Actualizado 25 de noviembre, 2024
En una conferencia de la última reunión de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (1 ) el Dr. Alfredo Cáceres del Centro Investigación Medicina Traslacional del Instituto Universitario Ciencias Biomédicas en la provincia de Córdoba detalló los últimos hallazgos efectuados en su laboratorio acerca del citoesqueleto en la patogénesis de la atrofia muscular espinal (AME). El resumen de la conferencia fue publicado en un suplemento de la revista Medicina (2). Aquí brindamos un resumen de la conferencia y además incluimos los enlaces para notas acerca de la atrofia muscular espinal brindada en la sección Novedades Bibliográficas que pueden orientar al lector.
La AME es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva que ocasiona una pérdida progresiva de la fuerza muscular debido a la afectación de las motoneuronas de la médula espinal. Tiene una incidencia de 1 entre 6000-10000 nacidos vivos. Es una enfermedad heterogénea en su presentación con varios tipos de acuerdo a su gravedad. La enfermedad se debe a mutaciones o una deleción en un gen del brazo largo del cromosoma 5 (5q13.1), determinante de la enfermedad, SMN (Survival Motor Neuron).
El Nusinersen es un oligonucleótido antisentido elaborado en los laboratorios Biogen (Cambridge, Ma, EE.UU.) que aumenta la cantidad de la proteína SMN al unirse a una secuencia del pre-mRNA derivado del SMN2, mejorando la supervivencia de las motoneuronas afectadas. Su aplicación es intratecal. (3-5).
De acuerdo a lo expresado en la conferencia el citoesqueleto de actina es la fuerza impulsora de la motilidad del cono de crecimiento, la guía, el reconocimiento de objetivos y este fenómeno ha sido implicado en la patogénesis de la AME aunque hay muy poca información sobre este tema. En la conferencia se brindaron detalles acerca de la organización/dinámica de las estructuras de actina en los axones de las neuronas motoras espinales con AME y las consecuencias de la privación de la proteína SMN sobre la organización, abundancia y dinámica de las estructuras citoesqueléticas axonales y de los conos de crecimiento basadas en actina. En el laboratorio del Dr Cáceres utilizan avanzados métodos de microscopía de súper resolución y microscopía multidimensional de alta resolución.
Uno de los objetivos fue analizar el esqueleto periódico de membrana actina-espectrina (MPS, por sus siglas en inglés), un componente clave del citoesqueleto neuronal, con un papel funcional en la degeneración axonal inducida por el objetivo (6) en cultivos de neuronas motoras espinales de rata privadas de SMN mediante interferencia de ARN. Para visualizar la organización del citoesqueleto de actina utilizaron una variante de microscopía de super resolución denominada depleción por emisión estimulada (STED).
Los resultados obtenidos indican que la privación de SMN produce un desensamblaje rápido y masivo del MPS sin alterar otras estructuras basadas en actina, como los arcos de actina del cono de crecimiento, las estrías radiales, los velos lamelipodiales, los senderos de actina axonal o los microtúbulos dinámicos y estables axonales. Esta anormalidad del MPS se asocia con un aumento del diámetro axonal, incluidas áreas de aumento localizadas, y es seguido por fragmentación y degeneración axonal. Un dato de interés es que agentes que estabilizan los filamentos de actina como el Jaspaklinolide previenen la pérdida del MPS y la fragmentación axonal.
Por otro lado resultados obtenidos por los mismos autores destacan una clara interacción entre la profilina y la Rho quinasa (ROCK) que podría llevar a una disminución de la fosforilación de cofilina, una proteína de unión a actina. El tratamiento con Y27632, un inhibidor específico de ROCK, o la expresión de S3A-cofilina, una mutante constitutivamente activa, induce el desensamblaje del MPS en las NM espinales. Por el contrario, la expresión de S3E-cofilina, una mutante inactiva carente de actividad de escisión de actina, previene el desensamblaje del MPS inducido por el inhibidor de ROCK o la supresión de SMN. En conjunto, estos resultados subrayan al MPS como un objetivo clave de la degeneración axonal inducida por la privación de SMN, principalmente a través de la reducción de la fosforilación de cofilina y la subsecuente despolimerización de actina. De este modo la protección del MPS surge como una estrategia terapéutica posible para la AME y quizás para otras enfermedades neurodegenerativas.
1.Reunión Conjunta SAIC SAFIS ALACF 2024. Buenos Aires, Noviembre 2024
2.Cáceres A, Remedi M. Alterations in the actin cytoskeleton in smn-deprived neurons as revealed with super-resolution microscopy. Implication for the pathogenesis of spinal muscle atrophy. Medicina (Buenos Aires) 2024; 84 – (Supl. V): 19-20.
3.El nusinersen (Spinraza) para la atrofia muscular espinal (2018). https://www.medicinabuenosaires.com/el-nusinersen-spinraza-para-la-atrofia-muscular-espinal/
4. Nuevo avance en el tratamiento de la atrofia muscular espinal (2022). https://www.medicinabuenosaires.com/nuevo-avance-en-el-tratamiento-de-la-atrofia-muscular-espinal/
5. Finkel RS, Mercuri E, Darras BT et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med 2017; 377: 1723-32.
6. Xu K., Zhong G., Zhuang X et al. Actin, spectrin, and associated proteins form a periodic cytoskeletal structure in axons. Science 2013; 339, 452–6.