La pérdida de la memoria en la demencia, viejo drama y nuevas hipótesis

Salomón Muchnik

Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Facultad de Medicia, Universidad de Buenos Aires

Lo racional vinculado a la enfermedad de Alzheimer fluye, en este momento, incontenible
desde las diversas áreas de investigación; por otro lado, el sentir del hombre, frente a la
muerte, frente a la pérdida de aquellos propiedades que lo definen como tal se mantiene
inmutable1. Borges2 en el raves en Deya' hace el relato, de una demencia sin esperanza
alguna, sin lucha: "Robert Graves, ya fuera del tiempo y de los guarismos del tiempo está
muriéndose, muriéndose y no agonizando, porque la agonía es lucha". García Márquez en
100 años de Soledad muestra de una manera diferente como toda la sociedad de Macondo
luchaba contra el olvido cada vez más tenaz que afectaba a su gente, es posible dándose
tiempo a la llegada del elixir milagroso: "Pero todas las medidas fueron inútiles, aun la de Pilar Ternera que tirando los naipes concibió el artificio de adivinar el pasado en las barajas como antes había leído el futuro". La vivencia dramática del comienzo de la pérdida de memoria y la certeza del paciente que ésta llegará a destruirse totalmente, sumada a la desesperada necesidad de transmitir sus recuerdos antes que se desvanescan es relatada por Elie Wiesel en su novela El olvidado3, de la que transcribo la Oración de Elhanan, que más que oración es un conmovedor ruego:

Dios de Abraham, de Isaac y de Jacob, no olvides a su hijo, que apela a ellos.
Tu sabes bien, fuente de toda memoria, que olvidar es abandonar, que olvidar es repudiar; no me abandones, Dios de mis padres, porque yo nunca Te he repudiado.
Dios de Israel, no rechaces a un hijo de Israel que, con todo su corazón, con toda su alma, quiere estar unido a la historia de Israel.
Dios y Rey del universo, no me destierres de ese universo.
De niño aprendí a venerarte, a amarte, a obedecerte; ayúdame a no olvidar al niño que fui.
De adolescente, repetí la letanía de los mártires de Mainz y de York; no lo borres de mi
memoria, Tu, que no borras nada de la tuya.
De adulto he aprendido a respetar la voluntad de nuestros muertos; impide que olvide lo que he aprendido.
Dios de mis antepasados, haz que el vínculo que me une a ellos permanezca sólido y entero.
Tu que ha elegido residir en Jerusalem, haz que yo no olvide Jerusalem. Tu que acompañas a tu pueblo en su dispersión, haz que yo lo recuerde.
Dios de Auschwitz, comprende que debo acordarme de Auschwitz. y que debo recordártelo.
Dios de Treblinkka, haz que la evocación de ese nombre continúe haciéndome temblar, Dios de Belzec, dejame llorar sobre las víctimas de Belzec.
Tu que compartes nuestros sufrimiento, Tu que participas en nuestra espera, no me alejes de los que Te han albergado en su corazón y en su morada.
Tu que prevés el futuro de los hombres, ayúdame a no alejarme de mi pasado.
Dios de justicia, sé justo para mi. Dios de caridad, sé bueno conmigo. Dios de misericordia, no me precipites en el kafhakela, ese abismo donde toda la vida, toda esperanza y toda luz están cubiertas de olvido. Dios de verdad, acuérdate de que, sin la memoria, la verdad se convierte en mentira, pues que sólo toma la máscara de la verdad. Acuérdate de que, gracias a la memoria, el hombre es capaz de regresar a las fuentes de su nostalgia por Tu presencia.
Acuérdate Dios de la historia, de que has creado al hombre para que recuerde. Tu me has traído al mundo, Tu me has protegido en el tiempo de los peligros y de la muerte para que testifique: pues bien: que testigo sería yo sin mi memoria?
Has de saber, Dios que no quiero olvidarte. No quiero olvidar nada. Ni a los muertos ni a los vivos. Ni las voces ni los silencios. No quiero olvidar los momentos de plenitud que han enriquecido mi existencia, ni las horas de desamparo que me han desesperado.
Aunque Tu me olvidases, Dios, yo me niego a olvidarte.

No han variado mucho algunos aspectos negativos del conocimiento de la enfermedad
de Alzheimer (EA): no existe un modelo experimental aceptado universalmente, ni ensayos diagnósticos con sensibilidad y especificidad adecuada. Muchas hipótesis etiopatologénicas se disputan ser las que mejor explican la enfermedad, algunas con más probabilidades en este momento, solas o asociadas, algunas casi descartadas pero no del todo.

Hipótesis del prion

De las hipótesis etiológicas la que la vincula con un prion que iniciaría el camino hacia una
amiloidogénesis anormal (producción de amiloide insoluble) no existen pruebas convicentes en la enfermedad de Alzheimer5.

Hipótesis del b-amiloide

Una gran parte de la investigación de la EA está focalizada sobre el b-amiloide8. Ejemplos al respecto incluyen, el análisis de las mutaciones del gen de la proteína precursora del b- amiloide (APP) en pacientes con EA, ratones transgénicos con formas alteradas del gen, administración experimental de b-amiloide tratando de lograr un modelo experimental adecuado.
La presencia en los vasos y placas cerebrales de depósitos fibrilares como fibras de amiloide y como pares helicoidales de filamentos en los tangles ha servido de fundamento para incluir a la EA como una amiloidosis cerebral1, 9.

Hipótesis de la alteración de la membrana o hipótesis alternativa y/o complementaria

Esta hipótesis priorisa los cambios en la composición de la membrana celular enel
envejecimiento normal, en la EA y otras enfermedades relacionadas al envejecimiento y los vincula con un defectuoso sistema de transducción que dispara la liberación de
neurotransmisores. El defecto consiste en una falla de acoplamiento de la Proteína G a sus
receptores y efectores. Una demostración directa de alteraciones fisicoquímicas en el cerebro de la EA fue lograda por el método de disfracción de rayos X de pequeño ángulo6. Se han publicado una variedad de ejemplos donde los sistemas de transducción están alterados:
cambios en receptores de alta afinidad, reducción de su sensibilidad normalmente mediadas por GDP y GTP, reducción en la formación de fosfoinositol 4, 5 bisfosfato (PIP2)8, disminución de la tinción para protein quinasa C en la corteza frontal10, disminución de la producción de cAMP en fibroblastos11, etc.
Los defensores de esta hipótesis estiman que los cambios citados ofrecen un mejor modelo que el sólo basado en el b-amiloide, y lo ejemplifican diciendo que la reducción del tono colinérgico (resultante de una altrada señal de transducción) aceleraría el depósito de lb-amiloide6.

Hipótesis vinculada al stress

Sapolsky y col12 describieron que niveles altos de glucocorticoides en ratas y primates
causan daño en el hipocampo y que este daño es mayor con la edad. Ellos propusieron
lamarla glucocorticoide-dependent cascade hypothesis o también amyloid cascade
hypothesis. Está en lo escencial postula que el stress y la excesiva secreción de
glucocorticoides podría en la vejez provocar un down regulation de los receptores a los
corticoides que a su vez pertubaría la nrmal autorregulación negativa favoreciendo por el
contrario una mayor concentración de corticoesteroides activando una cascada co npérdida neuronal especialmente en el hipocampo tan relevante para las funciones mnésicas. Bien es sabido que la EA vulnera especialmente esta área. La cascada comenzaría por una pérdida de la homeostasis cálcica13 llevando luego a la muerte celular y a la formación de tangles neurofibrilares. Ya más en relación con la formación de amiloide la "amyloide cascada hypothesis", postula que las anormalidades en la homeostasis del Ca2+ afectan al APP, que a su vez desestabiliza el balance de Ca2+. Luego la APP anormal produce depósito de amiloide, hecho relevante de la EA6.

Hipótesis tóxica

Se apoyaba en la presencia de mayor concentración de Al3+ en ancianos y en las placas
seniles y los tangles, la ausencia de lesiones tipo EA en la demencia dialítica, y en operarios de las mismas de Al3+ le redujeron credibilidad.

Hipótesis angiopática

La falla de la barrera hematonerviosa con una mayor permisividad a la entrada al sistema
nervioso de proteínas séricas (entre ellas amiloides provenientes de otras vísceras) como
mecaniso patógeno, y las lesiones de engrosamiento e nlos vasos con depósito de amiloide en la membrana basal como elemento anatómico, le dan sustento a esta hipótesis.

Bibliografía

1. Muchnik S. Algo sobre demencia de lo irracional a lo racional. Rev Neurol Arent 1994; 19: 45-7.
2. Borges JL. Graves en Deya', Atlas Buenos Aires, Editorial Sudamericana, 1984.
3. García Márquez G, Buenos Aires: Editorial Sudamericana, 1991.
4. Wiesel E. El Olvidado. Barcelona: Editorial Edhasa, 1994.
5. Sklaviadis T, manuelliadis L. Manuelliadis EE. Solubilization and sedimentation studies of Creutzfeld-Jakob disease (CJD) infectious agent, J Neropathol Exp Neurol 1988; 47: 344.
6. Roth GS, Joseph JA, Mason P. Membrane alterations as cause of impaired
signal transduction in Alzheimer disease and aging. Trends Neurosc 1995; 18: 203-6.
7. Jope RS, Song L, Li X, Powers ?: Impaired phosphoinositide hydrolisis in Alzheimer disease brain. Neurobiol 1994; 15: 221-7.
8. Selkoe DJ. The molecular pathlogy of Alzheimer disease, Nueron 1991; 6: 487-98.
9. Glenner GG. Alzheimer's disease: Multiple cerebral amyloidosis. In. Banburgy
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10. Saitho T, Horsburgh K, Masliah E. Hyperactivation of signal transduction system in Alzheimer's disease, Ann N Y Acad Sci 1993; 659: 34-41.
11. Huang HM, Gibson GE. Altered beta-adrenergic receptor-stimulated cAMP
formation in cultured skin fibroblasts from Alzheimer donors J Biol Chem 1993; 268: 14616-21.
12. Sapolsky RM, Lewis CK, McEwen BS. The neuroendocrinology of stress and
aging. The glucocorticoid cascade hypothesis, Endocrine Rev 1986; 7: 285-30.
13. Mullan M. The molecular pathology of Alzheimer disease. Int Rev Psychiatry
1993; 5: 251-62.