PROLACTINA E INMUNOMODULACION
PROPIEDADES INMUNOLOGICAS DE LA PROLACTINA
ANTONIO MONTERO*1, ADRIA
G. GIOVANNONI1, LUISA SEN**2
1 Hospital Centenario,
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Rosario;
2 Hospital de Pediatría J.P. Garrahan, Buenos Aires
* Miembro de la Carrera del Investigador Científico, Consejo de
Investigaciones de la Universidad Nacional de Rosario (CIUNR);
** Miembro de la Carrera del Investigador del CONICET (Consejo
Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas)
Key words: prolactin, neuroimmunomodulation, cytokines
Resumen
La
prolactina (PRL) mantiene una marcada interacción bi-direccional
con el sistema inmunológico: Estimula la proliferación
linfocitaria, estimulando de este modo la respuesta inmune, mientras
que sus propias acciones biológicas se hallan bajo el control de
citoquinas capaces de modificar la concentración plasmática de
PRL. Estos efectos recíprocos implican la presencia de receptores
específicos para PRL, presentes en la membrana celular de numerosas
clases de linfocitos y células accesorias. La unión de PRL a estos
receptores estimula la síntesis y secreción de citoquinas
linfocitarias y es un factor de crecimiento esencial para al menos
una línea celular linfoide y células accesorias. También se ha
demostrado la presencia del mensajero correspondiente a PRL en el
citoplasma de linfocitos estimulados por mitógenos, y se ha
documentado la efectiva secreción de PRL por células linfoides. La
PRL actúa sobre las células NK induciendo su diferenciación hacia
células killer activadas por PRL (células PAK) de un modo dosis
dependiente (activación a concentraciones fisiológicas e
inhibición de la citotoxicidad a concentraciones 10 veces
superiores). Además de actuar como un factor de diferenciación de
células PAK, la PRL parece modular el efecto promotor de células
LAK de la IL-2, y es un potente inductor de la síntesis de
interferón gamma e IL-2, lo que sugiere su participación en la
génesis de respuestas Th1. Este repertorio de propiedades
inmunológicas hace que la PRL sea actualmente considerada como una
citoquina, y su participación en la respuesta inmune normal y en
numerosos procesos patológicos plantea un importante espectro de
potenciales aplicaciones terapéuticas.
Abstract
Immunological
properties of prolactin. A profound bi-directional interaction
exists between the hor- mone prolactin and the immune system. Even
the name «hormone» seems to be inadequate, since prolactin is
clearly a growth factor and in fact it functions as an immune
co-mitogenic cytokine using autocrine, paracrine and obviously
endocrine mechanisms. Prolactin (PRL) stimulates lymphocyte
proliferation in response to antigen and mitogens. In addition,
prolactin is locally secreted by immune cells, and the pituitary
production of prolactin is partially under the control of
pro-inflammatory cytokines. These reciprocal influences imply the
presence of specific receptors for prolactin in many immune cells,
such as lymphocytes and other accessory cells. The PRL-binding to
its receptor stimulates the synthesis and secretion of lymphocyte
cytokines. In addition, it is a growth factor essential for at least
one lymphoid cell line. The PRL-corresponding mRNA has been
demonstrated in the cytoplasm of mitogen-stimulated lymphocytes, and
the secretion of PRL has been well documented in lymphoid cells.
Moreover, PRL acts on NK cells to induce their differentiation to
prolactin-activated killer cells (PAK cells) in a dose-dependent way
(activation at physiological concentrations, and cytotoxicity
inhibition at tenfold higher concentrations). PRL also shows a well
known capacity to induce IFN-g and IL-2 synthesis, suggesting their
participation in the genesis of Th1-responses. These PRL
immunological properties strongly support PRL as a cytokine. PRL
involvement in both the normal immune response and in many
pathological conditions raises important considerations regarding
potential diagnostic and therapeutic applications.
Dirección postal: Dr. Antonio Montero, Dorrego 156, 2000
Rosario, Argentina
Fax: (54-0341) 4402768 e-mail: amontero@sede.unr.edu.ar
Recibido: 30-VIII-1999 Aceptado: 13-XII-1999
Hormonas, citoquinas y factores de crecimiento
Las citoquinas son proteínas dotadas de actividad biológica
capaces de ejercer acciones sobre la misma célula secretante
(acción autócrina) o sobre blancos celulares distantes (acción
parácrina). Estos efectos están mediados por la interacción con
receptores específicos e implican la transducción ulterior de la
señal al núcleo de las células efectoras.
Esta definición operacional hace que la distinción entre
citoquinas, factores de crecimiento y hormonas resulte
frecuentemente imprecisa. En un sentido general, aunque el concepto
de citoquinas y factores de crecimiento es en esencia similar, se
considera citoquinas a las moléculas involucradas en mecanismos
inmunoló-gicos que actúan sobre los leucocitos, mientras que las
moléculas que actúan sobre otras células somáticas son
descriptas como factores de crecimiento.
La diferencia resulta más evidente cuando se trata de hormonas y
citoquinas: las citoquinas actúan fundamentalmente a nivel local,
ejerciendo sus acciones principales en el sitio mismo de
producción, mientras que su tiempo de vida media resulta limitado
en la circulación general (un buen ejemplo es la presentación
antigénica entre macrófagos y células T). En contraste, las
hormonas se diseminan por el torrente sanguíneo a través del
organismo y actúan a distancia sobre un amplio rango de órganos
diana.
Propiedades inmunomoduladoras de la prolactina
La prolactina (PRL) fue originariamente identificada como una
hormona neuroendocrina de origen pituitario entre 19311 y 19342.
Durante los cuarenta años siguientes se consideró que su función
primaria estaba limitada a la glándula mamaria, y no fue sino hasta
1974 cuando el pleotropismo funcional de esta hormona con respecto a
funciones tan distantes como reproducción, osmorre-gulación y
comportamiento comenzó a ser reconocido3.
Además de controlar el desarrollo de la glándula mamaria, regular
las secreciones de las glándulas reproductoras y la actividad
osmótica, la PRL participa de una asombrosa variedad de procesos
fisiológicos en numerosas especies de vertebrados, y en los
mamíferos ejerce una marcada actividad inmunorregulatoria.
La PRL estimula la proliferación linfocitaria, estimulando de este
modo la respuesta inmune; por otra parte, las acciones biológicas
de la hormona PRL se hallan bajo el control de citoquinas capaces de
modificar la concentración plasmática de PRL. Estos efectos
recíprocos implican la presencia de receptores específicos, los
que se han hallado en linfocitos y células accesorias4, 5.
La existencia de nexos entre los sistemas nerviosos, endocrino e
inmunológico ha sido sostenida desde 1930, cuando se descubrió por
primera vez el fenómeno de involución tímica post-hipofisectomía
en ratas6. Al respecto, resulta muy interesante que la
hipofisectomía cause una profunda inmunodeficiencia7, 8, por cuanto
demuestra que las hormonas «pituitarias» producidas por células
inmunológicas en los órganos linfoides resultan insuficientes para
contrarrestar los efectos inmunosu-presores de la hipofisectomía9,
10, y por lo tanto no están destinadas a funcionar como una
«reserva» endocrina. Por el contrario, el hecho de que estas
hormonas son producidas por diversas poblaciones celulares sugiere
un rol en la inmunorregulación, probablemente mediante acciones
autócrino-parácrinas11, 12.
Consecuencias inmunológicas de la hipofisectomía y de los
antagonistas de prolactina
La hipofisectomía suprime la hematopoyesis y la proliferación
celular del sistema inmunológico en las ratas, causando atrofia de
los órganos linfoides y un deterioro progresivo de las funciones
inmunológicas13, 14. Nagy y Berczi demostraron que las ratas
hipofisectomizadas sufren un deterioro de la respuesta inmune
humoral y celular15, el cual revierte mediante la administración de
PRL o de hormona de crecimiento13, 16, 17.
Tras la hipofisectomía, las ratas hembras conservan un 10 a 20% de
actividad lactogénica del suero residual. Esta actividad
lactogénica aumenta progresivamente y al cabo de dos meses alcanza
un 50% del valor correspondiente a los controles no
hipofisectomizados. Si en este punto se administra anticuerpos
anti-PRL para neutralizar la actividad prolactínica residual
aparecen numerosos defectos inmunológicos que conducen al animal
hacia la muerte. Esta inmunodeficiencia asociada a la
hipofisectomía revierte con la administración de PRL, hormona de
crecimiento o lactógeno placentario, pero no con otras hormonas
pituitarias17, 18, lo que resulta natural puesto que las tres
hormonas mencionadas presentan una cierta homología estructural y
existe algún grado de superposición entre sus receptores19.
La administración de bromocriptina –capaz de bloquear
específicamente la liberación de PRL– causa una
inmunodeficiencia similar a la que aparece a consecuencia de la
hipofisectomía. Este efecto también revierte con la
administración de PRL20, demostrando que la PRL se halla
íntimamente asociada con la respuesta inmune. Apoyando esta
hipótesis, Bernton y cols. demostraron que la hipoprolactinemia
inducida por bromocriptina aumenta la mortalidad secundaria a la
infección experimental por Listeria monocitogenes en el ratón21.
Idénticos resultados se obtuvieron utilizando cisteamina22, droga
que reduce la concentración de PRL por un mecanismo diferente al de
la bromocriptina, demostrando así que la aparición de
inmunodeficiencia está específica-mente asociada con la reducción
de los niveles de PRL y no con algún probable efecto desconocido de
la bromocriptina. La administración de bromocriptina mejora la
encefalitis autoinmune experimental y algunas enfermedades
autoinmunes humanas, como psoriasis, iridociclitis e iritis23. Otra
droga capaz de fijarse al receptor de PRL, la ciclosporina24, es un
conocido inmu-nosupresor, y es posible que esta actividad dependa de
su capacidad para bloquear el receptor de PRL10, 25, 26, 27. Ambas
drogas, ciclosporina y bromocriptina muestran una clara actividad
sinérgica cuando se las asocia.
Secreción de prolactina y receptores de prolactina en
componentes del sistema inmunológico
Desde hace tiempo se sabe que la secreción de PRL por parte de
los linfocitos tiene importancia fisiológica, por cuanto el
agregado de anticuerpos específicos anti-PRL inhibe las respuestas
linfocitarias y la proliferación celular in vitro33, 34. Como
evidencia adicional de las propiedades inmunológicas de la PRL se
ha hallado el mensajero correspondiente a PRL y hormona de
crecimiento (mARN)17 en el citoplasma de linfocitos estimulados por
mitógenos, y se ha documentado la efectiva secreción de PRL por
células linfoides28. A su vez, numerosas clases de linfocitos
poseen receptores específicos para PRL en la membrana celular, y la
ocupación de estos receptores estimula la síntesis y secreción de
citoquinas linfocitarias y es un factor de crecimiento esencial para
al menos una línea celular linfoide24. Estas acciones parecen
mediadas por la modulación de la expresión de productos genéticos
necesarios para el crecimiento y la división linfocitaria, como la
activación de la protein-quinasa C29 y la regulación de la
transcripción genética30, 31, 32.
La atrofia tímica y el deterioro de la función celular T que es su
consecuencia natural forman parte del fenómeno global de
envejecimiento. Kelley y cols. implantaron células de adenoma
pituitario GH3 (que producen PRL y hormona de crecimiento) en ratas
añosas, observando la regeneración del epitelio tímico. Estos
hallazgos implican que ambas hormonas poseen actividad timogénica
–y por lo tanto tróficas– para componentes de la inmunidad
mediada por células35.
El rol inmunomodulador de la PRL fue descubierto en aves y ratones
mediante la manipulación in vivo de las concentraciones
plasmáticas de esta hormona36. Estudios subsecuentes demostraron
que además del antígeno o mitógeno es necesaria la presencia de
PRL para que la expansión clonal de células T o B pueda producirse
(acción co-mitogénica). Esta actividad se extiende también a
células natural killer (NK) y macró-fagos37.
Las células NK responden a la estimulación por PRL de un modo
dosis-dependiente: Las concentraciones de PRL correspondientes al
valor normal plasmático (15-20 ng/ml) inducen el desarrollo de
citotoxicidad NK contra blancos celulares previamente resistentes al
cabo de seis días de incubación. Estas células citotóxicas que
desarrollan en medios ricos en PRL han sido denominadas células
killer activadas por PRL o células PAK para diferenciarlas de las
células killer activadas por linfoquinas (células LAK), y su nivel
de citotoxicidad resulta similar a la citotoxicidad de células LAK
generadas en medios conteniendo concentraciones óptimas de IL-2
(100 U o 6 ng/ml)38. Otros investigadores confirmaron estos
resultados obteniendo células PAK tras incubar durante 5 días
linfocitos provenientes de pacientes con cáncer oral y de controles
sanos con PRL. De un modo interesante, al comparar ambos grupos, la
citotoxicidad de las células PAK resultó menor en los pacientes
con carcinoma oral39.
La PRL estimula las respuestas mediadas por células NK regulando la
expresión del factor de transcripción denominado Factor
Relacionado con Interferón (IRF-1), involucrado en la génesis de
citotoxicidad NK en respuesta a IFN-g40, y cuya activación resulta
esencial para la función NK in vivo41.
Además de actuar como un factor de diferenciación sobre las
células NK, la PRL parece modular el efecto promotor de células
LAK propio de la IL-2: A concentraciones fisiológicas (15 a 25
ng/ml), la PRL permite que concentraciones bajas y de por sí
ineficaces de IL-2 induzcan respuesta LAK óptimas. Este efecto
sinérgico se demuestra sobre la citotoxicidad mediada por células
NK purificadas o por células mononucleares periféricas contra
células primarias de leucemia mieloide42 y líneas celulares
leucémicas38.
En contraste con la acción promotora de la actividad NK que la PRL
ejerce a concentraciones fisiológicas, concentraciones 10 veces
mayores ejercen una clara actividad inhibitoria sobre el desarrollo,
la actividad38 y la proliferación de las células NK tras su
activación por IL-237.
Esta actividad bimodal dosis-dependiente de la PRL (activación a
dosis fisiológicas e inhibición a dosis 10 veces superiores)
resulta difícil de explicar. La inhibición por altas dosis de PRL
(75 ng/ml) fue descripta primero por Karmali y cols. en linfocitos
activados por PHA43. La PRL también ejerce este patrón bifásico
de actividad sobre la síntesis de IgG e IgM en humanos44.
Los efectos inhibitorios de altas dosis de PRL sobre células NK
pueden revertirse incubando las células en medios libres de PRL45,
y no resultan atribuibles a una fijación defectuosa al receptor46.
Para que la unión de PRL a su receptor dispare la maquinaria de
señalización citoplasmática se requiere la dimerización del
receptor por parte de una sola molécula de PRL47, tal como ocurre a
concentraciones fisiológicas; en presencia de excesivas
concentraciones de PRL cada molécula del receptor llega a estar
ocupada por una molécula de PRL. La dimerización no puede ocurrir,
y por lo tanto no hay señalización intracitoplasmática48.
Algunos hallazgos adicionales complican la interpretación de esta
actividad bimodal dosis-dependiente de la PRL: La actividad
inhibitoria de altas concentraciones de PRL es mucho mayor en las
células mononucleares totales que en las células mononucleares
depletadas de células CD3+, lo que ha conducido a algunos a
postular la existencia de una población NK inhibitoria
PRL-dependiente49. Una explicación alternativa para la inhibición,
también observada en la respuesta proliferativa de las células NK
a IL-2 y de las células T y B a mitógenos37 es la de-regulación
de receptores: Tras incubar durante 3 horas linfocitos con 100 ng/ml
de PRL se observa un 50% de inhibición de receptores
prolactínicos38. De acuerdo a los actuales conocimientos acerca de
la unión de la PRL a su receptor50, la inhibición observada
durante hiperprolactinemias 5 a 10 veces superiores a los valores
fisiológicos pueden ser fácilmente atribuidas a parálisis de la
señal debida a la formación de complejos monoméricos PRL-PRL
receptor.
Prolactina como factor de diferenciación fenotípica T-helper
El análisis de los datos actualmente disponibles permite
delinear con mayor precisión el rol cumplido por la PRL durante la
respuesta inmune: Las células T helper (Th) se dividen en dos
subpoblaciones funcionales (Th1 y Th2) de acuerdo con sus
respectivos patrones de producción de citoquinas: Los clones Th1
sintetizan IL-2, IFN-g y TNF-b, potenciando las respuestas inmunes
mediadas por células, proliferación de células T y activación de
macrófagos. Los clones Th2, por el contrario, sintetizan más IL-4,
IL-5 e IL-10, y potencian las respuestas humorales a la vez que
pueden suprimir la inmunidad mediada por células51.
Desde esta óptica, las acciones de la PRL resultan compatibles con
un fenotipo Th1: Al igual que el IFN-g y la IL-2, la PRL regula la
transcripción del gen IRF-140, el cual juega un rol crucial en la
inducción de la citotoxicidad antiviral NK-dependiente in vivo41.
La capacidad de PRL para inducir la síntesis de IFN-g e IL-2
sugiere que la PRL podría también participar en la diferenciación
de un fenotipo Th0 hacia un perfil Th1. Esta hipótesis concuerda
con la observación de que los glucocorticoides inhiben la
secreción de PRL52 e inducen la maduración de clones Th253, y con
el rol asignado a la PRL en la patogénesis de las enfermedades
autoinmunes54, clásicamente caracterizadas por un desplazamiento
hacia un patrón Th155.
Casi todos los autores han reportado una elevada incidencia de
hiperprolactinemia en pacientes con lupus eritematoso sistémico56,
y también se han observado alteraciones en la secreción de PRL en
artritis reuma-toidea57, 58, en la encefalomielitis experimental
autoin-mune59, y en el curso de la infección por virus de la
inmunodeficiencia humana60. En algunos trabajos se ha comunicado que
el tratamiento con bromocriptina fue eficaz para mejorar el curso de
estas tres patologías61.
La secreción de PRL hipofisaria se regula mediante inhibición
tónica del hipotálamo mediada por dopamina62, y la hormona
liberadora de tirotropina (TRH), un tripéptido compuesto de ácido
piroglutámico, prolina y amida de histidina estimula la secreción
de picos séricos de PRL que ocurren al cabo de 20 a 40 minutos,
efecto que resulta mayor en la mujer que en el hombre. Sin embargo,
numerosas citoquinas y hormonas tímicas, como IL-1 63, 64, IL-265,
IL-6, 5-Timosina66, 67 y Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF)68
poseen efectos estimuladores sobre la liberación de PRL por la
glándula pituitaria. El TNF-a ejerce acciones complejas sobre la
producción de PRL, y se le han atribuido efectos tanto promotores69
como inhibidores70 de su secreción. La Endotelina-371 y el INF-g70
constituyen factores inhibitorios, aunque existe al menos una
comunicación atribuyendo acciones promotoras de la liberación de
PRL a la familia de los interferones72.
Tomados en conjunto, estas observaciones documentan una marcada
actividad inmunomoduladora de la PRL a nivel autócrino, parácrino
y endocrino, y testimonian el exquisito grado de interrelación
existente entre los sistemas inmunológico, endocrino y nervioso, lo
que permite clasificar a la PRL como un miembro de la familia de las
citoquinas capaz de ejercer acciones a nivel de estos tres sistemas.
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