ADENOCARCINOMA DE PROSTATA CON DIFERENCIACION NEUROENDOCRINA DE UNA VARIANTE A CELULAS PEQUEÑAS

Daniel A. Rimoldi, Juan Antonio Costa, Silvana Roveto, Oscar Rivero

Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires

Resumen

Los adenocarcinomas constituyen más del 90% de las neoplasias malignas de próstata. La diferenciación neuroendócrina (NE) es un hecho a considerar por sus implicancias diagnósticas y terapéuticas. Tal diferenciación puede establecerse por proliferación de células NE, tipo carcinoide, o la variante a células pequeñas (CP). Se presenta un paciente con diagnóstico de adenocarcinoma de próstata realizado 5 años antes de su internación, con rápido deterioro de su estado general en los últimos tres meses de vida coincidiendo con la normalización de los valores del antígeno prostático sérico (PSA).

Palabras clave: adenocarcinoma de próstata, diferenciación neuroendócrina, PSA.

Abstract

Prostatic adenocarcinoma with neuroendocrine differentiation of the Small Cell type. Adenocarcinomas (AC) account for more than 90% of the prostatic malignant neoplasias; a neuroendocrine differentiation (NE) component is to be considered in cases of atypical evolution for its diagnostic and therapeutic relevance. The (NE) originates by proliferation of the NE cells of the acinar epithelium and may develop into two different histologic patterns, a “Carcinoid” type and a “Small Cell” type. We report a patient with a prostatic AC diagnosed 5 years before his death with worsening of the disease together with a return of the prostatic specific antigen (PSA) to normal values and the presence of hepatic metastases of a tumor (NE) of the small cell type. The autopsy confirmed the presence of a prostatic tumor with areas of (AC) type and (NE) small cell type and multiple hepatic metastases (NE).

Key words: prostatic adenocarcinoma, neuroendocrine differentiation, PSA

Dirección postal: Dr. Daniel Alberto Rimoldi, Instituto de Investigaciones Médicas Alfredo Lanari, Av. Combatientes de Malvinas 3150, Buenos Aires, Argentina
Fax: (54-11) 4514-8708 e-mail: dasilva@ciudad.com.ar 

Recibido: 27-X-2000 Aceptado: 20-IV-2001

La próstata está constituida por un complejo sistema acino-ductal con diferentes grupos celulares en su epitelio1. En el mismo, se encuentran células secretoras o luminales con poca actividad proliferativa que sintetizan y liberan a la circulación sistémica PSA y fosfatasa ácida entre otros productos de secreción.
Las células basales por el contrario tienen alto índice proliferativo, se localizan en la periferia glandular, cercanas a la membrana basal. Se las considera como células totipotenciales o de reserva, reemplazando en forma continua a las secretoras2.
Hay autores que consideran a un tercer grupo celular a las que llaman intermedias, las que tendrían características morfológicas y funcionales comunes a los grupos anteriores (que adquieren mayor relevancia en diversas condiciones fisiopatológicas)3.
Por último las células neuroendocrinas que no se identifican con técnicas de tinción de rutina, son reguladoras intraepiteliales que controlan procesos de crecimiento y diferenciación, además de tener una función homeos-tática en la actividad exocrina2, 4, 5, 6.

Caso clínico

Paciente de 69 años, internado en el IDIM en Noviembre de 1998. Se le había diagnosticado cáncer de próstata en 1993; fue tratado con radioterapia local, antiandrógenos y análogos de factor liberador de gonadotrofinas.
Estudios ecotomográficos (Diciembre 1998/Enero 1999) evidenciaron hígado con múltiples imágenes nodulares, sin otras evidencias de compromiso metastásico. Se le realizó punción biopsia hepática (protocolo IDIM B 36551) en la que se observó carcinoma de células pequeñas con diferenciación neuroendocrina (NE) (Foto: C) La inmunohistoquímica (IH) efectuada en el Hospital Roffo fue negativa para PSA, cromogranina y vimentina, siendo positiva para sinaptofisina y antígeno carcino embrionario (CEA).
Desde Marzo de 1998 los dosajes de PSA (Irma - DPC) fueron 17, 15, 20, 30, 4 y 4 ng/ml (los 2 últimos durante su internación). Figura 1. Falleció en Marzo de 1999. Sólo fue autorizado el estudio necrópsico de órganos pélvicos y fragmentos hepáticos.
La autopsia (protocolo IDIM A 3173) evidenció tumor prostático con áreas de adenocarcinoma y otras de carcinoma de células pequeñas con diferenciación NE (Fotos A y B ). En las metástasis solamente se observó el segundo tipo histológico.
La IH del tumor NE fue (Foto: D) positiva para cromogranina (4/4) y sinaptofisina (1/4), siendo negativa para PSA. En las áreas de tipo adenocarcinoma la IH fue positiva para PSA (2/4).

Discusión

La determinación sérica de PSA, se ha convertido en una valiosa herramienta en el monitoreo terapéutico de los adenocarcinomas de próstata. Esta glicoproteína de PM 34.000, es una serín- proteasa que contribuye a la licuefacción seminal. El aumento de los niveles séricos son proporcionales tanto al crecimiento prostático intracapsular como a la expansión extracapsular infiltrando órganos adyacentes o metastatizando a distancia7.
La regulación de su producción depende de la actividad androgénica, por lo tanto pacientes bajo terapia hormonal reducen la síntesis y liberación de PSA8-9.
Varios trabajos refieren que la diferenciación NE se produce en grado variable en el carcinoma de próstata. Tal diferenciación se corresponde con progresión tumoral, peor pronóstico y escasa respuesta al tratamiento antiandrogénico10. Se postula un rol paracrino de la célula NE estimulando la proliferación neoplásica11.
El caso que presentamos 5 años después del diagnóstico y bajo tratamiento hormonal, presentó una evolución clínica desfavorable, metástasis demostradas y disminución del nivel de PSA.
Tanto la biopsia hepática pre-morten como los tejidos no prostáticos estudiados en la autopsia (subserosa intestinal, pared vesical y fragmentos de hígado), mostraron carcinoma de células pequeñas con diferenciación NE. En la próstata el tumor neuroendócrino coexistía con áreas de adenocarcinoma típico; no observándose áreas de transición entre ambas formas tumorales, pese a ello se considera más probable una diferenciación NE, que la coexistencia de dos tumores diferentes.
Esta variante histológica tiene marcada actividad proliferativa, carece de receptores androgénicos, siendo negativa la IH para PSA. Según su grado de diferenciación positivizan marcadores neuroendocrinos: cromogranina, vimentina, enolasa neurona específica, sinaptofisina y otros12.
La ausencia de receptores androgénicos los hace hormono-independientes y explicaría en parte su propagación clonal a pesar del tratamiento antiandrogénico.
Esta posibilidad en el contexto de la no correlación, como en el caso que presentamos, entre evolución clínica y niveles séricos del marcador tumoral, debe tenerse en cuenta.
Focalizar a las células NE como nuevo objetivo terapéutico será la premisa, ya que estas neoplasias no responden a las modalidades corrientes de terapia.

Agradecimientos: Se agradece al Instituto de Oncología A. Roffo, los estudios de IH realizados en el tejido de la biopsia hepática.

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VALORES SÉRICOS DE PSA
Fig. 2._ A. PRÓSTATA: Áreas de tumor típico (punta de flecha) y de tumor neuroendócrino a células pequeñas (asterisco) en un mismo campo H. E. 40x B. PRÓSTATA: Área de tipo neuroendócrino a células pequeñas. H.E. 100x C. HÍGADO: Metástasis de tumor neuroendócrino a células pequeñas H. E. 250x. D. PRÓSTATA: Área de tumor neuroendócrino, inmuno-histoquímica: cromogranina (+) 400x

Fig. 1._ Evolución temporal del marcador sérico específico (PSA). Nótese el significativo descenso del mismo, cercano al fallecimiento del paciente.