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TRASPLANTE RENOPANCREÁTICO
TRASPLANTE RENOPANCRATICO. EXPERIENCIA INICIAL EN UN CENTRO DE
TRASPLANTE EN ARGENTINA
SUNG HO HYON, ROSANA
GROPPA, JUAN PEKOLJ, CARLOS GIUDICE, ALBERTO DOMENECH, LEON LITWAK,
LAURA BARCAN, LUIS GROSEMBACHER, SALOMON ALGRANATI, PABLO ARGIBAY
Programa de Trasplante
Renopancreático, Hospital Italiano de Buenos Aires
Key words: diabetes mellitus, insulin-dependent, diabetic
nephropathies, kidney transplantation, pancreas transplantation
Resumen
Luego de
más de 10.000 casos comunicados en todo el mundo hasta 1998, el
trasplante simultáneo de páncreas y riñón se ha establecido como
una práctica clínica segura y probablemente constituya el mejor
tratamiento existente para la diabetes mellitus con nefropatía
terminal. Presentamos nuestros resultados de 12 trasplantes
pancreáticos (8 vascularizados y 4 de islotes), realizados en
pacientes diabéticos insulino-dependientes. Once de ellos recibieron
simultáneamente un riñón. Uno requirió un retrasplante renal.
Todos los páncreas vascularizados se implantaron en forma
intraperitoneal, con anastomosis a los vasos ilíacos y drenaje
exócrino a la vejiga. La sobrevida a un año para paciente, páncreas
vascularizado y riñón fue de 86%, 86% y 71% respectivamente. Todo
están libres de insulina y diálisis; el receptor de mayor sobrevida
lleva 37 meses. Los islotes se obtuvieron de donantes cadavéricos
únicos y se trasplantaron en el peritoneo, por vía laparoscópica,
sin procesos previos de cultivo ni purificación (islotes equivalentes
por paciente: 3x105, 4x105, 1x106 y 5x105). Ninguno de los receptores
de islotes quedó libre de insulina pero redujeron sus requerimientos
en aproximadamente 40%, con mejor control metabólico (promedio HbA1c
pretrasplante 9.4 ± 1.8 vs 7.9 ± 1.6 postrasplante). Un injerto
renal se perdió en este grupo por trombosis venosa. El trasplante
renopancreático ofrece al paciente diabético en insuficiencia renal
terminal la doble posibilidad de independizarse de la diálisis y del
uso de insulina exógena. Los resultados funcionales con el páncreas
entero son mejores que con islotes. Sin embargo, para aquellos
pacientes diabéticos que no son aptos para recibir un páncreas
vascularizado, el trasplante celular puede mejorar el metabolismo de
los carbohidratos exponiendo al paciente a riesgos quirúrgicos
mínimos.
Abstract
Kidney
and pancreas transplantation. Initial experience at a single
transplant center in Argen- tina. After more than 10,000 cases
reported all over the world until 1998, simultaneous kidney and
pancreas transplantation has become a safe clinical practice, and it
may probably represent the best treatment available for diabetic
patients in end-stage renal disease. Here we present our results after
12 cadaveric pancreas transplants (8 whole organ, and 4 islet
transplants), performed on insulin-dependent diabetic patients. Eleven
of these patients received a kidney simultaneously, and one of them
required a kidney retransplantation. All vascularised pancreatic
grafts were positioned intraperitoneally, anastomosed to the iliac
vessels, and bladder drained. One year patient, whole pancreas, and
kidney survival rates were 86%, 86% and 71%, respectively. All of
these patients remain insulin and dialysis-free, the longest for 37
months. Islets for transplantation were obtained from single cadaveric
donors. Fresh, unpurified cells were transplanted intraperitoneally by
laparoscopy (equivalent islet yields: 3x105, 4x105, 1x106 and 5x105).
None of the islet recipients resulted insulin-independent but they all
reduced daily requirements in about 40%, with better metabolic control
(mean HbA1c pretransplant 9.4 ± 1.8, vs 7.9 ± 1.6 posttransplant).
One kidney graft was lost due to venous thrombosis. Simultaneous
kidney and pancreas transplantation offers the diabetic patient in
end-stage renal disease a chance of independence both from dialysis
and exogenous insulin. Whole pancreas transplantation has better
functional outcome than islet transplantation. Nevertheless, for those
diabetic patients who do not meet the criteria to receive a
vascularised graft, pancreatic cells may still improve carbohydrate
metabolism with minor surgical risk.
Dirección postal: Dr. Pablo F. Argibay. Servicio de
Cirugía General, Hospital Italiano de Buenos Aires, Gascón 450, 1181
Buenos Aires, Argentina. Fax: (54-11)4958-2200 E-mail: pargiba@hitalba.edu.ar
Recibido: 10-V-1999 Aceptado: 28-IX-1999
La diabetes mellitus afecta en la Argentina entre el 6 y el 7% de
la población. Cerca de una cuarta parte de los 2.3 millones de
diabéticos que existirían en nuestro país, utiliza insulina
exógena como parte de su tratamiento, y aproximadamente un 10% de
ellos, los diabéticos insulino-dependientes, no pueden sobrevivir sin
el aporte de esta hormona. Si bien el descubrimiento de la insulina
por Banting y Best en 1921-19221 ayudó a salvar millones de vidas, no
se ha podido evitar hasta el momento la aparición de las
complicaciones alejadas de la diabetes. Estas incluyen la
retinopatía, causante de ceguera, la neuropatía y la vasculopatía,
que llevan a la amputación de miembros y aumentan el riesgo a padecer
enfermedades cardiovasculares, y la nefropatía terminal, que
invariablemente conduce a los pacientes a diálisis2. Esta última
complicación es particularmente grave, ya que la diabetes es la
patología que más muertes causa en diálisis, comparada con
cualquier otra enfermedad3, 4. La sobrevida estimada a 5 años de un
diabético que dializa es inferior al 50%.
Pese a los esfuerzos científicos puestos en el tema, no existe hasta
el momento ningún método artificial que haya logrado emular la
respuesta fisiológica de secreción de insulina de acuerdo a las
variaciones de la glucosa en plasma. Por otro lado, las terapias
insulínicas intensificadas demandan del enfermo un estricto control
de la glucemia, con varias determinaciones en el día, y correcciones
oportunas con insulina exógena. De esta manera se logró reducir la
incidencia de episodios de hiperglucemia y la aparición de
complicaciones alejadas de la diabetes5, 6. Sin embargo, estas
terapias se asocian a una pobre calidad de vida y a un incremento de
los episodios de hipoglucemia, especialmente peligrosos para los
pacientes que carecen de la capacidad de advertir los prodromos que
anticipan estas crisis.
Sólo el trasplante de páncreas ha sido capaz de restituir la
regulación fisiológica del metabolismo hidro-carbonado en los
pacientes diabéticos. El páncreas puede ser trasplantado de acuerdo
a dos modalidades: como órgano entero y como islotes de Langerhans.
De estas dos formas, el trasplante de páncreas entero tiene mayores
probabilidades de lograr insulino-independencia (86 vs 11% a un
año)7, 8. Sin embargo, por tratarse de un trasplante vascularizado,
es necesario que el receptor cuente con vasos adecuados para la
confección de las anastomosis. Debido a que muchos diabéticos en
etapas avanzadas de su enfermedad presentan atero-matosis de los
grandes vasos, el trasplante de páncreas entero presenta limitaciones
en su indicación. Por otro lado, el trasplante de islotes
pancreáticos no requiere anastomosis vasculares y puede ser
practicado aun en pacientes con alto riesgo operatorio, porque de ser
necesario, puede realizarse bajo anestesia local.
El objetivo de este trabajo es presentar la experiencia clínica del
Hospital Italiano de Buenos Aires en trasplante renopancreático,
tanto en la modalidad de órgano entero, como en la de islotes de
Langerhans, indicado como terapéutica para pacientes diabéticos
insulino-dependientes con nefropatía terminal.
Material y métodos
Receptores
Los criterios de inclusión utilizados para considerar un paciente
como candidato a trasplante simultáneo de páncreas y riñón fueron.
a) edad entre 25 y 45 años, y b) diabetes mellitus tipo 1
(insulino-dependiente, ratificado por ausencia de secreción de
péptido-C).
Se excluyeron los pacientes con función renal conservada (clearance
de creatinina > 30 ml/min) y/o falta de aceptación o comprensión
de la complejidad del procedimiento y de los cuidados necesarios
durante el período posterior al trasplante.
Los pacientes incluidos como candidatos se seleccionaron de acuerdo a
un algoritmo (Fig. 1), con el fin de determinar la modalidad de
trasplante de páncreas más adecuado para cada caso (vascularizado o
celular).
Desde octubre de 1994 hasta noviembre de 1998 fueron trasplantados en
el Hospital Italiano de Buenos Aires 12 pacientes (5 mujeres y 7
hombres). Once de ellos, quienes se encontraban en diálisis,
recibieron simultáneamente un injerto renal. El paciente restante era
portador de un trasplante renal previo. En 8 de los 12 casos se
utilizó páncreas entero y en 4 casos se trasplantaron islotes. La
edad promedio de los receptores fue de 35.4 ± 5.2 años para
páncreas entero, y de 44 ± 3.2 años para islotes. El tiempo
promedio en diálisis antes del trasplante fue de 27.4 ± 14.8 meses
para los receptores de páncreas entero y de 11 ± 8 meses para
islotes.
Donantes
El promedio de edad de los donantes para páncreas vascularizado
fue de 28 ± 10.6 y de 39.8 ± 6.6 años para islotes. El mismatch
entre el HLA (Antígeno Leucocitario Humano), del donante y el
receptor fue de 4.7 ± 0.8 para páncreas entero, mientras que para
islotes fue de 4.5 ± 1.0 sobre un máximo posible de 6. En todos los
casos, el crossmatch de anticuerpos del receptor contra el donante fue
negativo.
Todos los operativos de trasplante fueron coordinados por los
distintos organismos oficiales de distribución: INCUCAI, CUCAIBA,
Crai-Norte y Crai-Sur. Tanto el páncreas como el riñón se
obtuvieron del mismo donante cadavérico, en procedimientos de
ablación multiorgánica que incluyeron además el hígado y el
corazón, y en algunos casos también los pulmones. Se aceptaron
solamente donantes en condiciones óptimas de mantenimiento
hemodinámico, infectológicamente aptos, y de quienes de descartaron
específicamente antecedentes de diabetes, pancreatitis, cirugías de
la región pancreática y traumatismo pancreático9.
Cirugía en el donante
Se utilizó la técnica de ablación multiorgánica, que coordina
los requerimientos de diferentes equipos de trasplante (cardíaco,
pulmonar, hepático, pancreático, renal, intestinal, etc)10. Por
laparotomía mediana xifopubiana se ingresó en la cavidad abdominal y
luego de una inspección minuciosa para descartar patologías que
hubiesen contraindicado la ablación (tumores, traumatismos,
malformaciones, etc), se disecaron y repararon la aorta abdominal en
el tramo comprendido entre las arterias renales y la bifurcación de
los vasos ilíacos por un lado, y la vena mesentérica inferior o la
vena porta por el otro. Este paso tuvo como objetivo la preparación
de los grandes vasos para colocar las cánulas de infusión para las
soluciones de preservación. A continuación se disecó y se dejó
reparada la arteria aorta a nivel de su ingreso abdominal, justo por
detrás del esófago. Luego se disecaron prolijamente las estructuras
del hilio hepático identificando la arteria hepática, la vena porta,
el conducto biliar y la arteria esplénica. En todos los casos se
descartó la presencia de variantes anatómicas vasculares,
especialmente la existencia de una arteria hepática derecha naciendo
de la mesentérica superior, o de una arteria hepática izquierda
emergiendo de la coronaria estomáquica. El tiempo pancreático
propiamente dicho consistió en acceder a la trascavidad de los
epiplones a través del epiplón mayor, disecar el duodenopáncreas
por maniobra de Vautrin-Kocher, y separar el páncreas de las
estructuras vecinas seccionando y ligando cuidadosamente para evitar
futuras fístulas linfáticas, fístulas pancreáticas y hemorragias.
El páncreas se ablacionó en unidad con el duodeno, ya que el drenaje
de la secreción exocrina del páncreas en el receptor sería a
través de una anastomosis entre la segunda porción duodenal y la
vejiga.
Durante toda la cirugía se evitó la manipulación directa del
páncreas para no causar lesiones del parénquima. Una ayuda
importante fue la utilización del bazo como «manija» para movilizar
el páncreas en diferentes direcciones, de acuerdo a las necesidades
de la operación.
La perfusión de los órganos in situ se realizó con soluciones de
preservación enfriadas a 4°C. Se utilizó Solución de Belzer
(solución UW), por la cánula aórtica y solución de Ringer lactato
por la cánula portal. Luego de pasar 1 litro de estas soluciones se
ocluyó la arteria esplénica para evitar el lavado excesivo y la
edematización del páncreas11. Con el fin de prevenir la congestión
del órgano se verificó que el drenaje venoso se encontrase
perfectamente permeable.
Una vez lavados y enfriados los órganos, se completó la disección
del hilio hepato-pancreático y se separaron las estructuras que
acompañarían al hígado por un lado y al duodenopáncreas por el
otro. De esta manera se ablacionó el páncreas preservando la
porción proximal de la arteria mesentérica superior y la arteria
esplénica seccionada quedando dos pedículos arteriales para la
revascularización. La vena porta se seccionó a nivel del borde
superior del páncreas, tratando de preservar por lo menos 1 cm desde
la unión espleno-mesaraica.
La operación se completó con la nefrectomía bilateral y la
obtención de los segmentos de arteria y vena ilíacas, necesarias
para la reconstrucción vascular del páncreas.
Cirugía de banco (back-table surgery)
Esta fase del trasplante se practicó fuera de la cavidad abdominal
del donante, sobre una mesa quirúrgica auxiliar. Tuvo 3 objetivos: a)
liberar el páncreas de todo el tejido fibro-adiposo circundante,
preservando en todo momento la integridad de la cápsula para evitar
futuras fístulas; b) preparar el segmento de duodeno para la
anastomosis con la vejiga; y c) reconstruir los pedículos arterial y
venoso. Para reconstruir la arteria se utilizó el segmento en «Y»
obtenido del donante (la aorta en su bifurcación ilíaca), y se
realizó un anastomosis término-terminal entre uno de los brazos y la
arteria mesentérica superior, y otra entre el segundo brazo y la
arteria esplénica del injerto pancreático. De esta manera, quedó
una «Y» invertida con un pedículo único libre para la anastomosis
con la arteria del receptor. Con respecto a la vena porta, en ningún
caso fue necesario prolongarla con el segmento de vena cava inferior
que se había traído del mismo donante12.
Cirugía en el receptor
Ambos órganos fueron implantados en forma intraperitoneal a
través de una incisión mediana supra-infra umbilical. Mientras se
realizaba la cirugía de banco del páncreas, se colocó el riñón en
la fosa ilíaca izquierda suturando la vena y la arteria renales del
injerto a la vena ilíaca externa y a la arteria ilíaca primitiva del
receptor, respectivamente. El uréter se abocó a la vejiga.
El páncreas se colocó en la fosa ilíaca derecha, suturando la vena
porta del injerto a la vena ilíaca externa, y la arteria pancreática
reconstruida a la arteria ilíaca primitiva del receptor. Finalmente,
el duodeno se abocó a la vejiga para permitir el drenaje de la
secreción exocrina del páncreas13.
Aislamiento de islotes
Los islotes fueron obtenidos por digestión enzimática con
colagenasa P (Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri, EE.UU.), o
Liberase (Boehringer Mannheim, Indianapolis, Indiana, EE.UU.),
utilizando el método semiautomático descripto por Ricordi y cols.14
Todo el procedimiento se llevó a cabo en condiciones de esterilidad,
dentro de una campana de flujo laminar.
La colagenasa preparada en HBSS (Solución salina de Hanks, 1.5
mg/ml), se inyectó en el páncreas a través del conducto de Wirsung
(2 ml/g de tejido) para provocar la distensión del órgano y
favorecer un óptimo contacto de la enzima con el tejido acinar, que
es el sector por donde comenzaría la digestión. A continuación se
colocó el páncreas dentro de la cámara de Ricordi, se ajustó la
temperatura de todo el circuito a 37°C y se dio comienzo a la
digestión haciendo recircular la enzima. Cada 5 minutos al principio,
y cada 2 minutos después, se tomaron sucesivas muestras de la
suspensión de células a la salida de la cámara con el objeto de
evaluar la progresión de la actividad enzimática. Estas muestras se
tiñeron en fresco con ditizona y se observaron bajo microscopia
óptica (250x), con fondo negro y luz lateral. De esta manera fue
posible distinguir los islotes de los acinos, gracias a que la
ditizona tiene la propiedad de teñir el zinc de la insulina. Cuando
aproximadamente el 50% de los islotes se observaron «libres» del
tejido acinar, se frenó la recirculación y se comenzó la
desactivación de la enzima mediante el enfriado del circuito y la
dilución de la enzima por agregado de HBSS sin colagenasa. Todo el
material digerido se centrifugó y recolectó hasta obtener una
suspensión final de islotes, de la cual se tomaron alícuotas para la
cuantificación de los mismos.
Cuantificación de los islotes
Se utilizó un sistema computarizado de análisis celular15. Este
sistema permitió visualizar los islotes en un monitor para calcular
primero la cantidad total de los mismos (método dilucional), realizar
luego mediciones de diámetros, y finalmente determinar el número de
los mismos, equivalentes a islotes de 150 µm de diámetro (número
IE).
Trasplante de islotes
La suspensión final de islotes preparados en el laboratorio de
aislamiento se transportó al quirófano bajo normas estrictas de
asepsia. Los mismos fueron trasplantados dentro de la cavidad
abdominal de acuerdo a tres técnicas diferentes. En los primeros 3
casos se inyectaron por vía laparoscópica: el primer paciente
recibió el implante celular en el ligamento suspensorio del hígado,
y los 2 siguientes en un bolsillo labrado en el epiplón mayor. En el
cuarto paciente, bajo anestesia local, los islotes fueron esparcidos
libremente dentro de la cavidad abdominal.
El número de islotes equivalentes trasplantados en cada caso fue de:
3x105 IE, 4x105 IE, 1x106 IE y 5x105 IE.
Medicación perioperatoria e inmunosupresión
Todos los pacientes recibieron dosis profilácticas de Vancomicina
y Ceftriaxona, además de Gancyclovir por 15 días. En el
postoperatorio se administró Trimetoprima-sulfametoxazol, 2 veces a
la semana durante 6 meses, como profilaxis para Pneumocystis carinii.
El tratamiento inmunosupresor de mantenimiento estuvo basado en el
triple esquema de corticoides, azatioprina y ciclosporina A. En los
casos de páncreas vascularizado (n = 8) se hizo inducción con
gammaglobulina antilinfocitaria (ATGam, Upjohn Labs, Kalamazoo,
Michigan, EE.UU) y anticuerpos anti-CD3 (IORT3, Laboratorios Elea,
Argentina), en forma alternativa, mientras que en los casos de islotes
(n = 4), tres pacientes recibieron ATGam y uno IORT3.
Estudios por imágenes post-trasplante
Dentro de las 48 horas posteriores al trasplante se indicó una
centellografía con Tc 99-DPTA y una Ecografía doppler color, con el
fin de valorar la permeabilidad y las características de resistencias
vasculares en los sistemas arteriales y venosos. Las ecografías
doppler se repitieron durante el primer mes post-trasplante con una
frecuencia semanal. En los receptores de páncreas entero se efectuó
además una cistografía retrógrada el día 21. La sonda vesical se
retiró únicamente luego de confirmada la ausencia de fístulas a
nivel de la anastomosis duodeno-vesical.
Como control alejado (a partir del primer mes), se realizó en todos
los pacientes una tomografía axial computada de abdomen y pelvis16.
Evaluación de las funciones pancreática y renal
Para evaluar la función del páncreas vascularizado se consideró
la presencia o ausencia de requerimiento de insulina. Se determinaron
tanto el nivel de glucemia basal como los incrementos de los niveles
de péptido-C, considerándose como función adecuada a la presencia
de niveles basales mayores a 0.80 µg/dl.
En el caso de los islotes se tomó en cuenta el descenso de los
requerimientos de insulina exógena, el incremento de los niveles de
péptido-C por encima de 0.20 µg/dl y el control del metabolismo de
los hidratos de carbono [determinación de los niveles de hemoglobina
glicosilada A1c (HbA1c), y de fruc-tosamina]. Se consideró función
total a la ausencia de requerimientos de insulina, función parcial al
aumento de los niveles de péptido-C con descenso de las necesidades
de insulina exógena, y función nula a los niveles indetectables de
péptido-C con requerimientos de insulina similares al pretrasplante.
La función renal se evaluó tomando en cuenta la capacidad de
mantener valores de creatinina plasmática por debajo de 2 mg/dl en
ausencia de diálisis.
Estadística
Los datos se expresaron como media ± DS. Se consideró
significativa una P < 0.05, la cual fue determinada con la prueba t
de Student para muestras apareadas en los casos indicados.
Resultados
Trasplante de páncreas vascularizado (n = 8)
En la Tabla 1 se comparan los requerimientos de insulina exógena y
los niveles de HbA1c, de creatinina plasmática y de pépido-C antes y
después del trasplante. Todos los pacientes tuvieron función plena
del injerto pancreático y quedaron libres de insulina a partir de las
48 hs, mostrando niveles plasmáticos basales de péptido-C de 10.7 ±
5.9 ng/ml. Todos los pacientes, excepto uno, tuvieron función
completa del injerto renal, no requiriendo diálisis desde el
postoperatorio inmediato. El paciente exceptuado perdió el riñón
por trombosis arterial a las 36 hs del trasplante. Posteriormente se
retrasplantó con un riñón proveniente de un donante vivo
relacionado y mantiene buena función hasta el momento.
Las complicaciones observadas con mayor frecuencia fueron las
urológicas. Entre ellas, las infecciones urinarias bacterianas, un
caso de litiasis vesical que se trató con litotripcia extracorpórea,
y un caso de fístula de la unión duodeno-vesical, que requirió
reintervención quirúrgica. Dos pacientes fallecieron. El primero de
ellos fue el mismo que presentó la fístula de la anastomosis del
duodeno a la vejiga. Tuvo luego una pancreatitis del injerto,
falleciendo por una sepsis a CMV (citome-galovirus), con ambos
órganos trasplantados funcio-nantes. El segundo paciente fallecido
tuvo un cuadro de abdomen vascular agudo (por isquemia colónica) a
los pocos días del trasplante, por lo que debió ser reoperado y se
le efectuó una colectomía transversa con una colostomía de
descarga. El tránsito intestinal fue reconstruido en un segundo
tiempo, 3 meses después. Falleció por muerte súbita durante una
reinternación por una colección intraabdominal a los 14 meses del
trasplante, con ambos órganos funcionantes.
En este grupo de pacientes (receptores de páncreas vascularizado), la
sobrevida actuarial a un año fue de 86% para los pacientes, de 86%
para los páncreas, y de 71% para los riñones.
Trasplante de islotes pancreáticos (n = 4)
Tres de los pacientes recibieron simultáneamente un injerto renal.
El cuarto paciente, portador de un trasplante renal previo
funcionante, recibió sólo los islotes en la cavidad abdominal, bajo
anestesia local.
Ningún paciente quedó libre de insulina. Se consideró que las
funciones fueron entre nulas y parciales ya que se observó una
reducción de los requerimientos diarios de insulina de un 40% en
promedio. Los pacientes que eran diabéticos lábiles (con episodios
de hiper e hipoglucemia reiterados y de difícil control), lograron
estabilización metabólica. Los controles glucémicos mejoraron en
todos los casos, evidenciándose por niveles de HbA1c y fructosamina
previos y posteriores al trasplante (Tabla 2).
Un paciente perdió el riñón trasplantado por trombosis de la vena
renal una semana después del trasplante. Sin embargo, tuvo evidencia
de función parcial de los islotes durante todo el primer año, con
niveles de péptido-C de 0.30 ng/ml, y disminución de los
requerimientos de insulina en un 50%. Este paciente se encuentra
nuevamente en lista de espera para un trasplante simultáneo de
islotes y riñón.
Los restantes 3 pacientes (incluyendo al portador del trasplante renal
previo), no requirieron más diálisis desde el trasplante,
manteniendo niveles plasmáticos de creatinina por debajo de 2 mg/dl.
Excepto por el paciente que perdió el injerto renal, no hubo
complicaciones relacionadas con el trasplante en este grupo de
pacientes. Todos están vivos y el más antiguo lleva 37 meses.
Discusión
Los resultados obtenidos en nuestra serie permiten observar una
mejor evolución del trasplante de páncreas vascularizado en
términos de índices de insulino independencia. Evidentemente, se
trata de un procedimiento no exento de morbi-mortalidad, pero que
asegura en un alto porcentaje de casos la posibilidad de prescindir de
inyecciones repetidas de insulina exógena.
La derivación del páncreas a la vejiga presenta algunas desventajas
con respecto a la otra alternativa, que sería la derivación de la
secreción exocrina al intestino delgado mediante una anastomosis
duodeno-yeyunal. Una de esas desventajas es la acidosis metabólica
que se asocia a la pérdida de bicarbonato por la orina. Esta misma
situación altera el pH urinario, aumentando la incidencia de
infecciones a este nivel. De todas maneras, la reposición adecuada
con sellos de bicarbonato por vía oral y la extracción precoz de la
sonda vesical permiten controlar adecuadamente estas dos
complicaciones. Como ventajas, cabe mencionar la posibilidad de
realizar cistoscopias para visualizar la mucosa duodenal y, con la
asistencia de la ecografía, es factible tomar biopsias del páncreas
a través de esta misma vía.
Por otro lado, los niveles de amilasa presentes en la orina de estos
pacientes permiten vigilar la función pancreática. Así, una caída
de la amilasuria junto a un aumento de la amilasa plasmática puede
indicar la existencia de un rechazo17.
La derivación a intestino delgado crearía una condición más
fisiológica pero requeriría de una anastomosis entre el páncreas y
el yeyuno. La complicación más temida de este tipo de procedimientos
es la aparición de una fístula intestinal, que podría resultar
fatal en estos pacientes, especialmente considerando que están bajo
regímenes de inmunosupresión importantes. Ambas modalidades
continúan siendo motivo de evaluación permanente18. Hasta el
momento, la experiencia mundial es mayor con derivación a la vejiga y
los resultados son mejores con este procedimiento7.
El trasplante simultáneo de páncreas y riñón mejora la sobrevida
tanto del paciente como del injerto pancreático, si se compara con el
trasplante de páncreas solitario19. Esto se explicaría porque la
presencia del riñón permite detectar con mayor precocidad cualquier
episodio de rechazo que, la mayoría de las veces, involucra a ambos
órganos. De esta manera, toda vez que un paciente con trasplante
doble reúne criterios de rechazo del injerto renal, debe ser tratado
sin la necesidad de certificar que el rechazo lo sea también del
páncreas.
En nuestra serie el índice de rechazo (primer episodio), fue de 36%.
Todos estos episodios fueron sensibles al tratamiento con ciclos de
corticoides (3-5 pulsos de 500 mg de metilprednisolona) y no hubo
necesidad de recurrir a drogas de segunda línea. Este índice
relativamente bajo de rechazo se debió, seguramente, a que todos
nuestros pacientes fueron receptores de trasplantes por primera vez, y
que además estaban poco sensibilizados. El crossmatch contra panel
fue < 10% en todos los casos.
Las complicaciones más frecuentemente observadas fueron urológicas.
De éstas, la infección urinaria resultó la más común. Los
gérmenes predominantes fueron bacilos Gram negativos no fermentadores
(entre ellos Pseudomona y Acinetobacter). Todos los pacientes
afectados respondieron satisfactoriamente al tratamiento con
antibióticos por vía oral (ciprofloxacina), y recolocación
transitoria de una sonda vesical.
Un paciente presentó un cálculo en la vejiga, que se resolvió
exitosamente por litotripcia extracorpórea.
Dos pacientes fallecieron en esta serie, ambos del grupo de
trasplantados con páncreas vascularizado. El primero de ellos, que
fue además el primer paciente trasplantado de nuestra serie, fue el
único que presentó una fístula de la unión duodeno-pancreática.
Las enzimas pancreáticas extravasadas, altamente proteolíticas,
fueron la causa de una severa celulitis. Tuvo además una pancreatitis
del injerto, siendo el evento final una sepsis por CMV.
De acuerdo a cifras del Registro Internacional de Trasplantes de
Páncreas, la sobrevida a un año del paciente, para trasplante
simultáneo de páncreas y riñón, es de 92%7. En nuestra serie la
sobrevida global a un año fue de 91%. En forma desglosada, fue de 86%
para el grupo de páncreas entero, y de 100% para los receptores de
islotes.
El trasplante de islotes pancreáticos goza del atractivo de ser un
procedimiento relativamente sencillo y exento de las complicaciones
asociadas con las anastomosis vasculares y la derivación de la
secreción exocrina del páncreas. Se ha sostenido que cualquier
paciente diabético puede ser candidato a trasplante de islotes,
incluyendo a diabéticos tipo 220. Es la alternativa existente para
quienes se beneficiarían de un injerto pancreático, pero que no
reúnen los criterios de aptitud para un trasplante vascularizado.
Lamentablemente, esta modalidad no ha alcanzado, hasta el momento,
cifras de éxito terapéutico comparables con el trasplante de
páncreas entero, ya que sólo el 11% de los receptores de islotes
logra mantenerse libre de insulina al año del trasplante. La causa de
estos pobres resultados es seguramente multifactorial, pero se cree
que la falla primaria del injerto jugaría un papel preponderante21,
22. En este sentido, se observó que en la mayoría de los casos en
los que fracasan los islotes, la disfunción ocurre dentro de las 2
semanas posteriores al trasplante23. Este es un período en el cual el
rol de los linfocitos T (principales efectores del rechazo clásico),
es poco significativo. Se cree entonces, que la causa principal de
esta disfunción estaría dada por monocitos activados, los que
liberarían mediadores de inflamación (IL-1, IL-6, TNF-a, IFN-g,
etc.)24, 25.
A la luz de estos conocimientos, un protocolo puesto en marcha en la
Universidad de Giessen, Alemania, incorporó estrategias
antiinflamatorias y antioxidantes en el tratamiento posterior al
trasplante, con resultados promisorios hasta el momento26.
En nuestra serie, los implantes de islotes se realizaron en el
ligamento suspensorio del hígado, el epiplón mayor, o libres en la
cavidad abdominal. Si bien los mejores resultados publicados se han
logrado con inyección intraportal, nosotros preferimos evitar las
complicaciones asociadas con este procedimiento (trombosis e
hipertensión portal, coagulación intravascular diseminada, etc.)27,
28, 29, y utilizamos sitios equivalentes a los que habíamos
demostrado, experimentalmente, que eran aptos para mantener la
vitalidad de un implante de islotes pancreáticos30.
Estos implantes se realizaron por vía laparoscópica, técnica
conocida por su mínima invasividad y rápida recuperación
postoperatoria. Uno de los receptores, portador de litiasis biliar
sintomática, se benefició de una colecistectomía en el mismo acto
quirúrgico31, 32, 33. En ninguno de los casos se requirió mantener
al paciente bajo anestesia general por más de 45 minutos. De los 3
pacientes que recibieron un injerto renal simultáneo, uno perdió el
riñón a la semana del trasplante por trombosis de la arteria renal.
Este mismo paciente presentó posteriormente reiterados episodios de
trombosis en las fístulas arteriovenosas para diálisis.
Ninguno de nuestros receptores de islotes pancreá-ticos quedó libre
de insulina. Aunque es difícil probar que la causa de estos
resultados haya sido la falla primaria, hemos observado
características propias de esta entidad, tales como la disfunción
celular dentro de los primeros días post-trasplante, ausencia de
indicadores de rechazo clásico, etc. Los pacientes redujeron los
requerimientos de insulina en un 40% con respecto a antes del
trasplante y mejoraron sus controles glucémicos, de acuerdo a las
determinaciones de HbA1c y de fructosamina. Por los bajos niveles de
péptido-C observados en controles alejados, es difícil atribuir la
mejoría de los pacientes exclusivamente a la actividad del injerto
celular. Seguramente los controles más estrictos y la adopción de
nuevos hábitos ha redundado en estos resultados.
En conclusión, nuestras observaciones sugieren que el trasplante de
páncreas vascularizado tiene mejor resultado funcional con respecto
al trasplante de islotes. Sin embargo, aquellos pacientes que no
reúnen los requisitos para trasplante de páncreas entero, podrían
aún beneficiarse del implante celular, que a pesar de ser menos
exitoso, logra mejorar el metabolismo hidrocar-bonado con una mínima
morbilidad asociada.
Agradecimientos: Los autores desean agradecer a los
siguientes profesionales por su valiosa participación en el Programa
de Trasplante Renopancreático: Lic. Mariana Barbich, Lic. Susana
Bayardo, Lic. Patricia Giacomelli, Lic. Mercedes Vieiro y Dres.
Adriana Alvarez, Enrico Bertolozzi, Daniel Bracco, Vicente Cesáreo,
Silvia Christiansen, Liliana Dalurzo, Guillermo Gallo, Fernando Guzzo,
Nora Imperiali, Juan Mattera y Oscar Mazza.
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Paciente diabético insulino-dependiente en diálisis
Evaluación pre-trasplante
< 40 años > 40 años
Arteriopatía periférica leve o normal Arteriopatía periférica
severa
Cardiopatía leve o moderada Cardiopatía severa (F.E. < 40)
Trasplante simultáneo de Trasplante simultáneo de islotes
duodenopáncreas pancreáticos y riñón
vascularizado y riñón
TABLA 1.– Requerimientos de insulina, niveles de hemoglobina
glicosilada (HbA1c), de péptido-C, y de creatinina antes y después
del trasplante simultáneo de páncreas vascularizado y riñón, en
pacientes diabéticos insulino-dependientes
Pre-trasplante Post-trasplante p
media ± DS media ± DS
Requerimiento 42000 0000 < 0.0001
insulina (UI/día)
HbA1c (%) 9.0 ± 3.1 5.0 ± 0.3 < 0.05
Creatinina 11.7 ± 10.6 1.2 ± 0.2 < 0.0001
plasmática (mg/dl)
Péptido-C (ng/ml) 0.15 ± 0.05 10.7 ± 5.9 < 0.001
TABLA 2.– Requerimientos de insulina, y determinaciones de glucemia,
hemoglobina glicosilada (HbA1c), fructosamina y creatininemia antes
(Pre-Tx) y después (Post-Tx) del trasplante de islotes de Langerhans
y riñón (pacientes 1, 2 y 3; el paciente 4 tenía un trasplante
renal previo), en pacientes diabéticos insulino-dependientes, N/d,
dato no disponible
Paciente Requerimiento de Glucemia (mg/dl) HbA1c(%) Fructosamina
Creatininemia
insulina (UI/día) (mg/dl) (mg/dl)
Pre-Tx Post-Tx Pre-Tx Post-Tx Pre-Tx Post-Tx Pre-Tx Post-Tx Pre-Tx
Post-Tx
1 56 36 300 195 9.1 8.2 410 258 10.5 1.1
2 70 25 250 164 9.5 8.0 n/d n/d 9.6 8.9
3 70 55 150 140 11.6 9.7 336 300 10.0 0.9
4 37 22 250 160 7.2 5.7 335 299 1.4 1.4
Fig. 1.– Algoritmo de selección de pacientes para trasplante de
páncreas vascularizado o islotes de Langerhans. F.E., fracción de
eyección
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