OXIDO NITRICO EN LA CIRROSIS HEPATICA
LA DEXAMETASONA, UN INHIBIDOR DE LA EXPRESION DE LA OXIDO
NITRICO SINTASA INDUCIBLE, NO MODIFICA EL ESTADO HIPERDINAMICO EN
RATAS CIRROTICAS
LILIANA ALBORNOZ1, JUAN
CARLOS BANDI1, MARCELO DE LAS HERAS2, RICARDO MASTAI2
1 Sección de Hígado,
Servicio de Clínica Médica, Hospital Italiano, 2 Unidad de
Trasplante de Organos, Hospital Alemán, Buenos Aires
Key words: cirrhosis, systemic and splanchnic
hemodynamics, nitric oxide, dexamethasone, portal hypertension
Resumen
El
aumento de la producción de óxido nítrico juega un papel
importante en la fisiopatología de la cir- culación hiperdinámica
asociada a la hipertensión portal. El probable mecanismo por el
cual se produce este aumento no se encuentra aún bien definido. Con
el objetivo de evaluar si la isoforma inducible es la responsable de
estos cambios hemodinámicos, hemos estudiado el efecto de la
administración de dexametasona, un inhibidor de la expresión de la
óxido nítrico sintasa II, en ratas cirróticas tras la ligadura y
sección del colédoco. Se determinaron los diferentes parámetros
hemodinámicos sistémicos y esplácnicos, mediante la técnica de
microesferas radiactivas, luego de la administración de
dexametasona (3 mg/kg/día durante 3 días, ip) o su vehículo. En
los animales cirróticos el efecto glucocorticoideo se puso de
manifiesto a través de una disminución significativa en la
ganancia de peso corporal y un moderado aumento, pero no
significativo, de la presión arterial media. La administración de
dexametasona no se asoció a cambios significativos de la
resistencia vascular sistémica y esplácnica como así tampoco del
flujo sanguíneo portal y presión portal. Similares resultados se
observaron en el grupo de animales utilizados como controles. Se
detectaron niveles significativamente más elevados de endotoxina en
sangre portal y sistémica en 5 de 6 animales cirróticos. Nuestros
resultados muestran que la administración de dexametasona no
modifica los parámetros hemodinámicos sistémicos y esplácnicos
en ratas cirróticas y endotoxémicas sugiriendo que la
estimulación de la sintasa inducible no juega un papel importante
en el aumento de la síntesis de óxido nítrico en la cirrosis.
Abstract
Dexamethasone,
an inhibitor of the expression of the inducible nitric oxide
synthase, does not modify the hyperdynamic state in cirrhotic rats.
Increased nitric oxide formation has been shown to be involved in
the hyperdynamic circulation of portal hypertension. It has been
proposed that it could be related to stimulation of the inducible
nitric oxide synthase by endotoxin. Therefore, the aim of the
present study was to evaluate whether dexamethasone treatment, an
inhibitor of the expression of the inducible enzyme, ameliorates the
hyperdynamic circulation observed in cirrhotic rats due to chronic
bile duct ligation. Systemic and splanchnic hemodynamic parameters
were measured after administration of dexamethasone (3 mg/kg/day
during 3 days, ip) or its vehicle. In cirrhotic rats dexamethasone
treatment caused a mild but not significantly higher mean arterial
pressure in comparison with vehicle while similar values of cardiac
output, peripheral vascular resistance, portal blood flow and portal
pressure were observed in both group of animals. A significant body
weight loss over the three days of treatment was observed in rats
receiving dexamethasone. In sham-operated rats, dexamethasone
administration caused similar changes as observed in cirrhotic
animals. Endotoxemia was observed in five of six cirrhotic rats
while it was not detected in the control group. Our results show
that dexamethasone administration does not modify systemic and
splanchnic hemodynamic parameters in endotoxemic cirrhotic rats.
This finding suggests that stimulation of the inducible nitric oxide
synthase may not play a role in the increased nitric oxide
production in portal hypertension.
Dirección postal: Dr. Ricardo Mastai, Unidad de
Trasplante de Organos, Hospital Alemán, Avda. Pueyrredón 1640,
1118 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4827-7085 e-mail: rmastai@hospitalaleman.com.ar
Recibido: 4-VI-1999 Aceptado: 25-IV-2000
El óxido nítrico (ON) es un potente vasodilatador endógeno
sintetizado a partir del aminoácido L-arginina por la acción
enzimática de la ON sintasa (ONS) de la cual se conocen actualmente
tres isoformas: la isoforma I o neural que interviene en la
transmisión nerviosa, la isoforma III o endotelial constitutiva
sintetizada en células endoteliales y la isoforma II o inducible
que se expresa en un gran número de células en respuesta al
estímulo por endotoxina u otras citoquinas1.
Recientemente, hemos demostrado junto a otros autores, que un
aumento de la síntesis de ON puede jugar un papel importante en la
fisiopatogenia de las alteraciones hemodinámicas sistémicas y
esplácnicas que se asocian a la hipertensión portal2, 5. Sin
embargo, en la actualidad el probable mecanismo por el cual se
produce este aumento de la síntesis de ON en la hipertensión
portal no se encuentra aún bien definido. Con el objetivo de
evaluar si la isoforma inducible es la responsable de estos cambios
hemodinámicos hemos estudiado el efecto de la administración de
dexametasona, un inhibidor de la expresión de la ONS II, en un
modelo experimental de cirrosis hepática.
Material y métodos
Se utilizaron 28 ratas Wistar macho de aproximadamente 200 g de
peso al tiempo de la cirugía, colocadas en jaulas individuales con
libre acceso a alimento y agua hasta la finalización del estudio.
La cirrosis hepática fue inducida, bajo anestesia con éter,
mediante la ligadura y sección del conducto biliar, según método
previamente descripto6. Los animales fueron estudiados a las 4
semanas luego de los procedimientos quirúrgicos, tiempo necesario
para desarrollar una cirrosis biliar secundaria en este modelo6. Los
animales fueron divididos en dos grupos. En el primero de ellos se
incluyeron 16 animales con cirrosis. A 8 se les administró
dexametasona (3 mg/kg/día, i.p.) durante 3 días; los restantes
animales recibieron placebo (solución fisiológica) administrada en
las mismas condiciones que el glucocorticoide.
En el segundo grupo de animales se incluyeron 12 ratas que fueron
sometidas a una operación ficticia, las cuales fueron utilizadas
como controles. A 6 de ellas se les administró placebo y a las 6
restantes dexametasona, usando un esquema similar al anteriormente
mencionado para los animales cirróticos. La dosis y el tiempo de
administración de la dexametasona se seleccionaron de acuerdo a
estudios previos7, 8. Asimismo, con el propósito de investigar los
niveles plasmáticos de endotoxina, se realizó un estudio adicional
en 6 ratas con ligadura del conducto biliar y 6 animales sometidos a
operación ficticia.
Estudios hemodinámicos
Los estudios hemodinámicos se realizaron luego de 3 días de
tratamiento. Las técnicas utilizadas para las mediciones
hemodinámicas han sido descriptas en estudios previos de nuestro u
otros grupos9, 11. Brevemente, las ratas se aneste-siaron con
clorhidrato de ketamina (Ketalar, 150 mg/kg, i.m.). En primer lugar,
se cateterizó el ventrículo izquierdo vía arteria carótida
derecha mediante un catéter P-50. Luego, se colocó otro catéter
de igual diámetro en la arteria femoral derecha con la finalidad de
monitorear en forma continua la presión arterial media y obtener la
muestra de sangre para el cálculo del flujo sanguíneo regional
(ver más adelante). La presión portal se determinó mediante la
punción directa de la vena porta antes de sacrificarse los
animales. Las mediciones de presión arterial media y presión
portal se obtuvieron mediante un transductor de presión (P-23 Gould
Staham); el trazado de las mismas se obtuvo mediante registros
continuos en un polígrafo multicanal (Dyne MCD).
El gasto cardíaco y los flujos sanguíneos regionales se midieron
por la técnica de microesferas radiactivas9, 11. Brevemente, se
inyectaron aproximadamente 60.000 microesferas marcadas con Sr 85
(15 ± 2 micras de diámetro, New England Nuclear, Ma, USA) en el
ventrículo izquierdo. Se obtuvo una muestra de referencia a través
del catéter colocado en la arteria femoral durante 75 segundos a
una velocidad constante de 1 ml/min utilizando una bomba de
extracción continua (Apema PC10). Al completar el estudio los
animales fueron sacrificados mediante una inyección endovenosa de
cloruro de potasio. Los pulmones, hígado, bazo, intestino,
páncreas, estómago, mesenterio, riñones y testículos se
extrajeron, lavaron, pesaron y colocaron en tubos. La radiactividad
de cada órgano y de la muestra de referencia se determinó en un
contador gamma (Tecnuar).
El gasto cardíaco (ml/min) se calculó por la fórmula:
radioactividad inyectada (cpm) x flujo de la muestra de referencia
(ml/min) / radioactividad de la muestra de referencia (cpm). Sus
resultados también se expresan como índice cardíaco el cual se
calculó: gasto cardíaco/100 g de peso corporal. El flujo
sanguíneo de cada órgano se determinó según la fórmula:
radioactividad del órgano (cpm) x flujo de la muestra de referencia
(ml/min) / radioactividad de la muestra de referencia (cpm). El
flujo sanguíneo portal se cuantificó como la suma de los flujos
sanguíneos del estómago, bazo, intestino delgado y grueso,
páncreas y mesenterio. La resistencia vascular periférica
(mmHg/ml/min/100 g) se calculó mediante la siguiente fórmula:
presión arterial media / índice cardíaco, mientras que la
resistencia vascular esplácnica (mmHg/ml/min/100 g) se calculó
como: (presión arterial media-presión portal) / flujo sanguíneo
portal. A los efectos de determinar la resistencia venosa portal, DP
es la presión portal y Q es el influjo venoso portal.
Determinación de endotoxina
Se recolectó sangre portal y sistémica por punción directa de
la vena porta y aorta abdominal, respectivamente, en condiciones de
esterilidad usando como anticoagulante heparina (Abbott) a una
concentración final de 20 UI/ml de sangre. La extracción y
manipulación de muestras y reactivos se realizó con material libre
de pirógenos. El plasma se separó a 4 °C y se conservó a –20
°C hasta su estudio. La endotoxina plas-mática se cuantificó
mediante el test del lisado de amebocito de limulus (LAL, Whittaker
Bioproducts, MD, USA)12. Brevemente, las muestras se diluyeron 1:9
en agua libre de pirógenos y calentaron a 75 °C durante 15 min con
el objeto de extraer inhibidores y/o activadores del test. Cincuenta
µl de las muestras pretratadas y estándares (endotoxina de
Escherichia coli 0111:B4, Whittaker Bioproducts) se incubaron con 50
µl de reactivo de LAL a 37 °C durante 30 min. Se agregó el
sustrato cromogénico (p-nitroanilina) y se incubó durante 20 min a
37 °C. La reacción se detuvo mediante la adición de ácido
acético al 25% y se leyó la absorbancia a 405 nm. El límite de
detección del ensayo fue de 1 pg/ml.
Los resultados se expresaron como media ± estándar. El análisis
estadístico de los resultados se realizó utilizando el test de la
t de Student. Se consideró significativa una p < 0.05.
Resultados
Nuestros resultados confirman la presencia de un estado
hiperdinámico sistémico y esplácnico en animales con cirrosis
hepática por ligaduras y sección de colédoco (Tablas 2 y 3).
Tratamiento con dexametasona en animales cirró-ticos: Como se
observa en la Tabla 1, el efecto gluco-corticoide se puso de
manifiesto por una disminución significativa de la ganancia de peso
corporal en los animales tratados con dexametasona durante 3 días,
en comparación con los que recibieron vehículo. La presión
arterial media fue mayor en las ratas tratadas con dexametasona con
respecto a las que recibieron vehículo, aunque esta diferencia no
llegó a ser estadística-mente significativa (Tabla 2). Los
restantes parámetros hemodinámicos sistémicos y esplácnicos
fueron similares en ambos grupos de animales (Tabla 2). A los
efectos de evitar la influencia de los cambios de peso corporal
asociados con la administración de dexametasona, los parámetros
hemodinámicos fueron expresados en valor absoluto, no
encontrándose diferencias significativas en las mediciones
hemodinámicas sistémicas y esplácnicas entre ambos grupos de
animales (Tabla 3).
Tratamiento con dexametasona en ratas controles: En forma similar a
lo observado en los animales cirróticos, el peso corporal
disminuyó en forma significativa en las ratas tratadas con
dexametasona a lo largo de los 3 días del estudio (Tabla 1). Se
observó un aumento de la presión arterial media que no alcanzó
significancia estadística en los animales tratados con dexametasona
en comparación con los que recibieron vehículo. Los restantes
parámetros hemodinámicos sistémicos y esplácnicos fueron
similares en ambos grupos de animales (Tabla 2).
Niveles plasmáticos de endotoxina: No se encontraron niveles
detectables de endotoxina en sangre periférica y portal de las
ratas controles (Tabla 4). Por el contrario, se observó endotoxemia
en 5 de las 6 ratas cirróticas, tanto en la circulación portal
como sistémica (Tabla 4).
Discusión
Nuestros resultados demuestran que la inhibición selectiva de la
ONS inducible mediante la administración durante 3 días de
dexametasona no modifica la circulación hiperdinámica sistémica y
esplácnica en un modelo experimental de cirrosis hepática y
endotoxemia.
El ON se ha reconocido como un potente vasodila-tador endógeno que
interviene en diferentes procesos fisiológicos como la transmisión
neural y la inhibición de la función plaquetaria1. Esta molécula
se sintetiza en el endotelio vascular, tejido nervioso y plaquetas a
partir del aminoácido L-arginina a través de la acción
catalítica de un grupo de enzimas denominadas ONS de las cuales se
han caracterizado tres isoformas: dos de ellas son constitutivas,
Ca2+ y calmodulina dependientes (isoformas I y III) y la tercera es
inducible por citoquinas y lipopolisacáridos bacterianos e
independiente de Ca2+-calmodulina (isoforma II)1, 13. Estas enzimas
son inhibidas por análogos de la L-arginina como
NG-monometil-L-arginina y NG-nitro-L-arginina1, 14, 15. Por otra
parte, los glucocorticoides, como la dexametasona, inhiben la
expresión de la isoforma inducible sin afectar a la sintasa
constitutiva1, 7.
En los últimos años, diversos autores han sugerido que el aumento
de la producción de ON juega un papel importante en las
alteraciones hemodinámicas asociadas a la hipertensión portal2, 5.
En este sentido, estudios recientes de nuestro y otros laboratorios
han demostrado que la inhibición de ON mediante análogos de la
L-arginina corrige la vasodilatación sistémica y esplácnica en
dos modelos diferentes de hipertensión portal2, 5. Asimismo, se ha
demostrado que la inhibición de ON normaliza la hiporreactividad a
los vasoconstrictores endógenos y exógenos en ratas con
hipertensión portal prehepática3, 16. Sin embargo, en la
actualidad no se ha llegado a dilucidar si este aumento en la
disponibilidad de ON que se observa en la hipertensión portal se
debe a una activación de la isoforma endotelial constitutiva y/o a
una estimulación de la expresión de la enzima inducible. En 1991,
Vallance y Moncada17 sugirieron que el aumento de los niveles de
endotoxina circulante observado en la cirrosis puede estimular la
expresión de la ONS inducible con el consecuente aumento de la
producción de ON. Con el propósito de evaluar la contribución de
esta vía enzimática en el aumento de la disponibilidad de ON en la
cirrosis, hemos investigado los efectos hemodinámicos de la
dexametasona en ratas cirróticas tras la ligadura y sección del
colédoco. La elección del uso de dexametasona se basa en el hecho
de que este glucocorticoide administrado a la dosis señalada inhibe
la expresión de la isoforma II7. En el presente estudio, se ha
confirmado que los animales con cirrosis presentan una circulación
hiperdinámica manifestada por una vasodilatación sistémica y
esplácnica. De igual manera, se comprobó endotoxemia tanto en
sangre portal como sistémica en este grupo de animales.
El efecto glucocorticoide se puso de manifiesto a través de un
aumento de la presión arterial media y una disminución
significativa de la ganancia de peso corporal durante los tres días
de tratamiento con dexameta-sona en los animales controles y en
aquellos con cirrosis hepática. El mecanismo por el cual la
dexametasona promueve hipertensión arterial incluye varios
factores, entre los que se destacan tanto un aumento de la
reactividad vascular a los vasoconstrictores endógenos18, 19 como
una disminución de la síntesis de sustancias vasodi-latadoras20.
Por otra parte, la disminución en la ganancia de peso corporal
observada en este estudio está probablemente relacionada con el
efecto catabólico de la dexametasona sobre el músculo esquelético
y tejido graso18, 21.
En nuestro estudio, las ratas cirróticas presentaron niveles
plasmáticos aumentados de endotoxina, lo que sugiere, que en este
modelo experimental, la endoto-xemia puede ser un estímulo para la
expresión de la ONS inducible y consecuente aumento de la
producción de ON. Sin embargo, la administración de un inhibidor
selectivo de la expresión de esta isoforma, como la dexametasona,
no modificó la circulación hiperdinámica asociada a la cirrosis.
Estos resultados han sido similares a los obtenidos por otros
autores tanto en estudios in vivo como in vitro realizados en
diferentes modelos experimentales de hipertensión portal22, 24.
Recientemente, García Pagan y cols. demostraron que la
administración de dexametasona durante 7 días no modificaba el
estado hiperdinámico en ratas con hipertensión portal
prehepática22. Estas evidencias fueron confirmadas en estudios que
demostraron un aumento de la expresión del ARNm y actividad de la
ONS III en arteria mesentérica superior y aorta torácica sin
cambios en la actividad y/o expresión de ARNm de ONS II22, 24. El
análisis global de esto datos sugiere que, aun cuando no puede
descartarse la participación de la isoforma II, el aumento de la
síntesis de ON en la hipertensión portal puede ser una
consecuencia directa de la activación de la sintasa endotelial
constitutiva. Es por eso que se ha sugerido que factores que se
encuentran aumentados en la cirrosis, como la fuerza de rozamiento
de la sangre sobre el endotelio y la liberación de
vasoconstrictores endógenos, pueden ser los responsables de la
activación de la ONS III25. Estos hallazgos sugieren fuertemente
que el aumento de la formación de ON puede ser más una
consecuencia que una causa de la vasodilata-ción sistémica y
esplácnica que se asocia a la cirrosis. Futuros estudios
permitirán definir el papel que juega esta vía enzimática en la
patogenia de las alteraciones hemodinámicas asociadas a la
hipertensión portal.
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TABLA 1.– Efecto del tratamiento con dexametasona sobre el peso
corporal en ratas controles y cirróticas
Controles Cirróticas
Tratamiento Día 0 Día 3 Día 0 Día 3
Vehículo 335 ± 13 350 ± 10 416 ± 21 419 ± 23
Dexametasona 351 ± 19 310 ± 19* 389 ± 22 342 ± 21*
Media ± DE. * p < 0.05 respecto del día 0. La
administración de dexametasona ocasionó una disminución
significativa del peso corporal en los animales controles y
cirróticos durante los 3 días de tratamiento
TABLA 2.– Efectos del vehículo y dexametasona sobre la
hemodinámica sistémica y esplácnica en ratas controles y
cirróticas
Controles Cirróticas
Vehículo Dexametasona Vehículo Dexametasona
(n = 6) (n = 6) (n = 8) (n = 8)
Presión arterial media 112 ± 6 124 ± 6 101 ± 10* 111.0 ± 12
(mmHg)
Indice cardíaco 34.0 ± 3.1 37.0 ± 5.0 41.2 ± 07.3* 46.2 ± 13.7
(ml/min/100 g)
Resistencia vascular periférica 1.0 ± 0.1 1.1 ± 0.1 0.6 ± 00.1*
0.7 ± 00.1
(mmHg/ml/min/100 g)
Presión portal 6.2 ± 0.6 6.1 ± 0.5 15.1 ± 01.9* 14.9 ± 02.2
(mmHg)
Flujo sanguíneo portal 6.2 ± 0.6 6.1 ± 1.0 7.0 ± 01.7* 7.5 ±
02.8
(ml/min/100 g)
Resistencia vascular esplácnica 5.3 ± 0.7 6.0 ± 0.8 3.5 ± 00.4*
4.1 ± 00.5
(mmHg/ml/min/100 g)
Media ± DE. * p < 0.05 respecto de los animales controles que
recibieron vehículo. No se observaron cambios significativos entre
los animales tratados con vehículo y dexametasona tanto en ratas
controles como cirróticas
TABLA 3.– Hemodinámica sistémica y esplácnica, expresada en
valores absolutos, en ratas controles y cirróticas
Controles Cirróticas
Vehículo Dexametasona Vehículo Dexametasona
(n = 6) (n = 6) (n = 8) (n = 8)
Presión arterial media 112.0 ± 6 124 ± 6 101.0 ± 10* 111.0 ±
12
(mmHg)
Indice cardíaco 116.0 ± 12 116.0 ± 11 169.0 ± 19* 163.0 ± 21
(ml/min)
Resistencia vascular periférica 3.2 ± 00.5 3.0 ± 00.7 2.5 ±
00.5* 2.5 ± 00.6
(mmHg/ml/min)
Presión portal 6.2 ± 00.6 6.1 ± 00.5 15.1 ± 01.9* 14.9 ± 02.2
(mmHg)
Flujo sanguíneo portal 20.9 ± 02.7 19.8 ± 02.6 28.5 ± 06.1* 26.7
± 03.3
(ml/min)
Resistencia vascular esplácnica 17.1 ± 00.9 19.3 ± 01.1 13.2 ±
04.4* 14.2 ± 05.7
(mmHg/ml/min)
Media ± DE. * p < 0.05 respecto de los animales controles que
recibieron vehículo. No se observaron cambios significativos entre
los animales tratados con vehículo y dexametasona tanto en ratas
controles como cirróticas
TABLA 4.– Presencia de endotoxemia en sangre portal y sistémica
de animales controles y con cirrosis hepática
Endotoxemia
Portal Sistémica
Ratas controles (n = 6) 0/6 0/6
Ratas cirróticas (n = 6) 5/6 5/6
El radio representa la cantidad de ratas positivas en el test de
LAL sobre el número total de ratas estudiadas. El test de LAL se
realizó 28 días luego de la ligadura y sección del colédoco