Actualizado 14 de septiembre 2023
En un estudio publicado en Lancet Oncology encabezado por los doctores Pedro Lowenstein y María Castro de la Universidad de Michigan se demostró en un estudio preliminar que la combinación de dos vectores adenovirales demostró seguridad y viabilidad en pacientes con glioma de alto grado de evolución y justifican una mayor investigación en un ensayo clínico de fase 1b/2.
Los gliomas de alto grado tienen un mal pronóstico y no responden bien a la inmunoterapia. Debido a que las respuestas dependen de células inmunitarias funcionales, que normalmente están ausentes en el cerebro.
Los investigadores se propusieron evaluar la seguridad y actividad de dos vectores adenovirales que expresan HSV1-TK (Virus Herpes Simplex tipo 1- portando el gen de la timidina kinasa) y Flt3L (Fms-related tyrosine kinase 3 ligand) en pacientes con glioma de alto grado.
Se reclutaron adultos de entre 18 y 75 años sin tratamiento previo con enfermedades recientemente identificadas y con un glioma de alto grado que se evaluó según la evaluación de la respuesta a la inmunoterapia en criterios de neurooncología y una puntuación del estado funcional de Karnofsky de 70 o más. Se los sometió a una resección máxima segura seguida de inyecciones de vectores adenovirales que expresan HSV1-TK y Flt3L en el lecho tumoral. Se utilizaron dos jeringas de tuberculina de 1 ml para administrar a mano alzada una mezcla de Ad-hCMV-TK y Vectores Ad-hCMV-Flt3L en las paredes de la cavidad de resección con una inyección total de 2 ml distribuidos como 0•1 ml por sitio en 20 ubicaciones. Posteriormente, los pacientes recibieron dos ciclos de 14 días de valaciclovir (2 g por vía oral, tres veces al día).
El primer criterio de valoración fue la dosis máxima tolerada de Ad-hCMV-Flt3L y Ad-hCMV-TK y la supervivencia global fue un factor secundario.
Se evaluó la elegibilidad de 21 pacientes y se inscribieron e incluyeron en el análisis 18 pacientes con glioma de alto grado (tres pacientes en cada una de las seis cohortes de dosis); ocho pacientes (8 mujeres). El examen neuropatológico identificó 14 (78%) pacientes con glioblastoma, tres (17%) con gliosarcoma y uno (6%) con ependimoma anaplásico. El tratamiento fue bien tolerado y no se observó toxicidad limitante de la dosis. No se alcanzó la dosis máxima tolerada. El grado 3-4 grave fue el más común. Los eventos adversos en todos los grupos fueron infección de la herida (cuatro eventos en dos pacientes) y tromboembolismo (cinco eventos en cuatro pacientes). Se produjo una muerte debido a un evento adverso (insuficiencia respiratoria) pero no fue relacionado con el tratamiento del estudio. La mediana de supervivencia general fue de 21.3 meses. Un punto a destacar es que la actividad de la HSV1-TK pudo ser detectada hasta 17 meses post-inyección en la cavidad de resección del tumor señalando que el tratamiento tendría que seguir siendo aplicado por mucho más tiempo.
Las limitaciones del estudio de fase 1son el bajo tamaño de la muestra, la ausencia de un grupo de control adecuado y la ausencia de métodos de detección vivo para la expresión transgénica e infiltración inmune.
Los autores concluyen que la combinación de dos vectores adenovirales fue segura y viable en adultos pacientes con glioma de alto grado de evolución y justifican una mayor investigación en un ensayo clínico de fase 1b/2.
Umememura Y, Orringer D, Junck L et al. Combined cytotoxic and immune-stimulatory gene therapy for primary adult high-grade glioma: a phase 1, first-in human trial. Lancet Oncol
2023 Sep;24:1042-52.