Des-resucitación en la sobrecarga de fluidos asociada a la lesión renal aguda

Los griegos tenían dos concepciones del tiempo, el Kronos que representaba al tiempo cronológico o secuencial en términos cuantitativos y el Kairos que se refería al tiempo indeterminado en el cual los hechos especiales acontecían, es decir se referían al momento oportuno, confiriéndole al tiempo una concepción cualitativa ¹.
Los resultados generales del tratamiento de la lesión renal aguda (LRA) en los últimos años han mejorado sin una comprensión completa de su fisiopatología y sin contar con la aplicación de un tratamiento específico, sino solo a través de medidas de sostén y, de hecho, se ha duplicado la utilización de las terapias de soporte renal (TSR) ².
La mejoría en la evolución podría deberse en parte a la aplicación de medidas de sostén, con la concepción del tiempo Kairos, personalizando el tratamiento con el objeto de mejorar la perfusión tisular a través de una administración / remoción o gestión de fluidos más eficiente, asumiendo un rol proactivo durante todo el proceso de reanimación de los pacientes críticos, es decir no limitándose al aporte activo de fluidos sino también a la remoción activa de los mismos, fenómeno conocido como des-resucitación.
La administración excesiva de fluidos, la oliguria o ambas predisponen a los pacientes críticos a desarrollar sobrecarga de fluidos (SF), la cual se asocia con un mayor riesgo de morbi-mortalidad, en especial cuando se presenta con un aumento de peso corporal mayor al 10%. La SF se asocia con un mayor riesgo de LRA y a una recuperación renal reducida ^{4, 5}.
La SF afecta a través del edema tisular la función de los órganos, dado que impide el flujo sanguíneo capilar y el drenaje linfático, especialmente en órganos encapsulados como los riñones, propiciando la aparición y persistencia de la LRA dado que el edema no puede ser acomodado sin aumentar la presión hidrostática intersticial, causando un mayor deterioro de la perfusión y de la función orgánica ⁶.
En los últimos años ha aumentado el reconocimiento del papel clave que ejerce la integridad vascular en la SF, siendo crucial el papel del glicocálix endotelial ⁷.
El interrogante por develar consiste en saber si la mejoría obtenida en la evolución de la LRA se ha debido a una mejor gestión de fluidos a través de la aplicación de distintas maniobras de des-resucitación, llevadas a cabo en el momento oportuno (Kairos), ya sea motorizada por la utilización de diuréticos o por ultrafiltración (UF), o por inmunomodulación por hemo adsorción a través de la aplicación de TSR.

Rol del glicocálix en la formación de edema

En el modelo clásico de Starling el flujo de volumen (Jv) transendotelial se genera en forma directamente proporcional a la diferencia que existe entre, por un lado, el coeficiente de filtración (K) y su relación con el inter juego entre la presión hidrostática capilar (Phc) y la presión hidrostática intersticial (Phi) en el extremo arterial del lecho microvascular, hecho que genera la fuerza que motoriza el movimiento de los fluidos desde plasma hacia el intersticio y por otro lado, el coeficiente de reflexión entre la membrana-glicocálix-proteínas representa la permeabilidad capilar (σ), representado por el glicocálix, y su relación con el inter juego entre la presión oncótica del plasma (πc) y la presión oncótica intersticial (πi) a nivel extremo venular del lecho microvascular, situación que motorizará la reabsorción de los fluidos desde el intersticio a la luz de los vasos ⁸. Siguiendo los elementos previamente señalados, éstos se representan a través de la siguiente fórmula:
Jv = K [(Phc – Phi) – σ (πc – πi)]

Sin embargo, gran parte del modelo experimental planteado por Starling ha evolucionado gracias a una comprensión emergente del papel del glicocálix endotelial.
Estas consideraciones tienen particular importancia sobre las creencias arraigadas acerca de que el retorno de los fluidos a la circulación se generaba en el lecho venoso poscapilar y que la simple administración de fluidos osmóticamente activos podía aumentar la resorción de fluidos desde el tejido intersticial ^{7, 8}.
El glicocálix es una red compleja de proteoglicanos unidos a células, con cadenas laterales de glicosaminoglicanos (GAG) y sialoproteínas, que envuelven el lado luminal del endotelio, incluida la hendidura endotelial intercelular donde se producen los flujos de agua transcapilares intercelulares (permeabilidad paracelular) ^{9, 10}. Mantiene fundamentalmente el gradiente oncótico a través de la barrera endotelial, propiedad atribuida a que en condiciones fisiológicas conserva una alta capacidad de reflexión para la albúmina y otras proteínas, debido a la alta densidad de cargas eléctricas negativas contenidas en las cadenas laterales de los GAG, impidiendo el flujo de albúmina, principal determinante de la πc ¹¹.
En el llamado modelo “paracelular” de permeabilidad, tanto los fluidos como los solutos fluyen del espacio intravascular al intersticial a través del glicocálix que cubre las hendiduras endoteliales. La presión oncótica sub-glicocálix (πSub-g) juega un papel importante, ya que en condiciones fisiológicas es prácticamente inexistente, dado que este espacio se encuentra virtualmente libre de proteínas y se constituye como el principal determinante del flujo transcapilar ⁷. La πc si bien se opone al flujo transcapilar no logra revertir la filtración a través de la barrera endotelial. A partir de esta concepción se entiende porque la infusión de albúmina o coloides sintéticos no revierte el proceso de formación de edema. En condiciones normales, solo se filtran pequeñas cantidades de fluido y la mayoría vuelve a la circulación a través del sistema linfático. A partir de ello la integridad funcional del sistema linfático es esencial para evitar la formación de edema ⁷.
La comprensión de la función glicocálix ha conducido entonces al desarrollo de un modelo de Starling modificado el cual se encuentra contenido en la siguiente ecuación:
Jv = (Phc – PhSub-g) – σ (πc – πSub-g)

Estas observaciones tienen implicancias clínicas en determinadas condiciones patológicas, sobre todo cuando se interrumpe el glicocálix como en la sepsis, la cirugía mayor, el trauma y los estados post-isquémicos.
La interrupción del glicocálix aumenta el riesgo de formación de edema a través de la pérdida de gradiente π por la presencia de proteínas en el espacio del sub-glicocálix, y por un aumento de la Phc como consecuencia de una presión venosa elevada y por el grado de vasodilatación arteriolar precapilar, hecho que transmitirá directamente la presión sistémica al lecho capilar.
Es de destacar que casi todo el relleno vascular del intersticio se produce a través de los vasos linfáticos por flujos transcapilares lentos, unidireccionales y relativamente fijos, lo cual condiciona la tolerancia hemodinámica de los pacientes críticos a la eliminación de fluidos ⁷.
El glicocálix también actúa como un “mecanotransductor” transmitiendo fuerzas de tensión a las células endoteliales a través de cambios de conformación, que llevan a la liberación de óxido nítrico, regulando el tono vasomotor y la distribución del flujo sanguíneo y oxígeno (O2) a los tejidos periféricos ^{7, 12, 13}.

Microcirculación y el fenómeno de perfusión tisular

El objetivo final de la reanimación con fluidos busca promover un conjunto de acciones específicas, centradas en optimizar el transporte de O2 hacia los tejidos periféricos cuyos principales determinantes están representados por los fenómenos de convección y difusión ^{14, 15}.
En el caso de la convección, se relaciona con la cantidad de O2 transportado desde el corazón hacia los capilares de la microcirculación.
La terapia con fluidos busca mejorar la convección contrarrestando los estados de hipovolemia verdadera que condicionan la oferta de O2 a los tejidos periféricos.
Dichos fenómenos pueden ser reflejados en la valoración de la hemodinamia funcional microcirculatoria (HFM), en la cual se constatará un flujo predominante de tipo convectivo lento el cual revertirá rápidamente con la administración de fluidos ¹⁵.
El otro fenómeno es el representado por la difusion, en la cual la administración de fluidos en exceso generará edema intersticial y se objetivará una disminución de la densidad capilar funcional (DCF), lo cual limitará la difusión de O2 desde los capilares hacia las mitocondrias condicionando la oferta de O2 a los tejidos periféricos ¹⁵. La remoción de fluidos, ya sea a través de diuréticos o UF por TSR, busca disminuir el edema intersticial en los tejidos periféricos y así mejorar el fenómeno de difusión de O2 a expensas de acortar la distancia entre los capilares y las mitocondrias de los tejidos periféricos.
El equilibrio en la gestión de fluidos se encuentra comprendida entre la administración/remoción de los mismos y se representa a través de una curva en U que se observa en la Figura 1, cuyos extremos se asocian a un aumento de la morbi-mortalidad, destacándose un fenómeno pendular en esta curva la cual se caracteriza por la presencia en uno de los extremos de un patrón clínico de hipovolemia que cursa con una alteración de la convección y en el otro extremo por un patrón clínico de sobrecarga de volumen el cual cursa con una alteración en la difusión ¹⁵.

Macrocirculación y fluidos

La reanimación con fluidos a nivel de la macrocirculación busca generar un aumento del volumen minuto (VM) a expensas de aumentar el retorno venoso (RV), siempre y cuando ambos ventrículos estén funcionando en el extremo ascendente de la curva de Frank-Starling ^{16, 17}.
Según Guyton el RV está determinado por el gradiente de presión existente entre las venas periféricas y la aurícula derecha (presión venosa central o (PVC) ¹⁶. La presión en el sistema venoso periférico está determinada por dos compartimentos teóricos, uno representado por el volumen no estresado (el cual se comporta como un compartimento de capacitancia en donde el aumento del volumen intravenoso no genera aumentos de la presión) y el volumen estresado (compartimento en el cual pequeños cambios en el volumen de llenado intravenoso generan aumentos de presión) ¹⁷. El volumen estresado constituye el principal contribuyente de la presión de llenado circulatorio medio (PLCM) que a su vez representa el principal determinante del RV, por lo cual la expansión con fluidos busca aumentar la PLCM.
La PLCM equivale a la presión que distiende la vasculatura cuando el corazón está detenido (flujo cero) y
las presiones en todos los segmentos del sistema de circulación se han igualado^{17, 18}. La PLCM en humanos normalmente está en el rango de 8-l0 mmHg ^{17, 18}. El sistema venoso tiene una gran capacitancia vascular y una distensibilidad constante, lo cual hace que grandes volúmenes de sangre generen cambios relativamente pequeños en la PLCM ¹⁷.
Cualquier fenómeno que genere un aumento en las presiones de llenado en las cámaras cardíacas, particularmente en el lado derecho es decir en la PVC (fenómenos restrictivos del pericardio o disminución de la distensibilidad diastólica en el corazón normal) y se presente en forma más veloz que el aumento de la PLCM, influirá en el gradiente de RV, disminuyendo consecuentemente el VM ^19-21.
La PVC elevada disminuye el gradiente de RV y consecuentemente la presión de conducción del flujo de sangre a través de los diferentes órganos, afectando de manera especial al riñón, alterando la perfusión del mismo.
De esta forma, siempre y cuando la tensión arterial media (TAM) esté dentro del rango de autorregulación
renal, la PVC se erigirá como el principal determinante del flujo sanguíneo capilar, es decir del acople entre la macro y microcirculación o coherencia hemodinámica, por lo que se deduce que la presión venosa tendrá un efecto mucho mayor en la microcirculación que la TAM ^{22, 23}.

Enfoque práctico en el proceso de reanimación

Un enfoque práctico para abordar el diagnóstico en los estados de hipoperfusión es el propuesto por el Grupo ADQI en su XII edición (Fig. 2) para valorar la administración / remoción fluidos a partir de un modelo que identifica 4 etapas en el proceso de reanimación nominado con el acrónimo ROSE (Resuscitation – Optimization – Stabilization – Evacuation) el cual incluye ^24-26:
1) Rescate: rápida expansión con fluidos, utilizado para la reanimación del paciente con shock potencialmente mortal (caracterizado por presión arterial baja, signo perfusión inadecuados, o ambos).
2) Optimización: sin peligro inmediato de muerte, encontrándose en una fase de “shock compensado” (con
alto riesgo de descompensación) la administración de fluidos se hará con más cautela optimizando la función cardiaca para mejorar la perfusión tisular y así mitigar la disfunción orgánica.
3) Estabilización: la terapia de fluidos solo se utiliza para el mantenimiento ya que se alcanzó un equilibrio hemodinámico. Esta etapa se distingue por la ausencia de shock o de la amenaza inminente de shock.
4) Evacuación: la prioridad en esta etapa es generar balance negativo de fluidos, con el fin de mejorar la perfusión de los tejidos.
En el concepto de reanimación, así como se jerarquiza las maniobras iniciales que incluyen las etapas de resucitación- optimización (aporte activo de fluidos), se debe jerarquizar las etapas des-resucitación comprendidas por las etapas de estabilización-evacuación (remoción activa de fluidos) ²⁷.
A su vez, las etapas de la reanimación se superponen sobre el modelo clásico de respuesta inflamatoria bimodal, representada inicialmente por la fase ebb (pro-inflamatoria), la cual se caracteriza por una profusa vasoplejía, alteración del glicocálix con leak capilar y fuga transcapilar de albúmina, lo cual disminuye la presión oncótica del plasma y aumenta la presión hidrostática de la microcirculación (por disminución del flujo venoso) favoreciendo la formación de edema (primer golpe, first HIT¨) ²⁸. En el enfoque inicial de esta fase que contiene a las etapas de rescate-optimización se priorizará la administración de fluido persiguiendo como objetivo mejorar la perfusión orgánica y así evitar la evolución del cuadro hacia el síndrome de disfunción orgánica múltiple (SDOM) (segundo golpe, second HIT¨) ²⁹. El balance positivo de fluidos es un rasgo distintivo de estas etapas y la cuantía del mismo es un marcador de la gravedad del cuadro ³⁰.
Los pacientes que superan la fase ebb habitualmente alcanzan la homeostasis de mediadores inflamatorios
dentro de los 3 primeros días, dando paso a la fase flow, la cual se caracteriza por la restauración de la estabilidad hemodinámica, la presión oncótica del plasma, la reconstitución del glicocálix, la diuresis y la movilización del fluido extravascular, generándose así un balance negativo de los fluidos recibidos como parte de la reanimación (coincidente con las etapas de estabilización-evacuación) ³⁰.
De acuerdo a la gravedad de la respuesta inflamatoria, algunos no logran alcanzar la fase flow, evolucionando con persistencia de la inflamación sistémica con efecto en el glicocálix con fuga capilar y con persistencia de la fuga transcapilar de albúmina, dicha etapa tardía del proceso inflamatorio es crítica dado que si no hay un empleo conservador de los fluidos, ello puede constituirse en un fuerte e independiente predictor de supervivencia ³¹. Dicho cuadro se conoce como síndrome de permeabilidad global aumentado (SPGA) (tercer golpe third HIT¨), y típicamente se presenta en aquellos pacientes que no responden a las maniobras de reanimación con fluidos, perpetuando el edema intersticial, dando lugar, algunas veces, a un cuadro conocido como síndrome policompartimental (SPC), el cual se caracteriza por el aumento de las presiones en dos o más compartimentos anatómicos: cabeza, tórax, abdomen y extremidades, generando un aumento en la resistencia venosa de los órganos dentro de los compartimentos con la consiguiente disminución en la presión de perfusión, contribuyendo a la progresión de la falla orgánica por trastornos de la oxigenación, desequilibrios electrolíticos, distorsión de la arquitectura tisular, obstrucción del flujo de los capilares y del drenaje linfático y alteración de la interacción célula-célula (Fig. 3) ^32-37. La sobrecarga de fluidos cuando es mayor al 10% del peso corporal se relaciona con un incremento de la morbi-mortalidad ³⁷.

El edema no es detectable clínicamente hasta que el volumen de fluido intersticial haya aumentado hasta un 30% aproximadamente por encima del peso corporal (4-5 kg de peso corporal) ³⁸. En la actualidad el balance de fluidos es cada vez más reconocido como un “signo vital” complementario o un “biomarcador” de gravedad en los pacientes críticos ³⁹.
Es importante destacar que una de las consecuencias del balance positivo de fluidos consiste en el desarrollo de síndrome de hipertensión abdominal abonado por edema visceral, lo cual es un fuerte condicionante para el desarrollo de LRA por: aumento de la presión venosa, compresión extrarrenal y aumento de presión intersticial intrarrenal, que contrarresta el flujo sanguíneo renal (FSR) y reduce el flujo del gradiente glomerular de ultrafiltración ^26-40. En estas circunstancias la gravedad de la LRA puede estar solapada, dado que los valores de creatinina sérica (sCr) en este tipo de pacientes pueden estar diluidos en el contexto de la SF o bien pueden estar condicionados por el desarrollo de sarcopenia. Así mismo, la LRA puede comprometer la excreción de fluidos, condición que perpetua la SF ⁴¹.
Durante la evolución de la LRA el comienzo de las medidas de des-resucitación se pueden llevar a cabo, ya sea en forma espontánea, farmacológica (diuréticos) o mecánica (ultrafiltración a partir de las TSR).
Si bien existe evidencia de que el uso de diuréticos para tratar la LRA establecida es ineficaz, en especial cuando el filtrado glomerular es menor a los 20 ml/min/1.73 m2 dadas las limitaciones farmacodinámicas, su uso para controlar el balance de fluidos puede ser lógico y clínicamente compatible, siempre que la evaluación de la respuesta sea adecuada ^{42, 43}. En tal sentido Chawla y col. describieron una evaluación funcional de la “respuesta diurética” en la cabecera del paciente denominada: prueba de estrés con furosemida (FST), por la cual a aquéllos -con LRA en etapas tempranas (KDIGO estadio I o II) se les administraba una dosis única de furosemida (1-1.5 mg/kg) con el fin de evaluar la capacidad de respuesta, como un sustituto de la gravedad de la LRA y para predecir la gravedad de LRA (KDIGO estadio III). Los que presentaban una diuresis < 200 ml dentro de las 2 horas de la prueba de furosemida tenían una mayor probabilidad de deteriorar la LRA (sensibilidad 87%; especificidad 84%; Auc ROC 0.87); Quizás a partir de estas pruebas se podrían identificar a los que se beneficiarían con TSR de inicio ⁴⁵.
La persistencia de la respuesta inflamatoria con el consecuente daño a nivel del glicocálix y la asociación con una baja πc (hipoalbuminemia) condiciona el movimiento transcapilar de fluidos reduciendo la efectividad de los diuréticos.
A partir de este concepto se han desarrollado diferentes estrategias farmacológicas que promueven el
balance negativo de fluidos. Una alternativa terapéutica en sujetos hipoalbuminémicos y con resistencia a los diuréticos, consiste en la administración conjunta del complejo albumina-furosemida endovenosa la cual genera un aumento de la natriuresis ^{46, 47}.

Por otro lado, el inicio de la remoción mecánica de fluidos estaría indicada cuando existe una alta sospecha de futilidad o bien cuando falla el tratamiento farmacológico, evidenciándose un inadecuado volumen de diuresis para los ingresos del paciente, deterioro de la función renal, efectos adversos graves como “ototoxicidad” y complicaciones electrolíticas (alcalosis metabólica, hipomagnesemia, hipokalemia e hiponatremia graves). Dentro de las TSR que promueven la remoción mecánica de fluidos se destacan las modalidades intermitentes, extendidas y continuas ^{48, 49}. El objetivo es lograr un balance negativo neto de fluidos con la mayor estabilidad hemodinámica posible, permitiendo un drenaje linfático y un relleno vascular más fisiológico, logrando una eliminación lenta y sostenida del exceso de fluidos, con el fin de evitar la hipotensión arterial.
Bajo estas condiciones las modalidades extendidas y continuas parecen ser las más apropiadas ^{48, 49}.
Independientemente de la modalidad que se adopte para llevar adelante la des-resucitación debe evitarse un balance negativo desmesurado, dado el riesgo de generar hipovolemia, lo que resultaría nuevamente en una alteración de la convección generando hipoperfusión e hipoxia tisular (cuarto golpe, fourth HIT¨ que es iatrogénico) ³³.
Por último, siendo la afección del glicocálix un hecho distintivo durante la respuesta inflamatoria, la modulación de ésta a través de la remoción activa de citoquinas por técnicas de soporte extracorpóreos con filtros adsorbentes, como el CytoSorb®, podrían tener efectos protectores sobre la integridad del glicocálix disminuyendo de esta forma la fuga de fluidos al intersticio ⁵⁰.
En conclusión, basados en la ecuación de Starling modificada, la estrategia terapéutica en la gestión de fluidos a nivel microvascular debería apuntar a mejorar, por un lado la Phc a través de la disminución de la congestión venosa, y por otro lado al glicocálix a través de la modulación de la respuesta inflamatoria, en cuyo caso parece prometedora la utilización de las técnicas de adsorción extracorpóreas (CytoSorb®) con el fin de recuperar la integridad vascular e impedir la fuga de fluidos al intersticio.
Bajo esta concepción, la mejoría en la evolución de los pacientes con LRA podría deberse a la concepción del tiempo Kairos utilizado para personalizar el inicio del tratamiento de des-resucitación activa con diuréticos o con TSR, favoreciendo el balance negativo de fluidos con el fin de optimizar la perfusión de O2 a los tejidos periféricos.

Declaración de intereses: Ninguno para declarar

Glosario

ADQI: Acute dialysis quality initiative
DCF: Densidad capilar funcional
FSR: Flujo sanguíneo renal
FST: Prueba de estrés con furosemida
GAG: Glicosaminoglicanos
HFH: Hemodinamia funcional microcirculatoria
Jv: Flujo de volumen transendotelial
K: Coeficiente de filtración
KDIGO: Kidney disease improving global outcomes
LRA: Lesión renal aguda
O2: Oxigeno
Phc: Presión hidrostática capilar
Phi: Presión hidrostática intersticial
PLCM: Presión de llenado circulatorio medio
PVC: Presión venosa central
RV: Retorno venoso
sCr: Creatinina sérica
SDOM: Síndrome de disfunción orgánica múltiple
SPGA: Síndrome de permeabilidad global aumentado
SPC: Síndrome policompartimental
SF: Sobrecarga de fluidos
TAM: Tensión arterial media
TSR: Terapia de soporte renal
UF: Ultrafiltración
VM: Volumen minuto
σ: Permeabilidad capilar
πc: Presión oncótica del plasma
πi: Presión oncótica intersticial
πSub-g: Presión oncótica sub-glicocálix

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