INSULINA, REACTIVIDAD VASCULAR E HIPERTENSION ARTERIAL

ALEJANDRO REBOLLEDO, VERONICA MILESI, GUSTAVO RINALDI, ANGELA GRASSI

Cátedras de Anatomía y Fisiología y de Fisiología Humana; Departamento de Ciencias
Biológicas , Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata

Palabras clave: insulina, hipertensión, músculo liso

Resumen

Varios estudios epidemiológicos indican que hay una relación entre hiper- insulinemia, resistencia insulínica e hipertensión arterial. La insulina estimula el sistema nervioso simpático, produce retención renal de Na+ y modifica en forma directa mecanismos vasculares (contrayentes y relajantes); estos efectos pueden justificar que la insulina aumente o disminuya la presión arterial. La ausencia de los efectos vaso-dilatadores
debido a resistencia insulínica y/o la mayor manifestación de los efectos hipertensores en
caso de hiperinsulinemia podrían ser el nexo entre la insulina y la hipertensión arterial.

Abstract

Insulin, vascular reactivity and hypertension. ISeveral epidemiological studies have shown that there is a relationship between hyperinsu-linemia, insulin resistance and arterial hypertension. Insulin produces sympathetic nervous system stimulation, enhances renal sodium retention and it directly modifies vascular mechanisms involved in both contraction and relaxation of the vascular smooth muscle. These actions of insulin could lead either to elevation or reduction of blood pressure. The absence of vasodilation due to insulin resistance and/or the enhancement of the hypertensive effects due to hyperinsulinemia could be the link between insulin and hypertension.

Recibido: 8-III-1996 Aceptado: 17-VII-1996

Dirección Postal: Dra. Angela O. Grassi, C.C. 219, Correo Central, 1900 La Plata, Argentina

En los últimos años se ha generado mucho interés en la hipótesis de que la resistencia
insulínica y la hiperinsulinemia podrían contribuir a la patogénesis de la hipertensión arterial1, 7. En un estudio epidemiológico de 1985, Modan y col.1 informaron que pacientes con hipertensión presentaban niveles postprandiales de insulina más elevados que los de pacientes normotensos, independientemente de la obesidad o la intolerancia a la glucosa. De allí en más, se han realizado numerosos estudios sobre la asociación insulina-hipertensión arterial (se encuentran listados en los trabajos de revisión de T. Baba y col.2, W.P. Meehan y col.3 y M. Epstein y col.4). De ellos surge que la insulina es capaz de modificar mecanismos fisiológicos que pueden conducir tanto a aumento como a disminución de la presión arterial.
Describiremos en primer término estos efectos de la insulina y luego resumiremos el estado actual de tres enfoques con los cuales se puede analizar la relación entre insulina e
hipertensión arterial: 1) Estudios epidemiológicos, 2) Estudios in vivo de efectos de la insulina sobre la presión arterial y el tono vascular y 3) Estudios in vitro de efectos de la insulina sobre el músculo liso vascular.

Efectos hipertensores de la insulina

a. Estimulación del sistema nervioso simpático

La insulina aumenta la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) en forma indirecta por producir hipoglucemia y por mecanismos independientes de la glucemia, como ha sido
demostrado en experimentos con infusión simultánea de insulina y glucosa (clamp
euglucémico)2, 3, 5. Rowe y col.8 propusieron que esto es así porque la infusión de la
hormona en humanos aumenta los niveles plasmáticos de noradrenalina a niveles plasmáticos de glucosa constantes. En este estudio también registraron aumentos de la
frecuencia cardíaca y de la presión arterial. Sin embargo la teoría de que la hiperinsulinemia produce hipertensión por activar el SNS ha sido objetada por los niveles extremos de insulinemia (600 mU/ml) a los cuales se obtuvo hipertensión8. Resultados recientes2, 3, 9, 10 confirmaron que la activación simpática se da aun con dosis fisiológicas de insulina (70-150 µU/ml), pero sin aumentos simultáneos en la presión arterial, e incluso se demostró una pequeña disminución en la presión diastólica en individuos normotensos10. Esto cuestiona la hipótesis de producción de hipertensión por la insulina debida a hiperactividad simpática, aunque estos mismos investigadores2, 3, 9, 10 hacen notar que una hiperinsulinemia crónica, no aguda como la de los estudios descriptos, podría activar el SNS y causar hipertensión. Sin embargo la hiperinsulinemia crónica en perros conscientes no produce hipertensión arterial11.

b. Retención renal de sodio

Estudios en humanos12, perros13 y ratas14 han demostrado una acción antinatriurética de la insulina. Se cree que esta hormona tiene un efecto directo sobre los túbulos renales, aunque aún es discutido el sitio exacto de acción en el nefrón12, 14. El aumento en el Na+ corporal total, debido a la retención renal de Na+ generada por la insulina, conduciría a hipertensión arterial por expansión del volumen intravascular. Esta teoría supone que los efectos renales de insulina no se ven afectados por la insulinorresistencia.
Resultados en contra de esta propuesta son los que muestran que niveles basales de insulina ya tienen efectos antinatriuréticos máximos15; también se ha descripto que la
hiperinsulinemia crónica en perros produce retención de Na+ pero no aumento de la presión arterial16. Esto último podría explicarse porque la retención de Na+ estimula la liberación de factor natriurético auricular lo que en humanos no permite la manifestación de los efectos renales de la insulina17.

c. Hipertrofia del músculo liso vascular

La insulina es un potente mitógeno y factor de crecimiento18, tanto en forma directa como a través de receptores de otros factores de crecimiento (Ej. IGF-I), lo que le permitiría actuar aún en estados de resistencia insulínica3. El aumento de la capa íntima y media de los vasos secundario a una hiperinsulinemia prolongada disminuiría la luz del vaso produciendo hipertensión por aumento de la resistencia vascular3, 19. Se postula que este mecanismo, junto con la aceleración de la aterogénesis y de la glicosilación de proteínas de la pared vascular, son factores importantes en la generación de hipertensión en los pacientes con diabetes de tipo II4.

d. Efectos sobre el intercambio Na+/H+

La insulina estimula la actividad del intercam-biador Na+/H+3, 4, 20. Como resultado de este efecto se produce alcalinización y aumento del Na+ intracelular. La alcalinización promueve el crecimiento celular y puede conducir a aumento de la capa de músculo liso de los vasos3. El aumento del Na+ intracelular disminuye la extrusión de Ca++ por vía del intercambiador Na+/Ca++ y aumenta el Ca++ citosólico en las células de músculo liso vascular21. Ambosefectos, engrosamiento de la pared vascular y elevación del Ca++ en los miocitos de la misma aumentan la resistencia vascular. Por otra parte el aumento del Na+ en el citosol de las células del músculo liso vascular lo sensibiliza a agentes presores como noradre-nalina y angiotensina II22.
A nivel de los túbulos renales el aumento de la actividad del intercambiador Na+/H+ generaría una mayor retención de Na+, otro factor más para aumentar la presión arterial3.
Como marcador de la actividad del intercam-biador Na+/H+ se utiliza la medida del
intercambio Na+/Li+ en eritrocitos23. En pacientes con hipertensión esencial se ha detectado mayor actividad de este intercambio23 pero no se halló aumento en pacientes con diabetes asociada a hiperinsulinemia24.

e. Efectos sobre el endotelio

La insulina aumenta la liberación de endote-lina por células endoteliales25 además de
incrementar la respuesta vasoconstrictora a endote-lina de células musculares lisas en
cultivo26. Ambos efectos convergen para aumentar el tono vascular.

Efectos hipotensores de insulina

a. Efectos sobre el endotelio

La insulina puede causar vasodilatación a través de liberación de factores endoteliales6, 27, 28 y algunas evidencias sugieren que uno de ellos es óxido nítrico6, 27, 28. Aún no se ha excluido que libere otros factores relajantes dependientes de endotelio ni la posibilidad de que inhiba la liberación de factores vasoconstrictores endoteliales como los tromboxanos. Se ha reportado que los efectos de la insulina sobre el endotelio son distintos según el tipo de vaso considerado27.
La infusión de insulina en perros produce vasodilatación en el músculo esquelético que es
inhibida con el bloqueante b-adrenérgico pro-pranolol29. Hallazgos similares se han descripto en humanos30. Este efecto vasodilatador dependien-te de los receptores b sería mediado por endote-lio ya que en anillos de aorta de rata contraídos con fenilefrina31 la insulina aumenta la relajación b-adrenérgica sólo si el endotelio se halla intacto. Como la insulina no afectó la respuesta b-adrenérgica en aortas de ratas hipertensas espontáneas (SHR) se asume que esta cepa posee una disfunción endotelial con deterioro de su capacidad relajante31.

b. Estimulación de la Na+/K+-ATPasa:

Se sabe que la insulina estimula la actividad de la bomba de Na+ y K+ en varios tejidos 32. El aumento de actividad de esta bomba produce relajación del músculo ya que por un lado lo hiperpolariza al hacer entrar menos cargas positivas (2K+) que las que saca (3NA+) y, por otro lado, al disminuir el Na+ intracelular estimula la extrusión del Ca++ citosólico por vía del intercambiador Na+/Ca++. Ambos efectos favorecen la relajación vascular. Blaustein21, 33 ha propuesto una disminución en la actividad de la Na+/K+-ATPasa como mecanismo generador de hipertensión. La falta de insulina o la resistencia insulínica podrían conducir a la supresión de su efecto estimulante sobre la Na+/K+-ATPasa. En este sentido se demostró en ratas diabéticas una disminución tanto en la expresión de la bomba (medida como cantidad de su ARNm) como en su actividad34.

c. Activación de Ca++-ATPasas

La actividad de las bombas Ca++-ATPasa disminuye la concentración de Ca++ en el citosol, la de membrana extruyendo el Ca++ fuera de la célula y la de retículo sarcoplásmico acumulándolo en su interior. La insulina aumenta la expresión de las dos Ca++-ATPasas35, 36; por otra parte, en estados de insulinopenia o de resistencia insulínica hay una disminución de la actividad de la Ca++-ATPasa de membrana37. Si bien este efecto de insulina favorece la relajación del músculo liso vascular, se ha propuesto que el mayor funcionamiento de la Ca++-ATPasa del retículo sarcoplásmico podría aumentar la concentración de Ca++ en los depósitos intracelulares e incrementar la respuesta contráctil a agonistas presores que liberen Ca++ de estos depósitos38.

d. Influencia sobre los canales iónicos

Un efecto indirecto de la insulina sobre los canales de Ca++ operados por voltaje (VOC) es el de inhibirlos por la hiperpolarización resultante de la activación que ella induce sobre la Na+/K+-ATPasa; este efecto sobre los VOC atenúa los aumentos transitorios de Ca++ evocados por diversos agonistas39, 40. Sin embargo, la insulina posee un efecto directo sobre los VOC, que es el de activarlos produciendo un pequeño y transitorio incremento en el Ca++ intracelular que no evoca contracción y que es bloqueado por diltiazem40.
Referente a los canales de K+, se ha medido eflujo de Rb+ el cual no es modificado por
exposición a insulina41. Una posible interacción de insulina con los canales de K+
dependientes de ATP (KATP) ha sido sugerida sobre la base de que arterias de ratas
diabética no se dilatan por exposición a agentes que abren los canales de KATP42.

e. Vasodilatación metabólica

El aumento del consumo de O2 causado por la insulina, o la aparición de algún producto del metabolismo podrían generar una respuesta vasodilatadora5, 6.

Estado actual de tres enfoques para analizar la relación entre insulina e hipertensión arterial

1. Estudios epidemiológicos

Una lista detallada de los estudios epidemio-lógicos se halla en las revisiones de Baba y
col.2, Meehan y col.3 y Epstein y col.4. La primera de estas revisiones divide a los estudios epidemio-lógicos en dos grupos de acuerdo a las variables medidas:
Grupo a: Midieron niveles de insulina basales y post administración de glucosa en función de presión arterial.
Grupo b: Midieron presión arterial versus sensibilidad a la insulina.

Grupo a:

Son estudios que compararon los niveles de insulina de pacientes hipertensos no diabéticos, hipertensos diabéticos o hipertensos con intolerancia a la glucosa con los de sus controles normotensos. Muchos investigadores encontraron niveles de insulina más altos en los hipertensos2, 3, 5, mientras que en varios estudios no encontraron diferencias con los normotensos2, 3. Con respecto a los hipertensos esenciales se ha descripto hiperinsulinemia tanto en obesos como en delgados1, 43, 44 o exclusivamente en uno de los dos grupos45. La hipertensión arterial secundaria a otra patología (estenosis de la arteria renal, hiperal- dosteronismo) no está asociada a hiperinsu-linemia2. En un estudio con más de 11.000 participantes no se encontró una correlación entre niveles de insulina plasmática y presión arterial, pero cuando se consideraron sólo los pacientes con historia familiar de diabetes o hipertensión sí hubo una fuerte correlación positiva46.
También pertenecen a este grupo estudios en los que se midió la presión a pacientes hiper- insulinémicos. Algunos encontraron que los pacientes con niveles de insulina más altos que lo normal tenían presión elevada2, 3, mientras que otros estudios no encuentran diferencias con los controles2, 3, 47. En grupos étnicos caracterizados por ser hiperinsulinémicos, como los indios Pima, no se ha podido demostrar un promedio de presión arterial más alto que lo normal48, como tampoco se ha visto en pacientes con hiperinsu-linemia causada por un insulinoma49, 50; en este último caso, la corrección de la hiperinsulinemia por extirpación del tumor no produjo una disminución de la presión arterial50.
Se puede concluir, entonces, que la asociación de hiperinsulinemia con hipertensión arterial no es una constante.

Grupo b.

La resistencia a la insulina se puede definir como un estado en el cual la acción de la insulina produce una respuesta menor a lo normal. En la mayoría de los casos el término «insulinorre- sistencia» se refiere a una disminución de su acción hipoglucemiante2.
Se ha reportado resistencia insulínica en pacientes con hipertensión esencial51, 52 y en hijos sanos de hipertensos esenciales53. También se observa hipertensión en dos tipos de
patologías con resistencia insulínica: en el síndrome X10 (asociación de hiperinsulinemia,
intolerancia a la glucosa, obesidad e hipertensión) y en la diabetes tipo II4.
Varios investigadores no han hallado un vínculo entre la resistencia insulínica y la hiperten-
sión, o al menos no lo han visto en todos los grupos de hipertensos estudiados3. Hay algunos estudios que encontraron resistencia insulínica solamente en hipertensos obesos54, y otros sólo en los hipertensos que también presentaban un aumento en la actividad del contratransportador Na+/Li+ de los eritrocitos55. Los indios Pima, además de ser hiperinsulinémicos, tienen una sensibilidad a la insulina disminuida, pero como ya se ha mencionado no presentan en su población un porcentaje de hipertensos mayor que lo
normal48. Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico también suelen presentar
resistencia insulínica e hiperinsulinemia, y tampoco en este caso se han encontrado
promedios de presión elevados56.
Parece ser, entonces, que la resistencia in-sulínica no está siempre asociada con la hiper-
tensión. Parte de la discrepancia en los resultados descriptos se debería a falta de ajuste con respecto a edad, sexo, obesidad o distribución de la grasa corporal en los grupos estudiados. También es necesario considerar las diferencias inte-rétnicas, ya que casi todos los estudios que mostraron correlaciones entre hiperinsulinemia y/o resistencia insulínica e hipertensión arterial se realizaron en individuos de raza blanca2, 3. En otros grupos étnicos como los indios Pima48, 57, pacientes de raza negra5, 7, grupos de nativos polinesios58 o japoneses59 no se ha demostrado esa asociación.

2. Estudios in vivo de efectos de la insulina sobre la presión arterial y el tono vascular

La infusión de insulina en dosis fisiológicas en humanos no produce aumentos de la presión arterial9, 10 (en estos estudios no se produce hipoglucemia porque se administra
simultáneamente glucosa) e incluso se ha descripto una caída del 3 al 5% en la presión
media6. Resultados similares se obtuvieron con perros11 en los que se mantuvieron los
niveles de insulina en un rango del orden del hallado en los de pacientes obesos hipertensos durante 7 o 28 días. La reducción de la masa renal en un 70% no favoreció la aparición de hipertensión60. En perros obesos insulino resistentes tampoco hubo un aumento de la presión arterial por una hiperinsulinemia de 7 días, aunque en este caso los efectos vasodilatadores periféricos de la insulina fueron mucho menores61. En ratas, sin embargo, se han observado aumentos de la presión arterial con la administración de dosis fisiológicas de insulina62, postulándose para explicar las discrepancias con perros y humanos que en las ratas las acciones vasoconstrictoras de la insulina podrían ser más importantes que las vasodilatadoras, o que presentarían hipertensión al administrarles insulina por poseer cierto grado de insulinorresistencia. Sin embargo, en ratas con diabetes inducida por estreptozotocina la administración de insulina previno la aparición de hipertensión, aunque  una vez establecida ésta, la insulina no produjo una atenuación de la presión63.
Las ratas Zucker obesas (ZOR) son un modelo experimental de resistencia insulínica junto
con hiperinsulinemia e hipertensión arterial64 y las ratas hipertensas espontáneas (SHR) son un modelo de hipertensión que también presentan resistencia insulínica e hiperinsulinemia65 (aunque hay investigadores que dicen que las SHR tienen una sensibilidad normal a la insulina66). La administración de drogas que aumentan la sensibilidad periférica a la insulina produjo una disminución de la presión en las ZOR pero no en las SHR65, 67, aunque en otros estudios se ha visto una disminución de la presión también en las SHR68. Se ha reportado que en las SHR el tratamiento con compuestos del vanadio redujo la hiperinsulinemia y la presión arterial66. La restitución de los niveles preexistentes de insulina retornó la presión a niveles elevados, indicando que en esta cepa la hiperinsulinemia podría tener una relación con el desarrollo de hipertensión arterial66.
Numerosos estudios han descripto que la infusión de insulina en humanos produce vasodi-
latación manifestada por un aumento del flujo sanguíneo en el músculo esquelético6, 10, 69 y se ha reportado que aproximadamente un 40% de este aumento es dependiente de óxido nítrico (NO). En individuos obesos hay una disminución de este efecto vasodilatador6, y las curvas dosis-respuesta para el flujo sanguíneo de los miembros en función de la concentración de insulina administrada se encuentran corridas hacia la derecha (valores mayores de insulina) en el caso de estos pacientes, así como también en pacientes con diabetes tipo II, indicando que hay una disminución de la respuesta vasodilatadora a la insulina en casos de resistencia insulínica6. La disminución de esta respuesta también se ha visto en pacientes con hipertensión70, enfermedad que podría estar asociada a insulinorresisten- cia2, 3. También se han reportado resultados en los que no se ha podido comprobar vasodilatación en respuesta a la insulina6, 71 y casos en los cuales se obtuvo mayor aumento en el flujo del antebrazo en pacientes hipertensos obesos que en normotensos magros72. Las discrepancias se atribuyen a diferencias en las técnica utilizadas, a la gran variación biológica de los parámetros evaluados y a la diversidad en el
estado de los pacientes6.

3. Estudios in vitro de efectos de la insulina sobre el músculo liso vascular

Como se describió en los efectos hipotensores e hipertensores de la insulina, hay varias
formas por las cuales esta hormona podría afectar el nivel del calcio intracelular: estimulación de las Ca++-ATPasas del sarcolema y del retículo sarco-plásmico, estimulación de la Na+/K+-ATPasa, que modifica la actividad del intercambiador Na+/Ca++ y el flujo de Ca++ a través de los canales de Ca++ operados por voltaje, y estimulación del intercambio Na+/H+.
Los resultados experimentales tienden a sostener que los efectos in vitro de la insulina son facilitadores de la relajación del músculo liso vas-cular. En ratas insulinopénicas como las
diabéticas por estreptozotocina las respuestas contrác-tiles de anillos de aorta estimulados
con fenilefrina y serotonina están aumentadas con respecto a las de ratas controles73. La
respuesta a noradrenalina, sin embargo, no está afectada74, 75.
Por otra parte, hay evidencias de que la preincubación con insulina atenúa tanto la
movilización de Ca++ intracelular como la respuesta mecánica de las células de músculo liso vascular estimuladas con diversos agonistas.
Cuando se estudiaron los aumentos transitorios de Ca++ producidos por agonistas presores, se vio que, en general, si las células se prein-cubaban con insulina la cantidad de Ca++ puesto en juego durante la contracción era menor que en los controles38, 40. Se midieron con fura-2 los aumentos transitorios de Ca++ producidos por angiotensina-II (Ang II), noradrenalina (NA) y arginina-vaso-presina (AVP) en células de arteria mesentérica de rata en cultivo. Cuando las células se colocaron en un medio con insulina y a los cinco minutos se estimularon con estos agonistas, se observó que los niveles de Ca++ medidos disminuyeron40. Resultados similares se encontraron para células de arteria femoral canina preincubadas con insulina durante 20 minutos o 7 días y estimuladas con serotonina (5- HT)39, y para células de aorta de rata y células de arteria pulmonar humana preincubadas por una hora con la hormona y estimuladas con Ang II y AVP38. En este último estudio se midieron además las velocidades con las que el Ca++ volvió a los niveles basales, y se vio que éstas eran mayores en las células preincubadas con insulina que en los controles. Se propuso que el aumento de la velocidad de recuperación del Ca++ basal se podría deber a un aumento de la expresión de las Ca++-ATPasas de sarcolema y de retículo sarcoplás-mico, lo que está de acuerdo con los hallazgos previos de que la insulina estimula la síntesis de estas bombas35.
De acuerdo con sus efectos sobre el calcio, se podría esperar que la insulina atenuara las
respuestas mecánicas a distintos agonistas y, en efecto, se observó una disminución en las
contracciones por Ang-II y 5-HT en células musculares lisas aisladas de arteria femoral
canina39, en la contracción por noradrenalina en arteriolas de resistencia humanas76 y en
arteria femoral de conejo77, así como se vio vasodilatación por insulina y un corrimiento hacia la derecha en las curvas dosis-respuesta a noradrenalina en antebrazo humano78. El grado de contracción por AVP en anillos de aorta de rata fue disminuido por insulina, mientras que en arteria mesentérica de rata la insulina potenció los efectos de AVP, proponiéndose para esto último que insulina aumenta la liberación de algún factor contrayente endo-telial en estas arterias27. Es interesante notar que la atenuación por la insulina de la respuesta vasoconstrictora a fenilefrina se encuentra disminuida en las ratas obesas Zucker (ZOR), y que esta cepa es conocida por presentar insulino-rresistencia40. En concordancia con estos resultados in vitro se ha descripto un aumento de la respuesta vasoconstrictora a la noradrenalina (debida a un aumento de la respuesta a2) en pacientes con IDDM con microalbuminuria, pero no en diabéticos sin microalbuminuria o en individuos sanos79.
También se ha encontrado un aumento de la respuesta vasoconstrictora a Ang-II in vivo en pacientes hipertensos esenciales, estableciéndose una correlación positiva entre el aumento de esta respuesta y el grado de insulinorresistencia80. En los hipertensos con sensibilidad normal a la glucosa la respuesta a Ang-II fue comparable a la de los controles normotensos. Conclusiones: De los resultados presentados en esta revisión que son contradictorios en algunos aspectos, o al menos no siempre unidirec-cionales sobre los efectos de insulina sobre la presión arterial, podemos resumir a nuestro criterio:
1. La insulina puede tener tanto efectos que conducen a aumentar como a disminuir la
presión arterial.
2. De estos efectos, los que parecen tener más importancia fisiopatológica son los que
afectan directamente a los vasos (modificación de la actividad del endotelio vascular, de las bombas y los transportes iónicos que afectan la regulación del calcio citosólico en músculoliso vascular).
3. De los efectos vasculares, los que inducen vasodilatación serían predominantes (no en la rata) y la resistencia insulínica para ellos causaría vasoconstricción y aumento de la presión arterial; alternativamente, la hiperinsulinemia secundaria a resistencia insulínica podría determinar que se manifiesten más los efectos vaso-constrictores que los vasodilatadores.
4. La asociación de niveles altos de insulina y/o resistencia insulínica con hipertensión arterial está avalada por estudios epidemiológicos y experimentales ‘in vivo’ o ‘in vitro’ sobre la base de lo expuesto en el punto anterior.
5. En el hombre, la hiperinsulinemia aislada no es suficiente para inducir hipertensión arterial y requiere de otros factores asociados a raza, y/o predisposiciones a obesidad, resistencia insulí-nica, o herencia de patología hipertensiva para jugar un rol determinante en la elevación de la presión arterial.

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