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PROTEINAS DE SHOCK TERMICO
BIOLOGIA DE LAS PROTEINAS DEL SHOCK TERMICO
SILVIA CORONATO, WANDA DI
GIROLAMO, MARGARITA SALAS, OSVALDO SPINELLI, GRACIELA LAGUENS
Cátedra de Patología B,
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata
Key words: heat shock protein, chaperons
Resumen
Las
proteínas del shock térmico (Hsp) constituyen una familia que se
encuentra en forma constitutiva en todas las células pro y
eucariotas. Cumplen diversas funciones fisiológicas: colaboran en la
adquisición de la estructura terciaria de las proteínas en
formación, interviniendo en su ensamble, translocación y secreción
así como también en la degradación o reparación de proteínas
anormales, actuando como chaperonas moleculares. Cuando las células
son sometidas a distintos estímulos como el estrés del shock
calórico, radiaciones, diversas drogas, infecciones virales, etc, las
Hsp se sobreexpresan. De esta manera confieren protección a las
células, volviéndolas resistentes a la apoptosis. Esta familia de
proteínas comprende numerosos miembros que se agrupan según su peso
molecular. En los seres humanos, las Hsp se expresan también en
tejidos neoplásicos de ovario, endometrio, mama, aparato digestivo,
etc. En algunos casos, la sobreexpresión está asociada a mal
pronóstico de la enfermedad debido a que podría favorecer el proceso
metastásico. Algunos autores las correlacionan tanto con la
proliferación como con la diferenciación de los tejidos
neoplásicos. Recientes estudios muestran su influencia en el
desarrollo de la resistencia a drogas quimioterapéuticas. En
enfermedades autoinmunes, como artritis reumatoidea, las Hsp pueden
suprimir la respuesta inflamatoria. En otras enfermedades pueden
resultar inmunógenas por sí mismas. Por consiguiente su papel en el
sistema inmune aún no está bien definido.
Abstract
Biology
of heat shock proteins. Hsp (Heat shock proteins) are a family of
constitutive proteins of all pro and eukariotic cells that play
different physiological roles: they promote the folding (acquisition
of tertiary structure) assembly, translocation and secretion of newly
synthesized polypeptides and participate in the removal or repairing
of denatured proteins acting as molecular chaperons. This family of
proteins is composed by numerous members grouped according to their
molecular weight. When cells are subjected to different stresses such
as hyperthermic shock, radiation, toxins, viral infections, etc., Hsp
are overexpressed. In this way, they exert a cytoprotective effect,
making the cells resistant to apoptosis. In humans, Hsp are
overexpressed in cancer cells from ovary, endometrium, breast,
prostate, digestive tract, etc. In some cases, overexpression is
correlated with an unfavorable outcome because these proteins could
favour metastatic disease. Some authors associate them not only with
proliferation but also with differentiation of the neoplastic tissue.
Recent studies show their influence in resistance to chemotherapeutic
drugs. In autoimmune diseases like rheumatoid arthritis, Hsp can
supress the inflammatory response. Nevertheless, their role in the
immune system has not been well established.
Dirección postal: Dra. Graciela Laguens, Cátedra de
Patología B, Facultad de Ciencias Médicas, Calle 60 y 120, 1900 La
Plata, Argentina. Fax: (54-0221) 425-8989
Recibido: 23-III-1999 Aceptado: 15-VI-1999
Las proteínas del shock térmico (Hsp) pertenecen a una familia
que se encuentra, en su mayor parte, en forma constitutiva en todas
las células pro y eucariotas.
Frente a determinadas agresiones ambientales, los organismos
reaccionan con un mecanismo de defensa celular que involucra la
sobreexpresión de estas proteínas y la inducción de otras, de la
misma familia, que no son constitutivas. Su función es minimizar los
daños producidos por el estrés. Las células en cultivo responden de
manera similar a cambios en su medio ambiente habitual o situaciones
de estrés, iniciándose una respuesta que implica la síntesis de un
conjunto de proteínas, conocidas bajo la común denominación de Hsp
(Heat shock proteins) o proteínas antiestrés. La denominación
proviene del hecho que se detectaron inicialmente producidas por un
estrés térmico en Drosophila1. Por ejemplo, un cambio de alrededor
de 5 °C superior a la temperatura normal de un cultivo celular desata
la rápida síntesis de Hsp.
Su función es citoprotectora y se ejerce a través de mecanismos que
analizaremos en esta revisión. Cuando el factor causante del estrés
es eliminado del medio ambiente, las células continúan normalmente
con su metabolismo. En cambio, si el estrés aumenta, la función
protectora de las Hsp se ve sobrepasada deteniéndose su producción y
activándose el programa de apoptosis2.
Otros factores perjudiciales, como exposición a tóxicos, a metales
pesados, a análogos de aminoácidos, hipoxia, etc., desencadenan un
proceso similar. También la presencia de infecciones virales, estados
febriles o inflamatorios y la presencia de neoplasias, activan la
producción de estas proteínas.
Las Hsp se encuentran entre las proteínas mejor conservadas
filogenéticamente, con respecto a función y a estructura, cumpliendo
un papel similar en todos los organismos: bacterias, levaduras,
plantas y células animales3. Su ubicuidad, ha hecho que en un primer
momento se las agrupara bajo el nombre genérico de ubiquitinas4.
Las células normales son capaces de expresar constitutivamente muchas
proteínas antiestrés, que intervienen en procesos metabólicos
esenciales como la síntesis, plegamiento y ensamblaje de otras
proteínas. Los factores que aumentan la producción de las Hsp
constitutivas son el proceso de mitosis, la acción de factores de
crecimiento y procesos de diferenciación celular3, 5-8.
El plegamiento de una proteína es el proceso por el cual la
información lineal contenida en la secuencia de aminoácidos obtiene
la conformación tridimensional típica de cada proteína funcional,
siendo un proceso dependiente de ATP.
En años recientes se ha comprobado que para determinadas proteínas,
este proceso requiere de la preexistencia de otras, denominadas
chaperonas, que no formarán parte de la estructura final de la
proteína funcional (Fig. 1).
El grupo de Hsp que no son constitutivas de la célula sino que son
inducibles por estrés, cumple funciones de protección, que abarcan
desde la eliminación de proteínas desnaturalizadas, hasta el aumento
de la producción de otras proteínas requeridas por la célula.
La acumulación intracelular de proteínas desnaturalizadas o plegadas
defectuosamente por efecto de una situación de estrés, desencadena
una respuesta que consiste en la producción de altos niveles de Hsp,
que facilitan el reordenamiento de las proteínas defectuosas.
La rápida inducción de Hsp es debida a la activación del factor de
transcripción (HSF1), que incrementa la actividad de los genes que
codifican estas proteínas9. La mayor estabilidad del ARNm de las Hsp
sería una respuesta adaptativa primaria temprana, que pudo haber
contribuido a establecer mecanismos de defensa hacia distintos tipos
de estrés10.
Hay múltiples vías que llevan a la restauración de la homeostasis
celular en situaciones problemáticas, y la vía de las Hsp es uno de
los mecanismos mejor caracterizados.
En células normales la interacción de las Hsp con otras proteínas
en proceso de maduración es transitoria, pero en condiciones de
estrés las Hsp permanecen unidas a ellas. Se cree que los distintos
grupos de Hsp trabajan coordinados, para facilitar la formación de
nuevas proteínas con mayor rapidez y precisión. Por eso, en una
situación donde se desnaturalizan gran cantidad de proteínas que
deben ser reemplazadas, el aumento de las Hsp acelera el ensamblado de
las proteínas faltantes y también actúa reparando proteínas
desnaturalizadas, o promoviendo su degradación.
Proteínas chaperonas
Se conoce con este nombre a aquellas proteínas que acompañan a
otras proteínas estabilizando las formas inestables, actuando por
medio de uniones y desuniones controladas, facilitando el ensamblado,
la correcta unión de oligómeros, su transporte a otro compartimento
celular o la disposición para la degradación. Previenen
interacciones incorrectas entre polipéptidos, aumentando el
rendimiento de las reacciones de ensamblado aunque no su velocidad11.
Una característica genérica de las proteínas chaperonas, es que
involucran reacciones dependientes de ATP en los procesos en que
actúan. La cooperación entre diferentes chaperonas crea una red
sinérgica, para el plegamiento de las proteínas celulares que
mantiene la homeostasis bajo condiciones no permisivas para los
plegamientos espontáneos12.
Funciones de las proteínas chaperonas
- Unión de las cadenas nacientes de polipéptidos a fin de lograr
el retardo transitorio en su plegamiento hasta que la síntesis se
complete.
- Establecimiento de la conformación adecuada de dichas cadenas, para
su translocación a través de las membranas de las organelas.
- Impedimento de la agregación intermolecular o intramolecular.
- Transporte de metabolitos tóxicos para su degradación por
proteosomas13.
Consecuencias celulares del estrés térmico y de la isquemia
Sabemos que el citoesqueleto celular está compuesto por una serie
de estructuras proteicas poliméricas que forman microtúbulos,
microfilamentos y filamentos intermedios. Las proteínas implicadas
son alfa-beta y gamma tubulinas, actina y centractina14.
El shock calórico y la isquemia interrumpen numerosos procesos
metabólicos y rompen estructuras celulares, pudiendo culminar con la
muerte cuando la injuria es intensa o sostenida. Los principales
daños se detectan en el citoesqueleto con desorganización de la red,
relocalización de las fibras de actina alrededor del núcleo,
disrupción de los microtúbulos así como pérdida de mitocondrias y
desensamblaje de la fosforilación oxidativa. Diferentes grupos de
proteínas en diferentes localizaciones, son dañados sucesivamente
hasta que la célula expuesta al estrés entra en necrosis. Sin
embargo, sería suficiente la estabilidad de al menos uno de estos
grupos de proteínas para evitar la muerte y este papel estabilizador
es atribuido a las Hsp15.
El shock térmico no sólo induce síntesis de nuevas Hsp, sino
también la fosforilación de las preexistentes o constitutivas y las
formadas de novo. El tamaño de los oligómeros de Hsp aumenta,
llevando a la formación de estructuras superagregadas que se
distribuyen dentro del núcleo o en localización perinuclear6, 13,
16.
La fosforilación de las Hsp puede tener efectos inhibitorios o
estimuladores sobre el crecimiento celular, dependiendo del estímulo
empleado. Si se las estimula con calor, estrés oxidativo o factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-a), el efecto de la fosforilación es
inhibitorio del crecimiento. En cambio, la presencia de suero o la
estimulación con mitógenos sobre cultivos celulares en condiciones
de temperatura normal, da como resultado una estimulación. En ambas
situaciones se fosforilan los mismos residuos de Hsp, lo que sugiere
que actuaría la misma kinasa activada por dos mecanismos diferentes6.
Respuesta de las células al estrés
Se ha comprobado que si se somete a una célula a estrés, en pocos
minutos del 15 al 25% de las proteínas intracelulares son Hsp.
Distintos mecanismos causantes de estrés que conducen a la
producción de proteínas anormales convergen en una misma vía, que
lleva al aumento de los niveles de proteínas citoprotectoras,
tendientes a disminuir o neutralizar los efectos deletéreos. Las
células poseen mecanismos de señales muy sensibles. A través de la
vía de activación de proteínas kinasas, se activa la transcripción
de genes que codifican proteínas con función protectora10.
Por ejemplo, el estrés oxidativo lleva a la activación de Mapkap-2
(mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2) que una
vez activada, fosforila a la Hsp27 y esta fosforilación induce
modificaciones en su estructura oligomérica. Este paso podría ser la
llave que modula la dinámica de los microfilamentos de actina17.
Recientes estudios señalan que la familia de la PKC (protein Kinasa
C) contribuiría en la fosforilación de las Hsp18.
El estrés oxidativo induce profundas alteraciones en la red de
microfilamentos, fundamentalmente iniciando un proceso de
fragmentación de la F-actina que tiende a formar agregados alrededor
del núcleo celular. El mecanismo de este proceso no está
suficientemente aclarado, pero involucraría depleción de ATP,
oxidación de grupo-SH de la actina y cruzamientos entre los
filamentos10.
Tampoco está claro el papel protector de la Hsp27. In vitro, se
comporta como una proteína que polariza a la F-actina y que inhibe su
polimerización dependiente de la fosforilación. Se piensa que las
modificaciones en la estructura de la Hsp27 producidas por su
fosforilación, dan por resultado una menor eficiencia de unión a los
segmentos finales de los microfilamentos de actina. La unión de la
Hsp a los microfilamentos disminuiría su estabilidad, y por lo tanto
la fosforilación daría como resultado una mayor estabilidad del
citoesqueleto, al inhibir la polimerización de la actina. La
integridad del filamento de actina es lo que aumenta la supervivencia
celular después de la situación de estrés19.
La Hsp27 también induce protección celular contra la acción del
TNF-a, gracias a su capacidad de disminuir el nivel de ROS (especies
oxígeno reactivas) e incrementar el nivel de glutation. El mecanismo
citotóxico del TNF involucra daño oxidativo del ADN celular.
Solamente los largos agregados de Hsp27 que se forman cuando los
residuos de serina son reemplazados por alanina, son capaces de
modular esta respuesta protectora contra el TNF-a. Si el reemplazante
es otro aminoácido la protección no es tan eficaz20, 21.
Termotolerancia y resistencia a drogas
Se observó que la respuesta celular al tratamiento con calor
suave, subletal, de alrededor de 56°C aumenta la capacidad de las
células para resistir un posterior estrés letal.
Este fenómeno conocido como termotolerancia, también funciona con
respecto a la hipoxia o isquemia. Más aún, un pretratamiento
calórico produce tolerancia cruzada hacia otros tipos de estrés,
como los producidos por distintos agentes tóxicos. Las células
transfectadas con el gen para Hsp, son más resistentes a los diversos
estrés que las células normales2, 5.
La sobrexpresión de Hsp también confiere protección contra la
acción del peróxido de hidrógeno (H2O2) y de oxiradicales generados
por drogas anticancerígenas.
Ciocca y colaboradores22, han elaborado la hipótesis que el grado de
protección conferido por la Hsp27 contra la injuria térmica u otras
injurias, depende de la combinación y/o interacción de distintas
variables: el tipo celular involucrado, la relación de las Hsp
inducidas y la presencia de otras proteínas citoprotectoras.
Otro fenómeno interesante y con amplias implicancias a nivel
terapéutico, es la resistencia que presentan las células
neoplásicas que sobrexpresan Hsp27, a drogas antineoplásicas como
doxorrubicina, colchicina y vincristina16, 23-26.
Familias de Hsp
La superfamilia se compone de varias familias cuyos miembros se
agrupan en base a sus pesos moleculares, que varían entre 10.000 y
150.000 y se los puede encontrar en los compartimentos celulares
principales (Tabla 1).
Por convención para indicar las proteínas, se utiliza la letra H con
mayúscula, seguida de s y p minúsculas (Hsp), mientras que los genes
correspondientes se indican con minúscula (hsp). Las proteínas
constitutivas de la célula se expresan como Hsc13. Sin embargo, no
todos los autores se ajustan a esta nomenclatura.
Familia de las pequeñas Hsp
Las proteínas de este grupo presentan un PM entre 15 y 30 KDa. Las
más conspicuas son la Hsp22 conocida como alfa B crystallin de ratón
y la Hsp27-28 humana, que corresponde a la Hsp25 de ratón con la que
tienen secuencias de aminoácidos similares a pesar de corresponder a
distintas especies6, 23, 27.
Hsp22 o alfa B-crystallin: Es la mayor proteína estructural del
cristalino, también está presente en fibras musculares estriadas con
alta capacidad oxidativa, como el corazón y músculo esquelético,
donde se la ha localizado en las bandas Z. Sin embargo, su
localización parece depender de las condiciones fisiológicas. El
calor o la isquemia disparan su translocación a la fracción nuclear,
su agregación y la interacción específica con las bandas Z del
sarcómero28. Estas proteínas pequeñas tienen una gran tendencia a
formar largos complejos hetero-oligoméricos, cuya significación
fisiológica se ignora.
Hsp25: Se expresa en cantidades variables en todos los tejidos de
ratón analizados. La expresión de los genes que codifican para esta
proteína está relacionada con la respuesta a hormonas esteroides,
siendo regulada por estrógeno. Su fosforilación puede inducir
tolerancia al estrés27.
Hsp27: Fue originalmente llamada 24K o 28K y actualmente también se
la encuentra con la denominación de srp-27 (stress response protein
27). Se conocen tres isoformas. Se expresa en órganos sensibles al
estrógeno como útero, oviducto, vagina y piel3, habiéndose
observado cambios significativos en su localización y
cuantificación, durante las diferentes fases del ciclo menstrual29.
Su presencia en el cordón umbilical y en menor nivel en la placenta,
indican su expresión en la circulación materno-fetal humana30.
Se han descripto numerosas funciones para la Hsp27, en
termotolerancia, en proliferación celular, resistencia a drogas,
polimerización de actina y como chaperona32. Estaría involucrada en
el transporte del receptor estrogénico desde el citoplasma al núcleo
por medio de un mecanismo dependiente de actina22. Estímulos
fisiológicos como estrés, citoquinas y factores de crecimiento,
aumentan su fosforilación en los residuos de serina 15, serina 78 y
serina 83.
Existe otra proteína pequeña, la p20, que no es inducida por calor
ni estrés químico, pero que tiene un dominio C-terminal similar a
las otras.
Familia Hsp40
Hsp47: Es inducida por calor o alteraciones patológicas (por
ejemplo: fibrosis hepática), y está asociada con el aumento en la
síntesis de colágeno. Se la detecta en el retículo endoplásmico y
se une transitoriamente al colágeno, pudiendo además
desnaturalizarlo.
Líneas celulares tumorales derivadas de metástasis de carcinomas y
que son metastásicas en animales sintetizan altos niveles de Hsp47,
lo que sugeriría la posibilidad de usar esta proteína como marcador
de la actividad metastásica de células de tumores humanos33.
Familia de Hsp60
Las mitocondrias proveen un medio ambiente cerrado donde funciona
esta familia, cooperando en el plegado de proteínas, en la
translocación de las mismas a través de membranas y en la
aceleración del ensamblado32.
Familia de Hsp70
Las Hsp70-72: Es la más conservada en la evolución, siendo
constitutiva y participando en los procesos de maduración de otras
proteínas celulares, transporte de las mismas, eliminación de
proteínas desnaturalizadas y actividad de ATPasa32. Se comprobó que
tras un shock térmico, se acumulan Hsp70 en el interior del
nucléolo, estructura donde se fabrican los ribosomas. Confiere
protección al centrosoma y filamentos intermedios14.
La Hsp75 no es constitutiva de la célula. Todos los miembros de esta
familia son abundantes en células eucariotas, donde actúan como
chaperonas. En el citoplasma se unen a los polipéptidos en
formación, antes que se liberen del ribosoma, en base a su habilidad
para unirse a los segmentos hidrofóbicos de los péptidos de manera
dependiente de ATP11.
Familia Hsp90
La familia de las Hsp90 se relaciona funcionalmente con los
receptores de las hormonas esteroides, regulando su actividad
biológica. En ausencia de la hormona correspondiente, el receptor se
asocia con varias proteínas celulares, entre ellas las Hsp90 que lo
mantienen inactivo. En presencia de la progesterona, la Hsp se libera
y el receptor cambia su configuración para poder unirse al ADN y
activar la expresión de los genes correspondientes5. Son
relativamente abundantes a temperatura ambiente y su nivel basal se ve
aumentado con el estrés, uniéndose a los microtúbulos32. Dos
miembros de esa familia, Hsp90 a y b, constituyen del 1-2% de las
proteínas totales del citoplasma.
Familia Hsp110
Tienen funciones de chaperonas y citoprotectoras32.
Hsp27 y cáncer
Numerosas neoplasias humanas presentan sobreexpre-sión de Hsp.
Este hallazgo estaría relacionado con la proliferación de las
células tumorales, el establecimiento de metástasis y en algunos
casos con resistencia a drogas quimioterápicas. Las células
tumorales, al migrar a los ganglios linfáticos encuentran un
microambiente hostil, por lo tanto sobreexpresan estas proteínas
citoprotectoras que favorecen su sobrevida y su posterior
diseminación a todo el organismo34. Por esta causa la mayoría de los
autores encuentran correlación entre sobreexpresión de Hsp,
crecimiento de células malignas y presencia de ganglios positivos35.
Sin embargo, estudiando individualmente los distintos tipos de
neoplasias, vemos que la relación no es tan directa y los resultados
son contradictorios.
Por otro lado, la mayoría de los estudios relacionados con la posible
asociación entre la expresión de Hsp y la sensibilidad a las drogas
quimioterapéuticas, están focalizados en una de las Hsp en
particular, o bien en un tipo de neoplasia, o una determinada droga.
Por lo tanto se debe evitar la generalización de los resultados
obtenidos, considerando que existen múltiples causas de
quimioresistencia.
Cáncer de mama
En la mama normal la Hsp27 está expresada constituti-vamente,
siendo esta expresión moderada en las lesiones benignas e importante
en las lesiones malignas23.
Ann Thor y colaboradores36, encuentran correlación entre esta
sobreexpresión, la presencia de receptores de estrógeno, ganglios
con metástasis e invasión vascular. Estos factores llevan a una
disminución de la sobrevida libre de enfermedad. De acuerdo a esto,
la proteína podría ser un marcador de agresividad del tumor37.
Ciocca y col.38 en cambio, relacionan la presencia de Hsp27 con una
disminución de la proliferación celular e incremento de la
diferenciación. Esta circunstancia es avalada por la presencia de
receptores de estrógeno, que a su vez inducen la expresión de la
proteína, de esta manera la célula que ha proliferado se diferencia.
Otros estudios indican que la sobreexpresión está involucrada en la
regulación negativa de la proliferación de líneas celulares
provenientes de cáncer de mama39. Por estas razones, la presencia
incrementada de esta proteína no puede ser utilizada como único
marcador en cáncer de mama31.
Cáncer de colon
La presencia de Hsp27 en esta enfermedad, está asociada a
resistencia a drogas quimioterápicas como doxorubicina. En varios
sistemas in vitro, la doxorubicina genera especies reactivas de
oxígeno (ROS) que explican su capacidad citotóxica. La Hsp27
confiere protección contra el H2O2, lo cual podría estar involucrado
en la activación de sistemas enzimáticos que protegen a las células
contra la toxicidad de los radicales libres. Según Garrido, las
células de cáncer colorrectal que presentan sobreexpresión de Hsp,
muestran incremento de la proliferación celular16.
Cáncer de ovario
Se ha estudiado la sobreexpresión de Hsp27 para tratar de obtener
un factor de pronóstico y sobrevida en pacientes con carcinoma de
ovario40. Los niveles de la proteína no se relacionan con ninguno de
los parámetros estudiados, como histología del tumor, estadío,
grado de malignidad, niveles de citoreducción y sobrevida. Sin
embargo la expresión de la proteína puede estar relacionada con
resistencia a drogas quimioterapéuticas41. Existen estudios
realizados sobre células de cáncer de ovario en las cuales se ha
encontrado co-expresión del gen de resistencia a múltiples drogas
(MDR1) y niveles elevados de Hsp2742.
Otros tumores
En pacientes con astrocitoma la expresión de Hsp27 es
independiente del tratamiento que haya recibido el paciente. Se
encuentra inmunoreactividad para la proteína en el endotelio vascular
y en los vasos sanguíneos neoformados. Los astrocitos normales son
negativos para Hsp, mientras que la proteína se encuentra aumentada
en los tumores pobremente diferenciados, incluyendo glioblastomas y
astrocitomas anaplásicos. Probablemente esta proteína está
involucrada en el crecimiento de tumores astrocíticos y en el
fenómeno de resistencia a drogas43.
Los tumores de testículo de estirpe germinal que expresan bajos
niveles de Hsp27, son sensibles tanto a la quimioterapia y como a la
radioterapia19. La sobreexpre-sión de la proteína puede incrementar
la resistencia a las drogas terapéuticas44.
En tumores malignos de hueso, como osteosarcoma, la sobreexpresión de
Hsp27 está asociada a mal pronóstico de la enfermedad45.
En conclusión: la expresión de Hsp27 está relacionada en numerosas
neoplasias con la aparición de resistencia a diversas drogas24. La
transfección de genes humanos de Hsp27 a células de ovario de
hamster chino, las hace resistentes a la doxorubicina, colchicina y
vincristina, pero no a 5-fluorouracilo y nitrosourea19.
La inducción de Hsp a continuación del estrés, puede resultar en
aparición de resistencia a doxorubicina y actinomicina. No se conocen
los mecanismos de esta resistencia.
La Hsp27 está involucrada también en el control de la proliferación
celular, aunque los resultados de las investigaciones con respecto a
este punto son disímiles. Knauf y col.46 encuentran que la
sobreexpresión de Hsp27 en las células del tumor de Ehrlich
disminuye la proliferación. Sin embargo, el grupo de Oesterreich
demuestra una asociación positiva entre la expresión de Hsp27 y el
crecimiento in vitro de células derivadas de cáncer de mama23.
Otro factor a ser tenido en cuenta es la relación, observada en
ciertas neoplasias, entre la presencia de Hsp27 y la diferenciación
celular, ya que altos niveles de la proteína indican una mayor
diferenciación, que involucraría una menor agresividad de las
células tumorales24.
La modulación de los niveles de expresión de Hsp podría ser, en un
futuro cercano, de aplicación clínica a fin de revertir la
resistencia a drogas y controlar el crecimiento tumoral9.
Hsp y enfermedades autoinmunes
Las Hsp son inmunogénicas como lo demuestra la presencia en el
organismo de clones linfocitarios dirigidos contra ellas48. Dada la
expresión constitutiva de estas proteínas en varios tejidos, cabría
esperar la posibilidad de reacción de estos linfocitos contra las Hsp
propias y la consecuente producción de fenómenos autoinmunes.
Paradójicamente esto no ocurre sino que, por el contrario en gran
número de enfermedades autoinmunes experimentales, la inmunización
previa con Hsp ha provocado resistencia a desarrollar la enfermedad.
En la artritis experimental de rata inducida por adyuvante incompleto
de Freund, se ha logrado este efecto mediante la inmunización con
Hsp60, 70 y 10 de origen micobac-teriano o bacilar (Escherichia
coli)49, 50. También la encefalomielitis experimental autoinmune y la
diabetes en ratones NOD han sido inhibidas mediante la inmunización
previa con Hsp6051, 52.
La exposición a Hsp microbianas en forma continua (pared intestinal),
accidental (infección) o experimental (vacunación), llevaría a la
expansión y modulación de linfocitos T con autorreactividad cruzada
contra Hsp propias. Se ha sugerido que los mecanismos de tolerancia
periférica permitirían la persistencia de estos clones de linfocitos
en un estado de contención y/o anergia impidiendo los fenómenos
autoinmunes53.
El proceso inflamatorio resultante del fenómeno de autoinmunidad,
provoca una síntesis elevada de Hsp en el sitio de la inflamación
(sinovial articular, islote pancreático, cerebro, etc.). Hasta allí
podrían ser atraídos los linfocitos T autorreactivos «tolerantes»
desarrollándose una respuesta Th2 anti-inflamatoria. En la artritis
reumatoidea juvenil en remisión se ha demostrado la presencia de
linfocitos reactivos a Hsp60 que secre- tan interleuquina 4 (IL-4) y
Transforming grow factor-b (TGF-b)54, 55. Este hallazgo no estuvo
presente en las formas progresivas de la enfermedad.
De lo dicho anteriormente se desprende que la ausencia de exposición
a Hsp microbianas, podría incrementar la susceptibilidad a
enfermedades autoinmunes. De hecho, en varios modelos experimentales
se ha observado que los animales criados en condiciones libres de
gérmenes, son más susceptibles a desarrollar estas enfermedades
cuando se los compara a los expuestos al medio ambiente normal.
En seres humanos, los datos epidemiológicos apuntan a avalar esta
teoría. En ciertas regiones geográficas donde la tuberculosis y
otras enfermedades microbianas son frecuentes, la incidencia de
artritis autoinmune es muy baja, mientras que en países con mejores
condiciones socioeconómicas, la incidencia de enfermedades crónicas
autoinmunes se ha incrementado56.
Aunque se necesitan más estudios confirmatorios del mecanismo
protector de las Hsp en las enfermedades autoinmunes, su posible uso
terapéutico ya está siendo evaluado.
Hsp y patología cardiovascular
La isquemia y reperfusión miocárdicas constituyen situaciones de
estrés celular ya que inducen la síntesis de Hsp. Se ha sugerido que
estas proteínas disminuirían el daño miocárdico a través de sus
funciones de: a) chaperonas, facilitando la reconstitución del
citoesqueleto alterado por la injuria isquémica, b) inductoras de
mecanismos antioxidantes, ya que la producción de radicales libres
está involucrada en la generación de lesiones miocárdicas57. La
inducción de Hsp se acompaña de aumento de la actividad antioxidante
de catalasas58.
Algunas de las Hsp tienen importancia en la fisiopatología
cardiovascular. Por ejemplo:
Hsp70: esta proteína ejercería una función protectora de la pared
arterial ante injurias hemodinámicas. Se ha demostrado la inducción
de Hsp70 en las fibras musculares lisas de aorta luego de estrés o
estimulación con agonistas a-adrenérgicos59, 60. Otros estímulos
como vasopresina, cocaína y dopamina han sido también efectivos en
provocar la expresión de Hsp7061. Basados en estos estudios, Xu y
Wick postularon la hipótesis de que el estímulo para la inducción
de la proteína era el estrés mecánico provocado por la elevación
aguda de la presión arterial32. su función en estas condiciones
sería la de facilitar la síntesis correcta de otras proteínas
inducidas por el estímulo hemodinámico y favorecer la eliminación
de aquellas alteradas por el mismo.
En situaciones experimentales de hipertensión crónica, los niveles
de Hsp70 son semejantes a los hallados en animales normotensos62. Sin
embargo ante el estrés acompañado de elevación aguda de la presión
arterial su expresión se incrementa más que en los controles
normotensos sujetos a igual estímulo63.
Hsp60: esta proteína es expresada en el endotelio vascular ante
diversas injurias como hipercolesterolemia, endotoxinas bacterianas,
H2O2, TNF a, isquemia, etc64.
En pacientes con ateroesclerosis carotídea se ha demostrado un
incremento de la presencia de an-ticuerpos anti Hsp 65. In vitro,
estos anticuerpos son capaces de interactuar con la Hsp65
micobacteriana que les dio origen pero además con la Hsp60 humana
expresada en células endoteliales. La interacción mencionada lleva a
la lisis de las células del endotelio65. Se ha sugerido entonces que
un incremento en la expresión de esta proteína y su posterior
interacción con anticuerpos líticos, serían elementos involucrados
en el mecanismo aterogénico32.
Hsp32: es una de las isoformas de la oxigenasa del grupo hem66. Entre
los diversos estímulos que la inducen, están el estiramiento de la
pared vascular, óxido nítrico, hipoxia, metales pesados, etc67. 69.
Interviene en la inhibición de la agregación plaquetaria y
vasodilatación mediada por guanilciclasa70.
Hsp27: está presente en endotelio, células musculares lisas
vasculares y miocitos. Es inhibidora de la polimerización de
actina71. El estrés oxidativo entre otros estímulos incrementa su
fosforilación por las MAPK (mitogen-activated protein kinase) y ERK
(extracellularly responsive kinase)72. Estas dos enzimas están
activadas después de isquemia y reperfusión73. Se ha relacionado
esta proteína con angiogénesis y efecto vasoprotector ante fuerzas
hemodinámicas o injuria de la pared vascular.
a B-cristallin o Hsp22: se expresa en cardiomiocitos74. Se la
encuentra en mayor cantidad en el sistema de conducción cardíaco del
corazón adulto75. En miocitos no estimulados permanece soluble en el
citoplasma. La isquemia induce su rápida translocación a la
fracción insoluble núcleo-citoesqueleto76.
p20: se expresa abundantemente en corazón y músculo liso. En el
músculo liso vascular es sustrato de las proteinquinasas dependientes
de AMPc y GMPc por lo cual podrían jugar un papel en el mantenimiento
del tono vascular o la adaptación a la injuria vascular77, 78.
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Fig. 1.– Plegamiento proteico asistido por Hsp
TABLA 1.– Familias de proteínas del shock térmico (Hsp)
Familia Nombre Localización Función
Pequeñas Hsp p20 citoplasma vasorelajación
Hsp22 o citoplasma estabilización
aB-crystallin y núcleo del citoesqueleto
Hsp 25 (ratón) citoplasma/núcleo chaperona,
Hsp 27 (humana) citoplasma/núcleo dinámica de la actina
Hsp 40 Hsp 40 citoplasma chaperona
Hsp 47 ret. endoplásmico control en síntesis
de colágeno
Hsp 60 Hsp 58 mitocondrias chaperonas
Hsp 60
Hsp 70 Hsc 70 (73) citoplasma
Hsp 70 (72) citoplasma/núcleo chaperonas
Hsp 75 mitocondria
Grp 78* ret. endoplásmico
Hsp 90 Hsp 90 a (86) citoplasma unión a receptores
Hsp 90 b (84) citoplasma de hormonas esteroides
Grp 94* ret. endoplásmico chaperona
Hsp 110 Hsp 105 citoplasma chaperonas,
Hsp 110 nucléolo/citoplasma citoprotectoras
Los números entre paréntesis corresponden a otras denominaciones
de las mismas proteínas.
*GRp: proteínas relacionadas con glucosa, inducidas por anoxia y
deprivación de glucosa.
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