Trasplante de microbiota fecal en la infección por Clostridioides difficile

La infección por Clostridioides difficile (iCD), antes denominado Clostridium difficile, es la causa más frecuente de diarrea adquirida en pacientes hospitalizados. En los últimos años alcanzó el rango de epidemia, con una mayor incidencia, gravedad y recurrencia ^{1, 2}.
Este incremento se explicaría por el envejecimiento de la población, el uso masivo e indiscriminado de antibióticos y de inhibidores de la bomba de protones, la aparición de cepas más virulentas y la baja adherencia del personal de salud a las prácticas de control de las infecciones, como el lavado de manos ^3-7.
Según la magnitud del compromiso del tubo digestivo y de las manifestaciones sistémicas la iCD se clasifica como leves/moderadas, graves o fulminantes ⁵. La pérdida de la diversidad de la microbiota intestinal o disbiosis parece desempeñar un papel relevante en la patogénesis de la iCD y de su recurrencia ⁶.
El metronidazol y la vancomicina son los antibióticos considerados de elección ^{5, 7-10}. Sin embargo, en los últimos años se ha observado un incremento de los fracasos terapéuticos por la presencia de comorbilidades y/o la continua necesidad del uso de antibióticos por otras infecciones, y por la aparición de cepas resistentes ^{11, 12}.
Tanto la refractariedad al tratamiento como la recurrencia de la iCD se asocian con graves complicaciones y con una elevada mortalidad ¹³.
El trasplante de materia fecal (TMF) ha mostrado su eficacia en el tratamiento de la iCD ^14-16. Resolver el cuadro clínico de la iCD sin producir un mayor compromiso de la microbiota debería ser considerado un objetivo prioritario.
Las guías más recientes sobre iCD y TMF, junto con la opinión de expertos, recomiendan al TMF como el tratamiento de primera elección en adultos o niños con recurrencias múltiples, independientemente de la gravedad, y como alternativa terapéutica de la iCD refractaria ^{7, 9, 17-22}.
En este estudio el TMF fue realizado en pacientes con iCD recurrentes o refractarias grave y fulminante.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio abierto observacional, prospectivo, longitudinal y descriptivo en una cohorte de pacientes hospitalizados con iCD grave o fulminante refractarias para evaluar la seguridad y la tasa de resolución con el TMF.
El diagnóstico de iCD fue basado por la combinación de diarrea ≥ 3 deposiciones acuosas diarias durante más de 24 h o ≥ 8 deposiciones en 48 horas (escala 5 -7 de Bristol, World Health Organization, http://www.who.int/topics/diarrhoea) asociado a una prueba positiva para la enzima glutamato deshidrogenasa y los antígenos de la Toxina A y B en materia fecal (Copro Strio C.diffocile – Savy on DIAGNOSTICS) de CD, y/o la presencia de características colonoscópicas y/o histopatológicas de colitis pseudomembranosa en ausencia de otras causas. La iCD fue clasificada como grave, cuando la leucocitosis era > 15 000/mm3 y/o una elevación de la creatina sérica > 1.5 mg/dl. La forma fulminante se definió cuando había compromiso hemodinámico, sepsis, requerimiento de internación en unidad de cuidados intensivos, presencia de megacolon o perforación intestinal.
La refractariedad fue considerada cuando los síntomas persistieron tras ≥ 5 días de tratamiento con metronidazol en dosis de 500 mg c/8 horas IV y vancomicina 500 mg c/6 h VO y la recurrencia fue definida cuando iCD recidivó dentro de las 8 semanas de un episodio previo resuelto.
Los objetivos fueron evaluar: I) la respuesta terapéutica definida por una disminución del número de deposiciones (< 3 deposiciones o mejoría de la consistencia), acompañadas de una mejoría de los parámetros bioquímicos, II) la tasa de recurrencia, III) seguridad definida por cualquier evento adverso relacionado con el TMF y IV) grado de aceptación de los pacientes a este tipo de tratamiento.
Se consideraron criterios de exclusión: ser menor de 18 años, embarazo o lactancia, evidencia o sospecha de perforación de víscera hueca, enfermedad inflamatoria intestinal asociada o incapacidad de otorgar el consentimiento informado.
Los donantes se seleccionaron entre familiares cercanos y voluntarios sanos no relacionados y no remunerados, mayores de 18 años, los que fueron evaluados previamente mediante un cuestionario y una entrevista clínica para pesquisar los riesgos de padecer enfermedades transmisibles y factores que podrían influenciar nocivamente sobre la microbiota intestinal.
Fueron excluidos aquellos que presentaban antecedentes de uso de drogas ilícitas, encarcelamiento, comportamientos sexuales de riesgo, uso de corticoides, inmunosupresores o quimioterapia, ingesta de antibióticos los 6 meses previos, tatuajes/piercings o viajes a áreas de diarrea endémica en los últimos 6 meses, malignidad digestiva o enfermedad inflamatoria intestinal, pólipos o poliposis colónica, obesidad mórbida o depresión grave.
Los donantes fueron evaluados con pruebas en sangre para identificar la presencia de anticuerpos frente al virus de inmunodeficiencia humana (HIV) tipo 1 y 2, hepatitis A (anti HAV IgM), B (anti HBc, HBsAg) y C (anti HCV), Treponema pallidum y HTLV1 y 2. Además se realizaron hemogramas, y se determinaron los niveles de transaminasas, albúmina y creatinina séricas. En las heces se investigó presencia de bacterias enteropatógenas mediante coprocultivo, toxinas A y B de Clostridioides difficile, antígenos de Giardia lamblia y Criptosporidium, tinción para Cyclospora e Isoospora y examen parasitológico en búsqueda de quistes y huevos.
Las heces fueron recolectadas por el donante en un contenedor fecal estéril y desechable para evitar la contaminación ambiental y fueron transportadas en un envase refrigerado al Banco de Microbiota Intestinal de la División de Gastroenterología del Hospital de Clínicas José de San Martin. Las heces fueron procesadas en una cabina de seguridad biológica de nivel 2, dentro de las 6 horas posteriores a su recolección, con el objetivo de preservar una alta viabilidad bacteriana.
Se utilizaron muestras no menores de 60 g de heces, que fueron diluidas y homogeneizadas con solución salina, tamizadas (tamiz metálico de malla de 300 μm) para eliminar los fragmentos de alimentos no digerido, se concentró luego por centrifugación y se agregó glicerol como crioprotector hasta una concentración final del 10% y se almacenó en un congelador específico de −80° C.
La ruta de administración se seleccionó teniendo en cuenta la situación clínica de cada paciente, de manera que en presencia de íleo se excluía la vía alta. A todos se les suspendió el tratamiento antibiótico 24-48 h previas. Si la vía de administración fue la vía digestiva alta se indicó omeprazol 20 mg 12 h previas y se suministró 50 ml de la suspensión por vía endoscopía o a través de una sonda naso duodenal.
En caso de realizar el TMF por colonoscopía se realizó una preparación previa habitual con 4 litros de solución con polietilenglicol y se administraron de los 200 ml de la suspensión.
Si la administración era por enema, previamente se efectuó un enema evacuante con 200 ml de solución salina isotónica.
En ausencia de mejoría clínica y bioquímica posterior a los 5 días del TMF se ofreció un segundo procedimiento. El seguimiento posterior fue de 8 semanas.
El estudio fue realizado en la División de Gastroenterología del Hospital de Clínicas José de San Martín, Universidad de Buenos Aires y fue aprobado por el Comité de Ética y de Investigación.

Resultados

Entre los años 2016 y 2019 fueron incluidos 21 pacientes, edad media de 76.5 años (rango: 33-92), con iCD grave o fulminante refractarias (Tabla 1).
Todos los participantes dieron su consentimiento luego de haber sido informados por el investigador sobre las potenciales opciones terapéuticas, riesgos y beneficios del procedimiento.

Todos los pacientes cumplieron los criterios para establecer el diagnóstico de iCD; presencia de diarrea asociada a una prueba positiva para la enzima glutamato dehidrogenasa más la detección en heces de las toxinas A y/o B. La endoscopía fue realizada en 7 casos observándose en todos ellos la presencia de pseudomembranas (Tabla 1).
A 20 pacientes se les efectuó el trasplante por vía alta y a uno por enema.
Presentaron respuesta terapéutica 20 de 21 pacientes (95.2%) luego de un único TMF y no se observaron recurrencias durante el periodo de seguimiento. Solo un paciente no resolvió el cuadro luego de recibir 2 TMF en el contexto de una osteomielitis grave, falla multiorgánica y necesidad de mantener el tratamiento con antibióticos.
Los pacientes respondieron de manera similar independientemente de haber presentado episodios previos de iCD o de ser su primer episodio (9/10 vs. 11/11 respectivamente).
En un solo caso se utilizó heces no congeladas de su esposa; mientras que en el resto de los pacientes se utilizaron muestras de donantes no relacionados de nuestro Banco de Microbiota.
Los efectos secundarios fueron observados en 7/21 (33%). Seis presentaron una diarrea auto limitada (≤ 72 h) y uno presentó dolor abdominal leve durante 3 horas posteriores al TMF.

Discusión

La iCD es una de las infecciones nosocomiales y de la comunidad asociadas al ámbito sanitario más frecuentes.
La exposición a antibióticos es el principal factor de riesgo al igual que el tiempo prolongado de internación, el uso de IBP y la edad del paciente ^{4, 23}.
Otros factores incluyen: la enfermedad inflamatoria intestinal, los trasplantes de órganos, la quimioterapia y el estado de inmunodeficiencia ^24-27. Recientemente se ha identificado a la malnutrición y a la hipoalbuminemia como factores que contribuyen a la severidad de la presentación clínica y de su recurrencia ²⁸.
Desde la década del 70 el tratamiento de elección se basa en la suspensión, si fuera posible, del antibiótico que el paciente estuviera recibiendo y el empleo de vancomicina y/o metronidazol. La primera ha mostrado superioridad al metronidazol para las formas graves de la enfermedad ²⁹. Actualmente se discute si las variantes leves pueden ser tratadas solamente con metronidazol.
Aunque estudios iníciales demostraban similar eficacia ²⁹, recientes resultados muestran superioridad de la vancomicina sobre el metronidazol y avalarían su uso en las variantes menos graves de la infección ^{30, 31}.
A pesar de los beneficios de la vancomicina en el tratamiento de la iCD, ocasiona una profunda alteración de la microbiota intestinal ³². Estudios recientes han revelado que la vancomicina produce una disminución de la diversidad de la microbiota y una depleción tanto del filo Bacteroidetes como del filo Protobacterias, las cuales han sido asociadas con un incremento de infecciones sistémicas posteriores al tratamiento (ej.: Klebsiella y Escherichia/Shigella). Por otra parte, ese efecto desfavorable sobrela microbiota podría ser responsable del elevado número de recurrencias.
Se estima que un 20 a un 30% de los pacientes con iCD resuelta con antibióticos experimentarán un episodio de recurrencia posterior al tratamiento inicial y del 65% tras la primera recurrencia ^{33, 34}. Las recurrencias son complejas de tratar y las guías recomiendan varias opciones, incluyendo pulsos o una estrategia de disminución gradual de la dosis de vancomicina, tratamiento con fidaxomicina, rifaximina posterior al empleo de vancomicina, anticuerpos monoclonales contra las toxinas del CD35 o TMF ^{8, 14, 15, 36}. Otra alternativa es la teicoplanina, antibiótico glicopeptido similar a la vancomicina, que podría tener resultados similares o superiores a ésta, principalmente en las recurrencia de la enfermedad ³⁷.
El tratamiento de la infección refractaria constituye un desafío en la práctica clínica. En ausencia de respuesta al tratamiento antimicrobiano el TMF también surge como una alternativa terapéutica ¹⁸. En ambas condiciones,recurrencia o refractariedad de la iCD, el TMF corregiría la disbiosis, reconstruiría la resiliencia de la microbiota y probablemente induzca una respuesta inmunológica que facilitaría la erradicación ^38-40.
En los pacientes con infección recurrente el TMF, comparado con el tratamiento estándar, ha mostrado excelentes resultados con una resolución cercana al 90% comparado con el 30% de los que recibieron vancomicina ^{15, 16, 31, 42}.
Un reciente metaanálisis que incluyó 18 estudios con 611 pacientes mostró una curación del 91.2% con el TMF.
La recurrencia global fue del 5.5%, con una recurrencia temprana del 2.7% definida dentro de las 2 semanas y tardía del 1.7% ⁴³.
Nuestros resultados muestran una tasa de resolución similar con el resultado adicional de no observarse recurrencias.
No hemos hallado diferencias en la respuesta al TMF independientemente del número de recurrencias que presentaba el paciente.
En nuestro estudio 11 pacientes presentaban una variante refractaria. En una revisión sistemática la eficacia general fue del 85% para la enfermedad recurrente y del 55% para la refractaria ⁴⁴. Dos estudios aleatorizados sobre TMF en iCD que incluyeron pacientes con ambas variantes clínicas fueron recientemente publicados ^{45, 46}, en ellos no se observaron diferencias significativas en la respuesta en ambos grupos.
Existe un bajo consenso en la manera de definir la variante refractaria, por tal motivo es de esperar que los resultados comunicados del TMF varíen sustancialmente ¹⁸.
En un metaanálisis que incluyó 37 estudios la resolución clínica se alcanzó en el 92% independientemente si la infección era recurrente o refractaria ³⁶. Estos resultados son coincidentes con los obtenidos en nuestra serie de casos.
Otro aspecto de discusión en el tratamiento de la forma refractaria es el manejo de los antibióticos. Algunos consideran no suspenderlos e incluso mantenerlos posterior al TMF ^{47, 48}. A todos nuestros pacientes con iCD refractaria se les suspendieron los antibióticos previamente y no se reiniciaron con posterioridad al TMF. Este hecho también podría influenciar sobre la tasa de respuesta.
Se estima que entre el 0.4 y el 3.6% de los pacientes con infección por CD precisarán una cirugía como alternativa terapéutica, y la mortalidad en este grupo es elevada (30-50%) ⁴⁹. A pesar del incremento de los casos de iCD se ha observado una disminución de la indicación de la cirugía desde la implementación del TMF ⁵⁰. En un reciente estudio que comparó el TMF con el tratamiento antibiótico estándar en pacientes con iCD grave o fulminante, el TMF mostró mayor eficacia en la resolución de la infección con una marcada disminución de la mortalidad ⁵¹.
Existen distintos tipos de donantes dependiendo de la relación que tenga con el receptor. La elección de un familiar conviviente con el receptor tendría la ventaja teórica de compartir idénticos factores ambientales, minimizar el riesgo de transmisión de agentes infecciosos y adaptarse mejor al sistema inmune del receptor al compartir una similar microbiota. No obstante, para la iCD la selección de donantes relacionados como no relacionados con el receptor parecería no influenciar sobre los resultados ⁵².
Del mismo modo el rendimiento del procesado fecal previamente congelado parecería no diferir de las muestras frescas ^{4, 36}, y contar con un Banco de Microbiota permite realizar el tratamiento en forma inmediata y segura.
La vía de administración es otro aspecto de discusión, el TMF puede realizarse a través del tracto gastrointestinal superior (vía endoscópica, por sonda o con el empleo de cápsulas) o por vía baja mediante la instilación endoscópica o por enema. También se han realizado de manera combinada. La literatura describe ventajas y desventajas no significativas de cada una de las vías de administración ^{17, 36, 37, 40, 53}. La decisión de la vía depende de la condición clínica del paciente y así fue seleccionada en nuestra experiencia.
La vía baja es la indicada en presencia de íleo, riesgo de aspiración o antecedentes de cirugía esofágica, gástrica o duodenal ⁵⁴. La mayoría de los estudios comunican una única instilación, otros realizan varias dependiendo de la respuesta ^{16, 38, 52, 55}.
Los estudios clínicos controlados con placebo no comunicaron eventos adversos graves o infecciones transmitidas por esta terapéutica, y en una revisión sistemática el TMF mostró similares respuestas y efectos adversos en receptores inmunocompetentes o inmunocomprometidos ⁵⁶.
Se estima que los eventos adversos pueden variar entre 0% y 28% ^57-59. Un tercio de los pacientes puede presentar alteraciones en el tránsito intestinal y/o flatulencias durante las 2 primeras semanas post procedimiento, los que suelen resolverse espontáneamente ^{15, 58}.
Las complicaciones mayores están más vinculadas a los métodos de administración que al TMF por sí mismo.
En nuestra experiencia, al igual que lo informado en la literatura, los efectos adversos fueron leves, de corta duración, autolimitados y de fácil manejo clínico ⁵⁹. No obstante de estas observaciones, recientemente fueron publicados 2 casos de infecciones graves por bacterias resistentes a antibióticos. Estos hallazgos alertan sobre el modo exhaustivo que deben evaluarse a los donantes ⁶⁰.
En tiempos de pandemia por COVID-19 deberá pesquisarse la presencia de síntomas típicos o contacto cercano con personas con infección comprobada. Alternativamente, las heces de los donantes deben almacenarse durante 40 días antes de su uso, y liberarse solo si el donante no ha desarrollado síntomas y eventualmente realizar PCR para el SARS-CoV-2 en la materia fecal ^{61, 62}.
Por el contrario, la iCD puede ocasionar bacteriemia a partir de gérmenes intestinales a través de la traslocación bacteriana en más del 50% de los pacientes. Algunas evidencias sugieren que esta complicación podría contribuir con la severidad en la evolución de la iCD, el tiempo de internación hospitalaria y con la mortalidad ^{63, 64}. En una reciente publicación que incluyó 290 pacientes con iCD recurrente se mostró que el TMF se asociaba con menor probabilidad en desarrollar bacteriemia, comparado con el grupo que recibió antibioticoterapia ⁶⁴.
A pesar que inicialmente se presumía una baja aceptabilidad del TMF por parte de los enfermos, no se han observado un rechazo a este procedimiento, a través de los años ^{65, 66}. El 97% de los pacientes tratados por iCD estarían dispuestos a recibir nuevamente un TMF en el futuro si lo volviesen a necesitar y hasta el 53% lo elegirían como primera opción de tratamiento antes que los antibióticos ⁶⁷.
Todos nuestros casos aceptaron la propuesta del TMF como alternativa terapéutica. Los resultados del TMF en otras entidades como en la enfermedad inflamatoria intestinal avalan también este concepto. En estos se ha observado que a mayor severidad del cuadro clínico mayor fue la aceptación e interés por el trasplante ⁶⁸.
También debemos considerar la limitada experiencia e información que los médicos en general tienen sobre el TMF, su rol en el tratamiento de la iCD y la manera en que se comunica esta metodología al paciente. En una reciente publicación se determinó que menos del 10% de los médicos consideraban que el TMF sería aceptado por sus enfermos, mientras que en el mismo estudio se demostró que el 94% de los pacientes aceptaban el TMF cuando se les comunicaba correctamente sobre su seguridad y eficacia⁶⁶.
La iCD es una de las infecciones más frecuentes en los pacientes hospitalizados y se asocia con una elevada morbilidad y mortalidad. A pesar de que la antibioticoterapia es el tratamiento de elección, la pérdida de la eficacia por la generación de resistencias, las características que presentan los pacientes infectados y las comorbilidades asociadas son habituales la falla al tratamiento y las recurrencias.
En los últimos años el TMF se ha posicionado como una alternativa terapéutica de mayor interés por su eficacia y seguridad. En la actualidad esta modalidad terapéutica ocupa su lugar como de primera elección en casos de recurrencias y en la iCD refractaria.

Conflicto de intereses: Ninguno para declarar

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