ALERGIA A DROGAS. EXPERIENCIA EN 771 PROCEDIMIENTOS

La Organización Mundial de la Salud define como reacción adversa a drogas (RAD) a aquella que resulta de una intervención relacionada al uso de un producto medicinal, que predice un riesgo frente a una futura administración, y que requiere tratamiento específico, alteración en el régimen de las dosis administradas o suspensión de la medicación. Las RAD pueden ser clasificadas como reacciones que pueden afectar a cualquier persona o tipo A y aquellas que afectan solamente a individuos susceptibles o tipo B. Las de tipo A son previsibles por su acción farmacológica y son dosis dependientes. Al resto de las RAD se las considera idiosincráticas, y son menos habituales, no previsibles y no relacionadas con la farmacodinamia de la droga1, 2.

Las reacciones de hipersensibilidad a drogas (RHD) son aquellas RAD tipo B que semejan clínicamente alergia. Aquellas RHD en las que se demuestra un mecanismo inmunológico de lesión se definen como alérgicas, al resto se las conoce como pseudoalérgicas3, 4. Clínicamente se las clasifica como reacciones inmediatas y tardías. Las inmediatas ocurren dentro de la hora y hasta 6 horas después de la última administración de la droga, aunque típicamente ocurren dentro de la primera hora y después de la primera dosis. Las reacciones inmediatas se manifiestan como urticaria, angioedema, rinitis, broncoespasmo y shock anafiláctico, y en su mayoría son mediadas por activación del mastocito, ya sea en forma IgE dependiente o por degranulación directa (pseudoalergia). Otros ejemplos de mecanismos de reacciones inmediatas incluyen la acumulación de bradiquinina por inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, la activación del complemento por protamina, la alteración del metabolismo del ácido araquidónico por AAS y el broncoespasmo por beta bloqueantes. Las RHD tardías ocurren habitualmente luego de varios días de tratamiento y se asocian con un mecanismo patogénico dependiente de linfocitos T. La presentación más común es en forma de exantema maculopapular o urticariforme de aparición tardía y en forma menos frecuente, como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, epidermolisis necrótica tóxica, eosinofilia con síntomas sistémicos o pustulosis aguda generalizada. Cada una de ellas utiliza un mecanismo de lesión diferente por linfocitos T4.

El estudio de pacientes con posibles reacciones de hipersensibilidad a drogas tiene varios objetivos. Primero, excluir hipersensibilidad en quienes presentan síntomas inespecíficos e historia poco sugestiva de alergia a drogas y segundo, establecer un diagnóstico de alta probabilidad de alergia a una droga. El tercer objetivo es proveer drogas farmacológica o estructuralmente diferentes y de uso seguro en un paciente con hipersensibilidad comprobada a una determinada medicación. Por último, excluir reactividad cruzada entre drogas químicamente relacionadas5.

El diagnóstico de RHD requiere una historia clínica detallada6 y uno o más de los siguientes procedimientos: estudios de laboratorio, pruebas cutáneas y desafíos progresivos a drogas (DPD)7, 8. Ya sea porque las drogas actúan como haptenos y requieren unirse a proteínas para interactuar con el sistema inmune o porque los alergenos involucrados son metabolitos de la droga madre o por otras razones aún no claras, las pruebas diagnósticas cutáneas solo han mostrado utilidad para un número pequeño de fármacos. En la mayoría de los casos, el diagnóstico definitivo requiere del DPD, que se define como la administración controlada de una droga, y reproduce cualquier manifestación clínica de hipersensibilidad, sin importar el mecanismo involucrado.

El objetivo de este trabajo es describir nuestra experiencia en 771 procedimientos diagnósticos realizados en pacientes con historia sugestiva de alergia a drogas, sus resultados y las reacciones adversas de las mismas.

Materiales y métodos

El estudio consistió en la revisión de todos los procedimientos para diagnóstico de hipersensibilidad por drogas realizados entre enero de 2003 y junio de 2014 inclusive.

En un grupo de pacientes (aquellos en los que se realizaron los procedimientos entre agosto de 2009 hasta la fecha de finalización) establecimos la probabilidad pre-test de reacción positiva al estudio, que se consideró alta si la reacción sospechada de hipersensibilidad se hubiera presentado dentro de las 24 horas de la última administración de la droga y la descripción de la reacción fuera consistente con el diagnóstico. Por el contrario, cuando no había relación temporal entre la reacción y la ingesta de la droga, cuando la descripción de la reacción no sugería un mecanismo de hipersensibilidad o era vaga o inexistente, consideramos el pre-test como de baja probabilidad.

Los pacientes fueron entrevistados en una consulta de orientación en el consultorio. Allí se realizó la historia clínica de la reacción que motivó el estudio, se les explicó el procedimiento a realizar, sus riesgos y sus beneficios. Todos dieron su consentimiento informado para la realización del mismo y concurrieron a un nuevo turno en un establecimiento asistencial para su realización. El lugar del procedimiento fue siempre un centro con internación, diferente de acuerdo al año de realización y al lugar de domicilio del paciente. Todas las pruebas se realizaron al menos 4 a 6 semanas luego de la reacción que motivó la consulta4, bajo monitoreo permanente por un médico de nuestro equipo y con disponibilidad del equipamiento recomendado5.

Se excluyeron los que habían presentado reacciones cutáneas graves o con riesgo de vida, como vasculitis, necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, reacción a drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y pustulosis aguda generalizada. Asimismo, también excluimos a aquellos con enfermedades autoinmunes inducidas por drogas, con manifestaciones de hipersensibilidad órgano-específicas (citopenias, neumonitis, nefritis, hepatitis), con enfermedades cardiovasculares que contraindicaran el uso de adrenalina y a embarazadas5.

Se realizaron pruebas cutáneas en los que hubieran recibido alguna de las drogas que más comúnmente generan reacciones mediadas por IgE y de las que existe literatura que sostiene su utilidad diagnóstica: antibióticos beta-lactámicos, anestésicos locales, bloqueantes musculares, dipirona, tetanol, insulina, corticoesteroides, derivados opioides, tropicamida, azul patente, látex, omeprazol, vitamina B12, progesterona, lotanoprost y dietiltoluamida9-11. En todas las ocasiones se comparó la droga en estudio con un control negativo de solución salina y uno positivo de histamina 10 mg/ml. En los casos en los que las pruebas cutáneas a estas drogas resultaron negativas, se llevó a cabo el DPD.

Para todas las otras drogas se realizó de inicio el DPD, que consistió en la administración por vía oral – con excepción de la lidocaína, que se realizó en forma subcutánea – de dosis crecientes de la droga cada 30 minutos, hasta alcanzar la dosis habitual o hasta la aparición de alguna reacción. El esquema utilizado fue 1:10 000, 1:1000, 1:100, 1:50 y 1:1 de las dosis habituales en los desafíos orales y 1 y 2 ml subcutáneos de lidocaína clorhidrato al 2%. Luego de la administración de la última dosis, los pacientes quedaron bajo control por, al menos, dos horas. A los pacientes en los que el DPD resultó positivo, se les suministró 40 mg de meprednisona y 10 mg de cetirizina. En los casos de anafilaxia, definida como la aparición de síntomas que afecten a dos o más órganos diferentes, acompañado de dificultad respiratoria y/o colapso circulatorio, se le adicionó la aplicación intramuscular de 0.3 ml de adrenalina. Se previó, en caso de necesitarse, la repetición de la dosis adrenalina y la disponibilidad de expansores plasmáticos y equipo de resucitación. Todas las pruebas, incluyendo las cutáneas, se realizaron dentro de una institución, con fácil acceso a las áreas de cuidado intensivo. Los que no presentaron manifestaciones luego de dos horas de la última dosis fueron dados de alta, provistos de corticoides y anti-histamínicos de rescate, debiendo comunicarse telefónicamente frente a la aparición de reacciones tardías5.

Resultados

Se realizaron un total de 771 pruebas de alergia a drogas en 481 pacientes, 331 (43%) pruebas cutáneas y 440 (57%) DPD. Ochenta y seis pruebas (11%) resultaron positivas, 50 (58%) cutáneas y 36 (42%) DPD. Dos con pruebas cutáneas positivas, refirieron síntomas sistémicos (prurito generalizado). Los pacientes con DPD positivos presentaron uno o más de los siguientes síntomas y signos: prurito generalizado en doce, urticaria en diez, eritema cutáneo en nueve, angioedema en cuatro, rinitis en dos, náuseas en uno y broncoespasmo en uno. Cuatro presentaron anafilaxia con leve dificultad respiratoria, ninguno de ellos tuvo hipotensión arterial asociada ni requirió internación en cuidados intensivos. En cuatro DPD positivos no se registraron en la historia clínica los síntomas correspondientes. Todos tuvieron una rápida respuesta al tratamiento de rescate.

Las drogas utilizadas en las pruebas cutáneas se listan en la Tabla 1 y las utilizadas en los DPD en la Tabla 2.

En 392 estudios determinamos la probabilidad pre test de reacción de hipersensibilidad, que fue alto en 167 (42.6%). De estas pruebas con pre test alto, resultaron positivas 46 (27.5%). Por otro lado, el 90% de los estudios positivos tenían pre test alto. De las pruebas que fueron positivas con pre-test bajos, dos fueron con etoricoxib en pacientes que habían tenido reacciones con AINES, uno con ibuprofeno, uno con cefalosporina cutánea y uno con cefalosporina oral, ambos con reacciones previas positivas a penicilina.