HIPOFIBRINOLISIS EN FALLAS REPRODUCTIVAS

HIPOFIBRINOLISIS Y OTROS DEFECTOS DE LA HEMOSTASIA EN MUJERES CON ANTECEDENTES DE FALLAS REPRODUCTIVAS TEMPRANAS*

ADRIANA SARTO, MARTA ROCHA, MARCELO MARTINEZ, R. SERGIO PASQUALINI

HALITUS Instituto Médico, Buenos Aires

* Presentado en el XIV Congreso Argentino de Hematología, Mar del Plata, octubre 1999

Key words: fibrinolytic defects, recurrent pregnancy loss, implantation failure, thrombophilic defects, early reproductive failure

Resumen

El sistema fibrinolítico participa en la lisis del coágulo y en otros procesos biológicos que requieren proteólisis extracelular, como la ovulación, la implantación del blastocito, y la invasión trofoblástica. Un daño en la capacidad fibrinolítica es un hallazgo frecuente en mujeres con antecedentes de pérdidas embrio-fetales tempranas recurrentes inexplicables. Realizamos un estudio prospectivo en 114 pacientes, estableciendo tres grupos: Grupo 1: 52 mujeres con antecedente de dos o más abortos espontáneos tempranos (< 12 semanas) inexplicables. Grupo 2: 46 mujeres con antecedente de falla en la implantación embrionaria en 2 o más ciclos de técnicas de reproducción asistida (TRA), luego de la transferencia de embriones con buena capacidad morfológica y evolutiva. Grupo 3: 16 mujeres con antecedente de falla en la implantación embrionaria en 2 o más ciclos de TRA y un aborto espontáneo temprano de un embarazo logrado por TRA. Se determinaron el perfil fibrinolítico pre y post isquemia (ECLT, PAI-1b, PAI-1i, t-PAb, t-Pai), LAC, ACA IgG e IgM, Fibrinógeno, Factor XII y APCR. Observamos una alta prevalencia de defectos trombofílicos e hipofibrinolisis en los tres grupos. El perfil fibrinolítico fue semejante en los tres grupos, sin embargo el ECLT pre isquemia se encontró prolongado más frecuentemente en mujeres con infertilidad primaria (Grupo 2). La hipofibrinolisis se presentó como defecto aislado en el 50% de los casos y en el resto combinada con LAC, ACA IgG y/o IgM y APCR. El perfil fibrinolítico fue semejante en mujeres con y sin anticuerpos antifosfolípidos (APAs), aunque fue más frecuente encontrar un PAI-1i preisquemia elevado en las mujeres sin APAs. La alta prevalencia de hipofibrinolisis observada tanto en mujeres con antecedentes de aborto espontáneo temprano recurrente inexplicable como en mujeres con infertilidad primaria, manifestada como falla reiterada en la implantación embrionaria en TRA, sugieren que la hipofibrinolisis podría ser un marcador de fallas reproductivas tempranas.

Abstract

Hypofibrinolysis and other hemostatic defects in women with early reproductive failure. The fibrinolytic system is involved in blood clot lysis and in other biological processes that require extracellular proteolysis such as ovulation, blastocyst implantation and throphoblastic invasion. An impaired fibrinolytic capacity is a common feature in women suffering from unexplained early recurrent pregnancy loss. We carried out a prospective study with 114 patients. Three groups were established: Group 1: women who had two or more unexplained miscarriages of < 12 weeks of gestation (n = 52). Group 2: women who had 2 or more embryo-implantation failure after embryo-transfer with good quality embryos in assisted reproduction (n = 46). Group 3: women who had 2 or more embryo-implantation failure after embryo-transfer and one early loss of a pregnancy achieved in a cycle of assisted reproduction ( n= 16). Fibrinolytic pattern pre and post-occlusion test was carried out: ECLT, PAI-1i, PAI-1b, t-PAi, t-PAb. In addition other studies were performed: LAC, ACA IgG and IgM, fibrinogen, factor XII, APCR. A high prevalence of thrombophilic defects and hypofibrinolysis was observed in the three groups. The fibrinolytic pattern was similar in the three groups, although a prolonged pre occlusion ECLT was more frequent in women with primary infertility (Group 2). Isolated hypofibrinolysis was found in 50% of the patients. The remaining patients with hypofibrinolysis presented combined defects with LAC, ACA and abnormal APCR. The fibrinolytic pattern in women with or without antiphospholipid antibodies was similar, although an elevated pre occlusion PAI-1i was more common in women without antiphospholipid antibodies. High prevalence of fibrinolytic abnormalities observed in women with unexplained early recurrent pregnancy loss and in women with repeated failure implantation after embryo-transfer in assisted reproduction, suggests that hypofibrinolysis could be a parameter of early reproductive failure.

Dirección postal: Dra. Adriana Sarto, HALITUS Instituto Médico, Marcelo T de Alvear 2084, 1122 Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4963-4000 e-mail: asarto@halitus.com.ar

Recibido: 15-XII-1999 Aceptado: 28-VI-2000

Las fallas reproductivas tempranas (FRT) representan un amplio espectro de desórdenes de la fertilidad. Incluyen entre otras entidades clínicas, las pérdidas embrio-fetales tempranas (< de semana 14 de gestación) y la falla en la implantación embrionaria en técnicas de reproducción asistida (TRA). Las pérdidas embrio-fetales tempranas son frecuentes, con una tasa aproximada del 15%1. El aborto espontáneo recurrente, definido como dos o más pérdidas embrio-fetales consecutivas, afecta del 0.5-2% de las mujeres en edad fértil2, 3. En su etiología se incluyen clásicamente factores genéticos, anatómicos, microbiológicos, endocrinos, metabólicos e inmunológicos. No obstante en el 30-50% de los casos no se identifica un factor causal4.
En los últimos años se encontraron alteraciones de la hemostasia de tipo trombofílico en pacientes con antecedentes de pérdidas embrio-fetales tempranas inexplicables. Los hallazgos más llamativos consistieron en una alta prevalencia de hipofibrinolisis5, 8. Otros marcadores trombofílicos encontrados fueron: anticuerpos antifos-folipídicos9, 11, deficiencia de Factor XII8, 12, resistencia a la Proteína C activada anormal (APCR)13. Además, se observó un desequilibrio en el perfil fibrinolítico en pacientes con preeclampsia y retardo del crecimiento intrauterino (RCIU)14, ambas son complicaciones gesta-cionales vinculadas a defectos de la implantación embrionaria e invasión trofoblástica. Por otro lado, recientemente, se encontró hipofibrinolisis en pacientes con poliquistosis ovárica, un síndrome caracterizado por infertilidad anovulatoria, oligomenorrea y pérdidas embrio-fetales recurrentes15.
La hemostasia interviene en forma relevante durante el proceso reproductor16. El sistema fibrinolítico, involucrado primariamente en la lisis del coágulo, participa además en otros procesos biológicos que requieren proteólisis extracelular, como la ovulación17, 18, la implantación del blastocisto, y la invasión trofoblástica18, 19. Durante la etapa de invasión de la implantación embrionaria, las proteasas invasivas cumplen un papel central en la digestión de la matriz extracelular endometrial para dar paso a la anidación del embrión. Entre ellas se destacan las serino proteasas del sistema fibrinolítico. El activador tisular del plasminógeno (t-PA) cataliza la conversión del plasminógeno en plasmina, la cual tiene una acción proteolítica directa sobre la matriz extracelular endometrial. Además el t-PA activa a las metaloproteasas, otra familia de enzimas proteolíticas con un rol predominante durante la implantación embrionaria19.
Nuestro objetivo fue comparar la prevalencia de hipofibrinolisis y su relación con otros defectos de la hemostasia, en mujeres con antecedentes de fallas reproductivas tempranas, manifestadas como aborto espontáneo temprano recurrente inexplicable y como infertilidad primaria con falla reiterada en la implantación embrionaria en TRA. Nuestra hipótesis fue considerar que la hipofibrinolisis aislada o combinada con otros defectos trombofílicos, podría ser un marcador de enfermedad reproductiva, que vinculara desde el punto de vista fisiopatogénico las fallas reproductivas tempranas.

Material y métodos

El estudio se realizó en el Departamento de Hematología de la Reproducción del Instituto Médico HALITUS, entre diciembre de 1997 y septiembre de 1998.
Pacientes: Se incluyeron 114 pacientes con antecedentes de fallas reproductivas tempranas. La edad estuvo comprendida entre 25 y 42 (mediana: 35 años). No tenían antecedentes de diabetes, enfermedades del colágeno, ni enfermedad tromboembólica. Cuatro de ellas refirieron antecedentes familiares de trombosis en sus padres (3 trombosis venosas y una trombosis arterial).
Las pacientes fueron incluidas en los siguientes grupos, según sus antecedentes. En el Grupo 1, se incluyeron 52 mujeres (M) con antecedentes de 2 o más abortos espontáneos tempranos (antes de semana 12 de gestación), de causa inexplicable. Ellas tuvieron un total de 149 abortos (rango: 2-6, mediana: 3). Dieciséis M (30.8%) tenían antecedente de un nacido vivo en gesta 1. En 5 de ellas se documentó RCIU y en una mujer preeclampsia. Se descartaron otras posibles causas de aborto recurrente (factores uterinos, hormonales, infecciosos, genéticos y metabólicos). En esta fase del estudio no se investigó el nivel de homocisteína plasmática. En el Grupo 2 se incluyeron 46 M con antecedentes de infertilidad primaria (nunca habían logrado un embarazo) y falla en la implantación embrionaria en 2 o más ciclos de TRA, con transferencia de embriones con buena capacidad morfológica y evolutiva. Ellas habían realizado un total de 132 ciclos de TRA (rango: 2-10, mediana: 3). En el Grupo 3, se incluyeron 16 M con antecedentes de falla en la implantación embrionaria en 2 o más ciclos de TRA con transferencia de embriones con buena capacidad morfológica y evolutiva, y logro de embarazo en un ciclo de TRA, que evolucionó como aborto espontáneo temprano inexplicable. Ellas habían realizado un total de 52 ciclos de TRA sin lograr implantación embrionaria (rango: 2-6, mediana: 2).
Métodos: Las extracciones de sangre, se realizaron por venopuntura, en posición decúbito dorsal, entre las 8.00 y 11.00 AM, con ayuno de 8 horas, alejada en al menos dos meses del último aborto o ciclo de TRA. Las pacientes no habían recibido medicación hormonal, corticoides ni anticoagulantes en los 30 días previos a la extracción.
Se utilizó el test de oclusión venosa para la evaluación del perfil fibrinolítico pre y post isquemia: se realizó una primera extracción de sangre en condiciones basales en la vena antecubital del brazo izquierdo. En esta muestra se determinó el perfil fibrinolítico pre isquemia (basal) y los restantes estudios de hemostasia. En el brazo derecho se insufló posteriormente el manguito del tensiómetro y se mantuvo durante 10 minutos sostenido en la tensión arterial media. Luego se realizó una extracción de la vena antecubital de este brazo, en la cual se determino el perfil fibrinolítico post isquemia.
Las muestras de sangre se recogieron en proporción 9:1 en citrato ácido de sodio 0.11 M a pH 5 para las determinaciones de tiempo de lisis del coágulo de euglobulinas (ECLT, euglobulin clot lysis time) y t-PA. El resto de las pruebas fueron realizadas en sangre recogida en proporción 9:1 en citrato de sodio 0.11 M. En todos los casos se obtuvo plasma pobre en plaque-tas por doble centrifugación (15 minutos x 3000 g). Las alícuo-tas fueron procesadas inmediatamente o congeladas a –70°.

Estudios de hemostasia

1. Evaluación del perfil fibrinolítico pre y post isquemia: ECLT, el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 biológico (PAI-1b) por técnica de sustrato cromogénico (COATEST PAI CHROMOGENIX), el inhibidor del Activador del plasminó- geno tipo 1 inmunológico (PAI-1i) por técnica de ELISA. (ASSERACHCROM PAI STAGO), el activador tisular del plasminógeno biológico (t-PAb) por técnica de sustrato cromogénico (COATEST t-PA CHROMOGENIX), el activador tisular del plasminógeno inmunológico (t-PAi) por técnica de ELISA, (ASSERACHCROM t-PA STAGO). La respuesta al test de oclusión venosa fue expresada usando el criterio Ratio, definido como [variable post isquemia / variable pre isquemia], para el análisis del ECLT y liberación de t-PA8. Se consideró una respuesta inadecuada al test de oclusión venosa en el ECLT cuando el ECLT Ratio fue mayor de 0.70. Se consideró insuficiente liberación de t-PA post isquemia cuando el t-PA Ratio fue menor de 1.40. Los valores normales de PAI-1 y t-PA biológicos e inmunológicos fueron testeados en 20 sujetos normales (Tabla 1).
2. Otros estudios de hemostasia: La presencia de anticoagulante lúpico (LAC) fue asignada siguiendo los criterios de ISTH, basada en las pruebas de APTT, dRVVT, su corrección con plasma normal y la neutralización del efecto inhibitorio con fosfolípidos plaquetarios, anticardiolipinas (ACA) IgG e IgM por técnica de ELISA, factor XII por método en una etapa, utilizando cefalina-kaolin y plasma deficiente en factor XII, resistencia a la proteína C activada (APCR) por el método de Dahlback modificado (APCRv-CHROMOGENIX), fibrinógeno por método de Clauss. En la Tabla 2 se exponen los valores de referencia para todas las determinaciones de hemostasia realizadas.
Se consideraron marcadores trombofílicos los siguientes parámetros:
1. Hipofibrinolisis (Al menos un parámetro alterado):
- ECLT pre isquemia > 240 minutos: Lisis pre prolongada.
- ECLT Ratio (proporción post/pre) > 0.70: Respuesta inadecuada al test de oclusión venosa.
- PAI 1b pre isquemia > 28 U/ml: PAI 1b pre aumentado.
- PAI 1i pre isquemia > 43 ng/ml: PAI 1i pre aumentado.
- t-PA Ratio (proporción post/pre) < 1.40: Insuficiente liberación de t-PA en respuesta al test de oclusión venosa.
2. Positividad de las pruebas para anticoagulante lúpico.
3. Anticardiolipinas IgG y/o IgM > 20 UL: ACAs positivas
4. FXII < 50% (En ausencia de Inhibidor de Interferencia): Deficiencia de FXII.
5. APCR(v) < 2.0: APCR anormal.
Análisis estadístico: La comparación de las variables categóricas (hipofibrinolisis y defectos trombofílicos) se evaluaron mediante tablas de contingencia utilizando el test de c2. Para evaluar la asociación de anticuerpos antifosfolipídicos y el perfil fibrinolítico se utilizaron los test de c2 o test exacto de Fisher en el caso apropiado. La significancia de las variables numéricas se evaluó con el test no paramétrico de Kruskal-Wallis. Para todas las pruebas estadísticas se tomó como nivel de significancia a = 0.05.

Resultados

Se encontró al menos un marcador trombofílico en 50/52 M (96.2%) del Grupo 1, en 43/46 M (93.5%) del Grupo 2 y en 16/16 M (100%) del Grupo 3.
Perfil fibrinolítico: El ECLT pre y post isquemia fue evaluado en todas las pacientes. El ECLT mostró una respuesta inadecuada a la isquemia (ECLT Ratio > 0.70) en el 64% de las M del Grupo 1, en el 65% de las M del Grupo 2 y en el 75% de las M del Grupo 3. El ECLT pre isquemia se encontró prolongado (> 240 minutos) en el 21% de las M del Grupo 1, en el 46% de las M del Grupo 2 y en el 25% de las M del Grupo 3 (Fig. 1). En la Tabla 3 se representan los resultados del ECLT.
Los dosajes de PAI-1 y t-PA por método biológico e inmunológico, se determinaron en: 42 M del G1, 37 M del G2 y en 14 M del G3. El PAI-1i pre se encontró elevado en en el 61% de las M del Grupo 1, en el 54% de las M del Grupo 2 y en el 50% de las M del Grupo 3. El hallazgo de PAI-1b pre elevado fue menos frecuente que el aumento de PAI-1i en los tres grupos, y siempre estuvo acompañado de algún otro parámetro marcador de hipofibrinolisis. La disminución del t-PA i y/o b pre isquemia fue un hallazgo poco frecuente en los tres grupos. Se encontró una insuficiente liberación de t-PA post isquemia (t-PA Ratio < 1.40), en el 50% de las pacientes en los tres grupos (Fig. 2). Los valores de las determinaciones de PAI-1 y t-PA se representan en la Tabla 4.
En las pacientes en las que se realizó perfil fibrinolítico completo, la hipofibrinolisis fue detectada por test globales (ECLT basal prolongado y/o ECLT Ratio inadecuado) en el 80% del Grupo 1, en el 88% del Grupo 2 y en el 83% del Grupo 3. Los marcadores de hipofibrinolisis hallados más frecuentemente en mujeres con test globales normales fueron PAI-1i y/o f pre elevado (Grupo 1: 8M, Grupo 2: 4 M, Grupo 3: 10 M). Una paciente del Grupo 2 presentó como único marcador de hipofibrinolisis insuficiente liberación de t-PA post isquemia. En resumen, más del 85% de las pacientes con antecedente de FRT presentaron algún parámetro marcador de hipofibrinolisis.
Relación entre hipofibrinolisis y otros defectos de la hemostasia: Se encontró hipofibrinolisis como único defecto de la hemostasia (hipofibrinolisis aislada) en alrededor del 50% de las mujeres, en los tres grupos. En el resto de los casos se encontró hipofibrinolisis combinada con anticuerpos antifosfolipídicos (LAC y/o ACAs) y APCR anormal, como marcadores asociados más frecuentes. Un pequeño número de mujeres presentó alteraciones de la hemostasia con perfil fibrinolítico normal (Tabla 5).
Relación entre hipofibrinolisis y anticuerpos antifos-folipídicos: De las 114 M con antecedente de FRT incluidas en este estudio, 43 presentaron anticuerpos antifosfolípidos (APAs) positivos y 71 pacientes APAs negativos. El perfil fibrinolítico fue semejante en las mujeres con APAs y sin APAs, a excepción del hallazgo de PAI-1i elevado, que fue más frecuente en las mujeres sin APAs (Fig. 3).

Discusión

En este estudio demostramos una alta prevalencia de marcadores trombofílicos en mujeres con antecedentes de FRT inexplicables, tanto en pérdidas embrio-fetales espontáneas tempranas recurrentes como en falla en la implantación embrionaria en TRA.
Entre los primeros marcadores trombofílicos descrip-tos asociados a pérdidas embrio-fetales se destacan los anticuerpos antifosfolipídicos (APAs). En 1954 se publicó la primera asociación entre pérdida de embarazo recurrente y la presencia de un anticoagulante circulante20. En la actualidad se suman gran cantidad de estudios que demuestran la vinculación entre pérdidas embrio-fetales recurrentes y otras complicaciones gestacionales, con la presencia de APAs en sus formas de presentación: LAC y/o ACAs; y se reconoce el potencial trombofílico de estos anticuerpos21, 24. El pronóstico reproductivo de las mujeres portadoras de síndrome antifosfolipídico ha mejorado considerablemente con la introducción de terapéutica antitrombótica y/o inmu-noreguladora4, 25, 31. No obstante permanece el interrogante acerca de si los APAs son los responsables de la enfermedad reproductiva o si constituyen marcadores de enfermedad, involucrados en forma primaria o secundaria en la enfermedad endotelial, ligada al mecanismo fisiopatogénico intermedio que lleva a las complicaciones gestacionales. Sobre la base del conocimiento que hoy se tiene en SAP (potencial trombofílico de los APAs24, el hallazgo de trombosis vasculares e infartos placentarios en la anatomía patológica de las pérdidas embrio-fetales32 y el beneficio que la terapia antitrom-bótica produce en subsiguientes embarazos25, 27, se abrió un interesante campo de investigación: pérdidas embriofetales asociadas a desórdenes trombofílicos. En los últimos años, se han publicado estudios que demuestran una alta prevalencia de alteraciones de la hemostasia de tipo trombofílico, congénitas o adquiridas, en mujeres con antecedentes de pérdidas embrio-fetales espontáneas inexplicables y otras complicaciones gestacio-nales8, 33. Una disminución de la función del sistema fibrinolítico (hipofibrinolisis) ha sido el defecto de hemostasia encontrado en mayor prevalencia en mujeres con antecedente de aborto espontáneo temprano recurrente inexplicable5, 8. Gris JC y col. informaron en sucesivos trabajos5, 7, 8 una prevalencia de hipofibrinolisis del 63-47% en mujeres con antecedente de 3 o más abortos espontáneos tempranos inexplicables, especulando que un daño en la capacidad fibrinolítica afecte el proceso de invasión trofoblástica. Patrassi GM y col.6 estudiaron el perfil fibrinolítico y la prevalencia de ACAs en 64 mujeres con historia de 2 o más abortos espontáneos tempranos inexplicables, detectando hipofibri-nolisis en el 67.2% y ACAs positivos en 48.4% de las mujeres. El perfil fibrinolítico fue semejante en el grupo de mujeres ACAs positivo y ACAs negativo. Los autores concluyen que la hipofibrinolisis es la característica más típica en mujeres con historia de aborto recurrente temprano inexplicable, presentándose en mayor frecuencia que los ACAs. Por otro lado, los APAs han sido considerados como factores adversos para la implantación embrionaria. Se ha encontrado una alta prevalencia de APA seropositividad en mujeres con antecedente de fallas reiteradas en la implantación embrionaria en TRA. Kutteh W34, analiza un total de 3343 mujeres sometidas a TRA, y halla una APA seropositividad del 24%. Los mecanismos fisiopatogénicos postulados para explicar esta asociación son: interferencia con la función que cumplen los fosfolípidos como moléculas de adhesión durante la implantación, inhibición de la formación del sincicio trofoblasto o daño indirecto por trombosis.
Hasta el momento, no se había investigado el perfil fibrinolítico en mujeres con antecedentes de infertilidad primaria que presentan falla reiterada en la implantación embrionaria en TRA. En nuestro estudio encontramos una alta prevalencia de hipofibrinolisis en los 3 grupos estudiados. El perfil fibrinolítico fue semejante en ellos, a pesar de que fue más frecuente un ECLT basal prolongado en las mujeres con antecedente de infertilidad primaria (Grupo 2). La hipofibrinolisis se presentó como defecto aislado en alrededor del 50% de los casos y en el resto combinada con LAC+, ACA+, APCR anormal, en orden de frecuencia. El perfil fibrinolítico en mujeres con APAs+ y APAs- fue semejante, aunque el PAI-1i pre aumentado fue más frecuente en grupo APAs-.
En conclusión, la alta prevalencia de hipofibrinolisis encontrada tanto en mujeres con antecedentes de pérdidas embrio-fetales espontáneas tempranas recurrentes como en mujeres con antecedente de falla en la implantación embrionaria en TRA, nos lleva a postular que la hipofibrinolisis sería un marcador de fallas reproduc-tivas tempranas.

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Abreviaturas
ACA: anticuerpo anticardiolipina
APA: anticuerpo antifosfolipídicos
APCR: resistencia a la proteína C activada
ECLT: tiempo de lisis del coágulo de euglobulinas
FRT: fallas reproductivas tempranas
LAC: anticoagulante lúpico
M: mujeres
PAI-1b: inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 biológico
PAI-1i: inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 inmunológico
t-Pab: activador tisular del plasminógeno biológico
t-PAi: activador tisular del plasminógeno inmunológico
TRA: técnicas de reproducción asistida

TABLA 1.– Niveles de PAI-1 y t-PA de controles normales (n: 20)

Determinaciones Pre isquemia Post isquemia
media SD media SD

t-PA b (U/ml) 0.77 0.38 1.19 0.48
t-PA i (ng/ml) 6.1 2.61 14.1 4.39
PAI-1 b (U/ml) 17.3 4.22 15.4 5.31
PAI-1 i (ng/ml) 23.1 9.56 26.7 12.67

TABLA 2.– Estudios de hemostasia: valores de referencia

Determinación Valores normales

ECLT pre isquemia 90-240 minutos
ECLT ratio (post/pre) < 0.70: adecuada respuesta
PAI-1 b pre isquemia 9-28 U/ml
PAI-1 i pre isquemia 4-43 ng/ml
TPA b pre isquemia 0.2-1.4 U/ml
TPA i pre isquemia 1-12 ng/ml
t-PA ratio (Post/Pre) > 1.40
ACA IgG < 20 GPL U/ml
ACA IgM < 20 MPL U/ml
Fibrinógeno 200-400 mg/dl
Factor XII 50-150%
APCR (v) > 2.00

TABLA 3.– Resultados del ECLT en mujeres con antecedentes de FRT

G1 G2 G3 p
(n: 52) (n : 46) (n: 16)

ECLT pre isquemia 205 230 203 ns
(minutos) (15-345) (55-345) (115-330)
VN: 90-240
ECLT post isquemia 140 170 153 ns
(minutos) (15-345) (45-335) (55-275)
ECLT ratio 0.81 0.79 0.79 ns
(post/pre) 0.25-1.2 (0.36-1) (0.29-1.19)
VN < 0.70

Los valores son expresados en mediana y rango. VN: Valores normales.

TABLA 4.– Niveles de PAI-1 y t-PA en mujeres con antecedente de FRT

G1 G2 G3 p
(n: 44) (n : 37) (n: 14)

PAI-1 b pre isquemia 24 26 27 ns
(U/ml) (13-50) (13-48) (13-43)
PAI-1 b post isquemia 24 23 24 ns
(U/ml) (10-42) (12-38) (13-68)
PAI-1 i pre isquemia 57 46 44 ns
(ng/ml) (10-120) (9-110) (26-125)
PAI-1 i post isquemia 56 45 48 ns
(ng/ml) (8-135) (8-108) (20-96)
t-PA b pre isquemia 0.50 0.40 0.44 ns
(U/ml) (0.15-1.40) (0.15-1.20) (0.24-1.10)
t-PA b post isquemia 0.70 0.63 0.70 ns
(U/ml) (0.23-2.10) (0.22-1.30) (0.29-1.20)
t-PA i pre isquemia 2.3 2.9 3.3 ns
(ng/ml) (1-48) (0.90-11) (1-25)
t-PA i post isquemia 3.4 3.4 7.2 ns
(ng/ml) (1.0-30) (1.1-20) (1.1-39)
t-PA ratio i 1.32 1.31 1.19 ns
(post/pre) (0.25-3.51) (0.85-4.50) (0.81-4.25)

Los valores son expresados en mediana y rango

TABLA 5.– Prevalencia de hipofibrinolisis y su relación con otros defectos de la hemostasia en mujeres con antecedente de FRT

G1: 52 G2: 46 G3: 16

Hipofibrinolisis 48 (92%) 42 (91%) 14 (88%)
- Aislada 26 (54%) 23 (55%) 7 (50%)
- Combinada 22 (46%) 19 (45%) 7 (50%)
+ APAs 18 (38%) 16 (38%) 6 (43%)
LAC 7 (15%) 12 (29%) 3 (21%)
ACA 2 (4%) 03 (7%) 2 (14%)
LAC+ACA 6 (13%) 01 (2%) -
LAC+APCR 2 (4%) - -
ACA+APCR 1 (2%) - 1 0(7%)
+ APCR 4 0(8%) 2 0(5%) 1 0(7%)
+ Deficiencia FXII - 1 0(2%) -
Fibrinolisis normal 4 0(8%) 4 0(9%) 2 (13%)
- LAC 2 1 -
- APCR (v) - - 1
- Hipofibrinoememia 1 - -

Fig. 1.– Prevalencia de las alteraciones del ECLT en FRT. A vs B: p = 0.02

Fig. 2.– Prevalencia de las anormalidades del PAI-1 y t-PA en FRT

Fig. 3.– Prevalencia de las alteraciones del perfil fibrinolítico en pacientes con y sin anticuerpos antifosfolipídicos (APAs). A vs B: p = 0.014