencia eventual de múltiples infecciones oportunistas concomitantes.
Con el fin de contener la pandemia es fundamental fortalecer aquellos programas dirigidos a poblaciones en alto riesgo de padecer el HIV, como hombres que tienen sexo con hombres, personas transgénero y trabajadoras/es sexuales. El concepto de prevención combinada incluye la educación sexual, la promoción de prácticas de sexo seguro, la promoción del uso y distribución de preservativos, la circuncisión (en áreas de alta prevalencia), el tratamiento de otras infecciones transmitidas sexualmente y la profilaxis pre-exposición (PrEP). En aquellos países donde la población de usuarios de drogas endovenosas es alta, es necesario implementar terapias de sustitución de opioides y sitios de inyección seguros.
En todo centro de atención, se debe resaltar la importancia del diagnóstico y tratamiento temprano, ya que se ha demostrado que quien tiene su carga viral indetectable por al menos 6 meses y es adherente a la medicación no transmite la infección a su pareja, fundando el concepto de I = I (Indetectable = Intransmisible). Por último, se debe considerar que el estigma y la discriminación aumentan la vulnerabilidad, dificultan la prevención, el tratamiento y el cuidado de las personas que viven con el HIV.

Drogas antirretrovirales para el control y la prevención del HIV

Ante la falta de una vacuna efectiva, el tratamiento antirretroviral (TARV) constituye la estrategia preventiva y terapéutica más efectiva contra el HIV. Las drogas antirretrovirales interaccionan con diversos componentes virales interfiriendo así con su ciclo biológico. Con adecuada adherencia al tratamiento, estas drogas suprimen la carga viral de las personas que viven con el HIV hasta alcanzar niveles indetectables, tanto en el plasma como en las secreciones genitales. A nivel individual, esto se traduce en una mejora inmunológica y clínica, así como también en una disminución de la mortalidad por patologías secundarias, como las infecciones oportunistas y ciertas neoplasias ¹. Además, la supresión de la carga viral provocada por el TARV elimina el riesgo de transmisión horizontal y vertical del HIV ². Estos principios constituyen las bases fundamentales de la estrategia denominada “tratamiento como prevención”. Por ello debemos resaltar la importancia de comenzar el tratamiento inmediatamente, una vez que el paciente esté resuelto a iniciarlo ³.
En la actualidad, y gracias a la variada disponibilidad de drogas que permiten el control virológico, los objetivos están enfocados en la simplificación de los esquemas terapéuticos. En este sentido, la tendencia se dirige hacia regímenes de dos fármacos y a tratamientos con drogas de larga vida media, que permitirían posologías semanales, mensuales o semestrales. La implementación de la biterapia se ha asociado con un menor número de abandonos debido a su mejor tolerabilidad y seguridad, lo que facilita la adherencia al tratamiento ^4-7. Además, esta estrategia podría reducir el costo del tratamiento, tanto para personas sin tratamiento previo (naïve), como para aquellas que se encuentran bajo un régimen de triple terapia con niveles indetectables de carga viral. En el contexto del envejecimiento de las personas que viven con HIV, la terapia dual se presenta como una alternativa efectiva para prevenir la aparición de efectos secundarios y comorbilidades asociadas al tratamiento prolongado con antirretrovirales. Si bien los esquemas preferenciales siguen siendo la combinación de tres principios activos frente al HIV, las guías internacionales y locales listan la biterapia como una alternativa ^{8, 9}.
Otro obstáculo al tratamiento del HIV es la emergencia de resistencia a los antirretrovirales. Para los pacientes que ya no poseen combinaciones efectivas posibles, es importante el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos.
Uno de ellos es ibalizumab (TMB-355), un anticuerpo monoclonal que actúa sobre el receptor CD4 de los linfocitos T colaboradores ¹⁰, en lugar de hacerlo directamente sobre el virus. Estudios recientes han demostrado una reducción en la carga viral de infectados con HIV multi-resistente, a partir de la utilización de ibalizumab como parte del TARV. Otro aspecto novedoso de este fármaco es que ha sido aprobado para su dosificación inyectable cada dos semanas. De esta manera, comienzan a tomar relevancia antirretrovirales de acción prolongada. El principal inconveniente de este compuesto es su exorbitante costo.
La posibilidad de realizar un tratamiento con administración mensual o bimestral sería una opción para quienes presentan problemas de adherencia. En esta línea de investigación, se están realizando estudios clínicos que permitan la aprobación de drogas inyectables de acción prolongada, tanto para el tratamiento de la infección como su uso en PrEP al HIV ^{11, 12}. El estudio ATLAS (NCT02951052) ha demostrado la no inferioridad del esquema inyectable de dos drogas de liberación prolongada (cabotegravir y rilpivirina) cada 4 semanas en comparación con el mantenimiento del régimen TARV actual.
En la misma línea, el estudio FLAIR (NCT03299049) utiliza el mismo régimen de drogas, pero con intervalos de 8 semanas, esta vez en pacientes naïve tras 24 semanas de inducción por vía oral. Con un modelo similar, se están desarrollando nuevos estudios (NCT02720094 y NCT03164564) dirigidos a poblaciones en alto riesgo, que incorporan este tipo de posología como PrEP con la finalidad de optimizar la adherencia.
La eficacia del uso de agentes antirretrovirales como PrEP (tenofovir/emtricitabina, por vía oral) ha sido establecida en ensayos clínicos, en mujeres transgénero y hombres que mantienen sexo con hombres, la población heterosexual y usuarios de drogas intravenosas. A partir de estos resultados, se ha generado su recomendación formal por parte de múltiples organismos y entidades científicas ¹³. Es importante destacar que la estrategia de selección de potenciales candidatos para estos estudios debe incluir personas en las que se ha descartado la infección por HIV y que se encuentran en riesgo marcado de adquirirla. Dado que el éxito de la PrEP está íntimamente relacionado con la adherencia a la medicación, los servicios asistenciales que brindan PrEP deben analizar cada caso puntual, además de brindar acceso permanente a las pruebas para el HIV y otras infecciones de transmisión sexual, entre ellas el virus de hepatitis B, indicando cuando sea oportuno la aplicación de las vacunas correspondientes. El incremento global en la cobertura del TARV ha logrado disminuir el número de muertes asociadas con el sida, en gran medida por la reducción de nuevas infecciones. Sin embargo, existen aún varios obstáculos que deben ser superados.

Terapia y profilaxis con anticuerpos neutralizantes

El HIV posee diversos mecanismos de evasión de la respuesta inmune, entre los cuales se destacan el silenciamiento en la forma proviral, su elevada tasa de mutación y el daño hacia el sistema inmune. Sin embargo, debido a la naturaleza crónica de esta infección, las personas que viven con el HIV logran desarrollar una respuesta inmune, aunque insuficiente, contra el virus. El 1% de los infectados con HIV producen anticuerpos capaces de neutralizar más del 80% de las variantes circulantes del virus con una formidable potencia ¹⁴. Debido a la elevada tasa de mutación del virus, estos anticuerpos proporcionan un limitado beneficio clínico a los individuos que los sintetizan. Sin embargo, como se describe a continuación, la administración pasiva de anticuerpos ha demostrado un efecto positivo en la evolución de la infección. En la última década, se ha aislado un gran número de anticuerpos monoclonales con amplio espectro neutralizante (bnMAbs, por sus siglas en inglés) ¹⁵, los cuales han sido evaluados tanto en ensayos preclínicos como clínicos.

Ensayos preclínicos con bnMAbs

Diversos estudios realizados en modelos animales para el HIV, mostraron que la administración pasiva de bn-MAbs bloqueaba la infección causada por este virus ¹⁶.
Estos resultados sugieren que una vacuna capaz de estimular una respuesta humoral similar podría prevenir la infección con el HIV. Adicionalmente, otros estudios demostraron que la terapia combinada con bnMAbs logró suprimir la replicación viral, evitando la aparición de cepas resistentes ¹⁷. Administrados tempranamente a macacos infectados con el virus de la inmunodeficiencia del simio portando la glicoproteína de envoltura del HIV-1-Env (SHIV) (SHIV: simian human immune deficiency virus, Env: envelope glycoprotein), esos bnMAbs lograron interferir con el establecimiento del reservorio viral18.
En conjunto, estos trabajos demostraron que el efecto de la inmunoterapia con bnMAbs excede a la capacidad de los anticuerpos de neutralizar partículas virales libres.
A través de su interacción con receptores de la fracción constante (Fc) de anticuerpos, presentes en células NK y fagocitos, los bnMAbs pueden inducir citotoxicidad y fagocitosis celular, provocando la muerte de células infectadas con el virus ^{19, 20}. Por otra parte, los bnMAbs pueden potenciar la respuesta inmune humoral y celular contra el HIV ^{21, 22} a través de su capacidad para contener la replicación viral desmedida, la formación de complejos inmunes y ejerciendo una fuerte presión de selección sobre el gen que codifica para la glicoproteína de envoltura Gp160.
Debido a su particular biodistribución, los bnMAbs podrían acceder a sitios donde los antirretrovirales no penetran con facilidad, como los centros germinales en los linfonódulos, y ejercer allí su efecto antiviral.

Supresión viral prolongada en pacientes infectados con HIV

Hasta la fecha, tres bnMAbs han sido evaluados clínicamente en detalle: VRC01 y 3BNC117, dirigidos al sitio de unión al receptor CD4 en Env, y 10-1074, dirigido a glicanos presentes en el loop V3 de Env. En estos ensayos clínicos, los bnMAbs fueron bien tolerados y no provocaron efectos adversos serios en los pacientes.
Además, la monoterapia con bnMAbs provocó una reducción significativa de la carga viral en pacientes naïve crónicamente infectados con HIV, así como también un retraso en el rebote de la viremia en pacientes en los que se interrumpió el tratamiento en el momento de iniciar la terapia con bnMAbs ^23-27. El nivel de respuesta estuvo asociado a la presencia de variantes virales sensibles en cada individuo al inicio de la terapia. En la mayoría de los casos, la utilización de un único bnMAb provocó la aparición y/o selección de variantes virales resistentes, limitando así la eficacia del tratamiento.
Al momento de redactar este trabajo no existe un anticuerpo que por sí solo neutralice todas las variantes virales del HIV. Por este motivo, a fin de aumentar la eficacia de este tratamiento, es necesario combinar dos o más bnMAbs dirigidos a diferentes regiones de Env.
Recientemente, dos ensayos clínicos mostraron que la administración conjunta de 3BNC117 y 10-1074 logró suprimir la carga viral por meses en pacientes crónicamente infectados con HIV, demostrando así una mayor eficacia de la inmunoterapia combinada ^{28, 29}.

Desafíos y limitaciones de la terapia con bnMAbs

Junto con el desarrollo de resistencia, los obstáculos a superar están relacionados con el elevado costo de producción, la vía de administración, la biodistribución y la compartimentalización en el organismo. Estas limitaciones han impulsado el diseño racional por bioingeniería de nuevos anticuerpos. Como una alternativa a la combinación de bnMAbs, se ha desarrollado una serie de anticuerpos dirigidos hacia dos o más determinantes antigénicos en Env. Uno de estos, tri-specific-bnMAbs, mostró la mayor potencia y espectro neutralizante entre los descriptos hasta ahora, siendo capaz de neutralizar > 99% de las 208 variantes virales analizadas ³⁰. Asimismo, la modificación de la Fc de diversos bnMAbs ha logrado aumentar considerablemente su vida media (VRC01-LS podría ser administrado por vía subcutánea cada seis meses) ³¹ y su función efectora ³². Estos bnMAbs, serían más eficaces destruyendo células latentemente infectadas con el HIV, y podrían provocar una reducción en el reservorio viral y la cura funcional de la infección. Si bien estas variantes deben aún ser probadas en ensayos clínicos, se estima que estos avances permitirían reducir el número de aplicaciones y dosis y, consecuentemente, reducir los costos del tratamiento.

Anticuerpos neutralizantes en la prevención de HIV

Dos ensayos clínicos que se están realizando actualmente a nivel global buscan evaluar la eficacia de VRC01 para prevenir la infección con HIV en 4200 personas que poseen un alto riesgo de contraer HIV ³³. Estos ensayos permitirán además definir los niveles de anticuerpos necesarios para proteger a la población de la infección por el HIV, y de este modo evaluar mejor las nuevas vacunas.
Asimismo, otros ensayos están evaluando la eficacia de este anticuerpo en la prevención de transmisión del HIV de madre a hijo.

Vacunas terapéuticas

Las vacunas terapéuticas contra el HIV buscan estimular la respuesta inmune de personas infectadas con este virus, para así modular la progresión clínica de la enfermedad y evitar la evolución al sida. Asimismo, se busca mantener niveles de carga viral indetectable sin la necesidad de tomar antirretrovirales diariamente. Antes mencionamos cómo las drogas antirretrovirales de liberación lenta y los bnMAbs de larga vida media podrían contribuir a esta estrategia. Otros desarrollos consisten en la utilización de vectores virales que codifican para la síntesis de bnMAbs, la estimulación ex vivo de linfocitos T y la administración de citoquinas para potenciar y redireccionar la respuesta inmune. También se encuentran en evaluación una serie de estrategias conocidas como “shock and kill ” para atacar el reservorio viral y poder eliminar el virus del organismo. El fundamento de estas últimas radica en la reactivación de la expresión viral en células latentemente infectadas con HIV, para luego inducir su eliminación. Si bien en la actualidad existe un gran número de vacunas terapéuticas en desarrollo y evaluación, ninguna de ellas se encuentra aprobada para su utilización en pacientes.

Consideraciones finales

La historia del TARV ha mostrado avances sin precedentes en el campo de la medicina. Solo 6 años mediaron
entre la descripción de los primeros casos de sida (1981) y la aprobación de la primera droga con actividad antirretroviral demostrada, la zidovudina (1987); hoy contamos con 32. Las formulaciones actuales permiten prescribir terapia combinada de 2 o 3 drogas en tableta única o en 2 tabletas al día. La eficacia de los regímenes actuales, especialmente los basados en inhibidores de la integrasa, supera el 90%, con excelente tolerancia y más fácil adherencia al tratamiento. A pesar de la falta de una vacuna eficaz, el incremento global en la cobertura con el TARV ha logrado disminuir el número de muertes asociadas al sida y el de nuevas infecciones.
Si bien el TARV suprime eficazmente la carga viral, el HIV reaparece rápidamente una vez que el tratamiento es interrumpido, incluso luego de años de supresión viral.
Por este motivo, la posibilidad de combinar el TARV con otras terapéuticas dirigidas contra el reservorio viral ha cobrado interés en el último tiempo. Una década atrás fue informado el primer caso de cura de HIV, en un paciente sometido a terapia con células madre (un segundo caso de similares características requiere aún ser confirmado)³⁴. Sin embargo, la complejidad y los riesgos asociados a estas intervenciones impiden su generalización. Por otra parte, los bnMAbs podrían potenciar al TARV debido a su capacidad para neutralizar partículas virales libres, potenciar la respuesta inmune e inducir la destrucción de células infectadas con el HIV.
Los primeros ensayos clínicos con bnMAbs han demostrado que la inmunoterapia combinada puede contener la carga viral por períodos prolongados sin la aparición de resistencia. El desafío actual consiste en optimizar todos los recursos disponibles para diseñar mejores regímenes terapéuticos y profilácticos hasta tanto se logre desarrollar una vacuna efectiva contra todas las variantes circulantes del HIV.
El futuro de esta epidemia depende de la voluntad política de los gobiernos para cumplir las metas de ONUSIDA, lo que implica diagnosticar al 90% de las personas que viven con el virus, tratar al 90% de éstos y mantener con carga viral indetectable al 90% de los tratados. Esta estrategia de “tratamiento como prevención”, asociada la expansión de la PrEP permitiría controlar la epidemia en poco más de una década. Ninguna enfermedad infecciosa ha sido erradicada en ausencia de una vacuna preventiva eficaz y/o una estrategia de curación. En camino hacia ambos objetivos, un enfoque integral que combine la excelencia de las drogas antirretrovirales disponibles con estrategias de realce de la actividad del sistema inmune (Por ej., la inmunoterapia con bnMAbs o una vacuna terapéutica), asociadas a un contexto social libre de estigma y discriminación, nos permite mirar hacia el futuro con cauto, pero renovado optimismo.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

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